University of Groningen
Real-time positron emission tomography for range verification of particle radiotherapy
Ozoemelam, Ikechi
DOI:
10.33612/diss.133158935
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Ozoemelam, I. (2020). Real-time positron emission tomography for range verification of particle radiotherapy. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.133158935
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse Samenvatting
De nauwkeurige afgifte van stralingsdosis aan tumoren met minimale bestraling van gezonde weefsels is de belangrijkste belofte van radiotherapie met geladen deeltjes. De realisatie van dit doel wordt echter gehinderd door onder meer onzekerheden in de dracht van de deeltjes in de patiënt, waardoor de toegediende dosisverdeling afwijkt van de beoogde. In vivo verificatietechnieken die secundaire straling ten gevolge van de interactie van geladen deeltjes met het lichaam detecteren, zijn methodes voor kwaliteitsborging van de nauwkeurige positionering van de Bragg-piek, de piek in stralingsdosis aan het einde van de dracht van een geladen deeltje. Positronemissietomografie (PET) van de door de deeltjesbundel geproduceerde positronemitters zoals 15O (T1/2 = 122 s) en 11C
(T1/2 = 1218 s) is gebruikt voor het controleren van klinische bestralingen. Figuur 1 toont
de principes van PET-beeldvorming. Vanwege de halfwaardetijden van deze nucliden is snelle terugkoppeling over het toedienen van de dosis uitgesloten. In dit proefschrift worden studies gepresenteerd over de productie van geschikte zeer kortlevende positronemitters voor in vivo drachtverificatie van radiotherapie met heliumionen en over real-time PET-beeldvorming van deze nucliden voor het verifiëren van zowel heliumionen- als protonentherapie.
Figuur 1: Principes van PET-beeldvorming. De annihilatie van uitgezonden positronen, β+, resulteert in de productie van twee tegengesteld gerichte fotonen die gelijktijdig worden gedetecteerd door detectoren in de PET-detectorring.
In de afgelopen twee decennia is het gebruik van geladen deeltjes, voornamelijk protonen en koolstofionen, voor radiotherapie sterk toegenomen. Onlangs, na eerder gebruik in het Lawrence Berkeley Laboratory in de jaren zeventig, is er opnieuw
Nederlandse Samenvatting
belangstelling voor therapie met heliumionen. Er zijn nu plannen voor de implementatie van behandelingen met heliumionen in centra zoals het Heidelberg Ion Beam Therapy Center (HIT). De reden voor de hernieuwde interesse in heliumionen vloeit voort uit de voordelen van de "middenweg" die helium heeft ten opzichte van de veelgebruikte protonen en koolstofionen. Met zoveel belangstelling en aangezien heliumionen, net als elk ander ion voor deeltjestherapie, gevoelig zijn voor onzekerheden in de dracht, is het relevant om de haalbaarheid van snelle terugkoppeling met behulp van PET-beeldvorming van kortlevende positronemitters te bestuderen. De haalbaarheid is in twee verschillende onderzoeken onderzocht. Ten eerste werd de productie van kortstondige positronemitters tijdens een bestraling met heliumionen bestudeerd en werd hun relevantie in het kader van het bereiken van snelle terugkoppeling beoordeeld. Vervolgens werd een experiment uitgevoerd om de precisie te evalueren van het meten van de dracht door het afbeelden van de positronemitters die worden geproduceerd tijdens bestraling met protonen en 4He-ionen.
De productie van kortlevende positronemitters werd onderzocht door bundels van 50 MeV/u 4He en 59 MeV/u 3He-ionen (welke nagenoeg dezelfde dracht in materie
hebben) te stoppen in dikke targets van grafiet (koolstof), water (zuurstof), fosfor en calcium en de integrale productie met behulp van een NaI(Tl)-detector te meten. Indien mogelijk werden de unieke gammafotonen die geassocieerd zijn met het radioactief verval van een bepaalde positronemitter gedetecteerd. Anders zorgde een halfwaardeanalyse van de tijdspectra van de 511 keV annihilatiefotonen voor de benodigde informatie. De integrale producties werden gecorrigeerd voor de effecten van positronen die uit de targets ontsnappen en voor attenuatie van de fotonen in deze targets.
De productie van kortlevende nucliden, waaronder 13O/12N
(T1/2 = 8,6 ms/11,0 ms) op zowel water- als grafiettargets werd gemeten met beide
heliumionen. De halfwaardetijd van de activiteitsbijdrage die werd gezien tijdens follow-up PET-experimenten met 4He geeft aan dat op PMMA (polymethylmethacrylaat,
C5O2H8) bijna uitsluitend 12N wordt geproduceerd. Meer duidelijkheid over het nuclide
geproduceerd tijdens bestraling met 3He vereist aanvullend onderzoek. Voor
representatieve lichaamsweefsels, zoals vetweefsel en voor een weefselsurrogaat zoals PMMA, zal 13O/12N de PET-tellingen domineren in het vroege stadium van een
bestraling met zowel 3He als 4He-ionen. Het domineert de PET-tellingen tijdens de eerste
20 s van een bestraling met 4He in vetweefsel, spieren en PMMA (zie figuur 2). Voor
bestraling met 3He duurt de PET-dominantie van 13O/12N in alle beschouwde materialen
langer dan 25 s. Tijdens bestraling met 4He wordt geen significante afhankelijkheid van de 13O/12N-dominantie van de koolstof-zuurstofverhouding waargenomen. De
PET-tellingen van 13O/12N domineren het totale PET-verval in zuurstofarme, koolstofrijke
materialen zoals vetweefsel en PMMA voor minimaal 80 s. In zuurstofrijke, koolstofarme weefsels zoals skeletspieren domineert 13O/12N voor bestralingstijden tot ongeveer 25 s.
De afhankelijkheid van de dominantie van 13O/12N van de koolstof-zuurstofverhouding
voor bestraling met 3He komt doordat 15O alleen op zuurstof wordt geproduceerd, in
tegenstelling tot de productie op zowel zuurstof als koolstof tijdens bestraling met 4He.
De onafhankelijkheid van de koolstof-zuurstofverhouding, waargenomen tijdens bestraling met 4He, maakt het bepalen van de dracht met behulp van deze ionenbundel
behoorlijk robuust ten opzichte van het type zacht weefsel.
Voor toekomstig klinisch gebruik van de belangrijkste nuclidencombinatie,
12N/13O, is meting van zijn productie in functie van de bundelenergie nodig voor de
Monte Carlo-berekeningen van referentie-PET-activiteitsprofielen. Afwijkingen in de dracht worden gedetecteerd door deze "voorspelde" profielen te vergelijken met het gemeten profiel. Een manier om de onzekerheden in de meting van de productie te verminderen is het verhogen van de efficiëntie van de detectoren, zowel voor de 511 keV
annihilatiefotonen als voor de 4,4 MeV gammafotonen uit het verval van 12N. Als
alternatief zou men kunnen overwegen om de activiteitsopbrengst in geschikte referentiematerialen te meten en dergelijke metingen naar de anatomie van de patiënt te vertalen. Deze benadering is vergelijkbaar met de metingen die vereist zijn voor implementatie van het algoritme voor het berekenen van de dosis van de deeltjesstraal in behandelplanningssystemen.
Figuur 2: Het aantal positron-emitterende nucliden dat vervalt, geïntegreerd vanaf het begin van een bestraling, als functie van de tijd tijdens de bestraling, voor bestraling met 50 MeV/u 4He-ionen en geschaald naar een bundelintensiteit van 1 ion per seconde, voor vetweefsel, skeletspier en PMMA. De grafieken rechts tonen de eerste seconde van de bestraling.
De waarneming van een zeer kortlevende bijdrage met een halfwaardetijd van ongeveer 10 ms, toegeschreven aan 12N en/of 13O, tijdens bestraling van zowel
koolstofrijke als zuurstofrijke materialen met heliumionen, zoals gepresenteerd in hoofdstuk 3, impliceert dat terugkoppeling van de positie van de Bragg-piek sneller zou moeten kunnen worden verkregen dan door het afbeelden van langerlevende nucliden zoals 15O. In hoofdstuk 4 van dit proefschrift werden de mogelijkheden voor verificatie
Nederlandse Samenvatting
van radiotherapie met heliumbundels in nagenoeg real-time door PET-beeldvorming van deze zeer kortlevende nucliden, in het bijzonder de nauwkeurigheid in het meten van de dracht van de 12N-activiteit, onderzocht. Figuur 3 toont de opstelling die is gebruikt voor
de beeldvormingsexperimenten. Het PET-systeem dat in het onderzoek werd gebruikt is 1/6 van een Siemens Biograph mCT klinische scanner met aangepaste detectoren. Elk paneel is 21 × 21 cm2 en bestaat uit een 4 × 4 raster van PMT(photomultiplier
tube)-gebaseerde blokdetectoren. Aanpassingen aan de PMT spanningsdeler werden geïmplementeerd om goede detectorprestaties te garanderen onder de hoge stralingsniveaus die aanwezig zijn tijdens de bestraling.
De PMT's zijn tijdens de bundel-aan periodes uitgeschakeld als beschermingsmaatregel tegen de hoge stralingsflux tijdens die periodes. Hoewel de PMT binnen 300 µs operationeel wordt, werd een hersteltijd van ongeveer 25 ms waargenomen. Dit herstel is verwerkt in de gegevensanalyse door middel van een tijdsafhankelijke correctiefactor die wordt toegepast op elke coïncidentie. Onderzoek naar de oorsprong van dit hersteleffect laat zien dat er een versterkingsverschuiving is wanneer de PMT's worden ingeschakeld na de bundelpuls. Het aantal detectorsignalen dat binnen het vooraf gedefinieerde energievenster valt wordt hierdoor lager. Voor toekomstige toepassingen kan een PMT-versterkingsverschuivingscorrectie worden geïmplementeerd in hardware of software, wat leidt tot 30% meer tellingen en dus ongeveer 15% betere precisie in de meting van de dracht, aangezien de precisie grotendeels wordt bepaald door de telstatistiek.
Figuur 3: Opstelling voor het afbeelden van bundel-geïnduceerde positronactiviteit. De richting van de 4He-bundel wordt aangegeven door de rode pijl. De bundel bombardeert PMMA-targets die zijn geïnstalleerd tussen twee modules van een Siemens Biograph mCT PET-scanner, scannerkop A en B. De bundelintensiteitsmonitor (BIM) is aangegeven.
De standaarddeviatie waarmee de dracht van de activiteit kan worden bepaald, de maatstaf voor de precisie, voor de bestraling op PMMA bleek 9,0 en 4,1 mm (1σ) te zijn voor respectievelijk 1,3 × 1074He-ionen per puls en 6,6 × 1074He-ionen per puls. Voor
bundelspots in een heliumtherapieplan, wordt een nauwkeurigheid van 5,2 mm (1σ) afgeleid uit de resultaten die zijn verkregen voor bestralingen tussen 1,3 × 107 en
6,6 × 108 4He-ionen per puls (zie figuur 4). Dit voorspelt een precisie van 1,8 mm (1σ)
voor de verificatie van de dracht door middel van in-beam PET-beeldvorming van de zeer kortlevende nucliden, binnen 50 ms na het begin van een bestraling, bij gebruik van een scanner met een ruimtehoek van 29% en wanneer de data van ongeveer 10 distale bundelspots worden samengevoegd. Voor het optellen van hetzelfde aantal spots en aantal heliumionen, kan een veel betere precisie van 0,9 mm (1𝜎) worden verkregen bij gebruik van een scanner met een ruimtehoek van 57% en een bundelpuls die veel korter duurt dan 10 ms.
Figuur 4: Precisie (standaarddeviatie) in de meting van de verschuiving van de dracht als functie van het aantal 4He-ionen dat een PMMA-target bestraalt. De lijn is de fit van de data met de functie 𝑩𝑵−𝟎.𝟓.
De belangrijkste kortlevende nuclide die vervalt door positronemissie die tijdens protonentherapie wordt geproduceerd is 12N (T1/2 = 11 ms). Tijdens bestraling van
koolstofrijke weefsels zal het 12N-verval de PET-tellingen tot 70 s domineren Een eerder
uitgevoerd proof-of-principle onderzoek met een kleine PET-scanner (6,5 × 6,5 cm2
modules) naar het gebruik van deze belangrijke nuclide voor real-time verificatie laat zien dat de dracht kan worden gemeten met een precisie van 3 mm op basis van de detectie van 4000 12N PET-tellingen tijdens een bestraling met 2,5 × 1010 protonen over een totale
bestralingstijd van 120 s. In hoofdstuk 4 van dit proefschrift wordt de nauwkeurigheid van de drachtmeting voor individuele bundelspots door het afbeelden van de 12
N-activiteit met een grotere scanner bij klinische bundelintensiteiten (108-109 protonen per
spot) gepresenteerd. De gebruikte PET-scanner is dezelfde als die gebruikt in het werk dat in hoofdstuk 3 wordt gepresenteerd. De problemen met betrekking tot het herstel van de detectoren na het inschakelen van de PMT's kwamen hier ook aan de orde en werden op dezelfde manier meegenomen in de data-analyse.
De standaarddeviatie van de dracht van de activiteit, bepaald op basis van 30 datasets uit de bestraling van PMMA- en grafiettargets, bleek 2,5 en 2,6 mm (1σ) te zijn voor 108 protonen per bundelpuls en 0,9 en 0,8 mm (1σ) voor 109 protonen per
Nederlandse Samenvatting
naar kleinere waarden volgt dat een bestraling met 4 × 107 protonen per puls, equivalent
aan de intensiteit van de meeste spots in de distale laag van een behandelplan, een precisie van 3,4 mm (1σ) heeft voor de bestraling van PMMA met één spot. Extrapolatie van de resultaten van deze studie tonen aan dat het gebruik van een scanner met een ruimtehoek van 57%, een geoptimaliseerde PMT-schakeling en bundelspots die veel korter duren dan de 12N halfwaardetijd, een meetnauwkeurigheid oplevert van 2,0, 1,3 en 0,5 mm (1σ)
binnen 50 milliseconden van een bestraling met 107, 108 en 109 protonen per bundelspot.
Geaggregeerde beeldvorming van naburige spots of, indien mogelijk, het verhogen van het aantal protonen voor een paar bundelspots maakt een hogere meetnauwkeurigheid mogelijk. Bij klinische implementatie wordt voorzien dat de verificatie van de dracht met behulp van 12N-beeldvorming mogelijk zal zijn voor de intense distale bundelspots en
ook voor die bundelspots die zijn versterkt om de telstatistiek te verbeteren.
Figuur 5: Precisie in het meten van de dracht versus aantal protonen, voor verschillende tijden in een bestraling zoals aangegeven in de legenda. De lijnen tonen de fit van de data met de functie 𝑩𝑵−𝟎.𝟓+ 𝑪.
Een algemene conclusie van dit proefschrift is dat PET-beeldvorming van kortlevende positronemitters een aantrekkelijke optie blijft voor in vivo verificatie van de dracht. In het bijzonder, zoals mogelijk met technieken die prompte gammastraling detecteren, kan real-time terugkoppeling ook worden verkregen door 12N af te beelden
tijdens radiotherapie met zowel protonen als heliumionen. Een meetnauwkeurigheid vergelijkbaar met die van prompte gammatechnieken, vooral bij aggregatie over meerdere distale bundelspots, kan worden bereikt. Een betere nauwkeurigheid kan worden verwacht voor een bestraling met hoge intensiteit. De intense productie van secundaire straling in een dergelijk situatie zou leiden tot een verzadiging van de momenteel beschikbare prototypes voor de detectie van prompte gammastraling. Gezien de
vertraagde fotondetectie van PET-beeldvorming zijn PET-gebaseerde
verificatietechnieken minder kwetsbaar bij dergelijke hoge stralingsintensiteiten. De techniek profiteert ook van de beproefde technologie voor klinische beeldvorming die PET biedt. Dit betekent minder inspanning bij het ontwikkelen van optimale technologie. Aangezien de basis-PET-technologie naast de verificatie van deeltjestherapie ook nodig is voor andere toepassingen, zal er meer belangstelling zijn door leveranciers van apparatuur. Voorafgaand aan klinische implementatie moeten problemen met betrekking tot het pulsen van de PET detectoren, geometrische optimalisatie en technische integratie van de scanner in de bestralingsopstelling nog worden aangepakt in toekomstige studies.
