University of Groningen
Exploring optimal pharmacotherapy after bariatric surgery: where two worlds meet
Yska, Jan Peter
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Yska, J. P. (2017). Exploring optimal pharmacotherapy after bariatric surgery: where two worlds meet. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
I N L E I D I N G
Overgewicht en obesitas zijn wereldwijd een groot probleem. Als index voor het gewicht in verhouding tot de lichaamslengte wordt de Body Mass Index (BMI) gebruikt. De BMI wordt berekend door het gewicht (in kilo’s) te delen door het kwadraat van de lengte (in meters). De classificatie van de BMI is als volgt: normaal gewicht: 18,5-24,9 kg/m2; overgewicht: 25-29,9 kg/m2; obesitas: 30-39,9 kg/m2; morbide obesitas:
≥ 40 kg/m2. Bij circa 14% van de Nederlandse bevolking is sprake van obesitas
(BMI ≥ 30 kg/m2). Obesitas is geassocieerd met een verhoogd risico op hart-
en vaatziekten, hypertensie, diabetes mellitus type 2, slaapapnoe, chronische gewrichtsklachten, bepaalde vormen van kanker, fertiliteitsproblemen bij vrouwen, en mortaliteit. De behandeling van obesitas bestaat uit een combinatie van leefstijlinterventies: het verminderen van de energie-inname door een individueel samengesteld dieet, het verhogen van de lichamelijke activiteit, en psychologische interventies ter ondersteuning van gedragsverandering. Het succes van deze behandeling om ook op lange termijn gewichtsverlies te behouden is echter beperkt. Voor medicamenteuze therapie ter ondersteuning van leefstijlinterventies is eigenlijk geen plaats.
Voor patiënten die het ondanks dieet of leefstijlaanpassingen niet lukt om af te vallen, is bariatrische chirurgie een mogelijke behandeloptie met ook op de lange termijn een blijvend resultaat. Vijf jaar na een operatie is de BMI met 12 tot 17 kg/m2 gedaald.
Patiënten met morbide obesitas (BMI ≥ 40 kg/m2) of met een BMI ≥ 35 kg/m2 en obesitas
gerelateerde comorbiditeiten, zoals hypertensie en diabetes mellitus type 2, komen in aanmerking voor een bariatrische operatie. Door de bariatrische ingreep nemen de levensverwachting en de kwaliteit van leven toe en comorbiditeiten verbeteren. Aanzienlijk meer vrouwen dan mannen laten zich opereren.
De verschillende types bariatrische operaties zijn gebaseerd op twee principes: restrictie en malabsorptie. Bij restrictie wordt de maaginhoud verkleind of de maagpassage vernauwd. De inname van voedsel wordt verminderd door een kleinere maagcapaciteit met een eerder optredend gevoel van verzadiging. Bij malabsorptie wordt de opname van voedingsstoffen verminderd door het omzeilen van een deel van de dunne darm. De belangrijkste bariatrische operaties zijn de verstelbare maagband, de gastric sleeve en de Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). De RYGB, een restrictief-malabsorptieve operatie, wordt in Nederland het meest uitgevoerd. Bij deze ingreep wordt de maag verkleind tot een reservoir van 30-60 mL. Dit wordt aangesloten op de dunne darm. De bypass van de restmaag, het duodenum en een deel van het jejunum wordt distaal aangesloten op de dunne darm. De verteringssappen van maag, pancreas en gal komen daardoor pas later in het jejunum bij het voedsel.
Patiënten die een bariatrische operatie ondergaan, gebruiken diverse geneesmiddelen vanwege comorbiditeiten zoals cardiovasculaire aandoeningen, diabetes mellitus type 2, slaapapneu, en artrose. Door de operatie heeft vooral in het eerste jaar het grootste gewichtsverlies plaats. Veel comorbiditeiten verdwijnen of verbeteren, waardoor het gebruik van geneesmiddelen verandert. Na een bariatrische operatie kan het gebruik van een geneesmiddel worden gecontinueerd of gestaakt, en de dosering of de toedieningsvorm kan worden aangepast vanwege bijwerkingen, of voor een optimaal therapeutisch effect. Door het gewichtsverlies en door de veranderingen in het maagdarmkanaal kan een bariatrische operatie, afhankelijk van het type ingreep, mogelijk de farmacokinetische eigenschappen van een geneesmiddel beïnvloeden. Dit proefschrift bestudeert diverse aspecten van het optimaal toepassen van geneesmiddelen na bariatrische chirurgie. De onderzoeken richten zich op het gebruik van geneesmiddelen in het algemeen, type 2 diabetes mellitus, het gebruik van NSAID’s en van diverse tabletvormen van metoprolol na een bariatrische operatie.
( F A R M A C O - ) E P I D E M I O L O G I S C H O N D E R Z O E K
Farmaco-epidemiologisch onderzoek houdt zich onder andere bezig met het gebruik van geneesmiddelen, de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen en het ziektebeloop van patiënten met een bepaalde aandoening of bepaald type behandeling. Deel II van dit proefschrift betreft (farmaco-)epidemiologisch onderzoek. Om vast te stellen wat al bekend is over de veranderingen in farmacotherapie na een bariatrische operatie, hebben wij systematisch gezocht naar literatuur betreffende de invloed van bariatrische chirurgie op het gebruik en de farmacokinetiek van antidepressiva, antidiabetica, statines, antihypertensiva, corticosteroïden, orale anticonceptiva en schildklierhormonen (hoofdstuk 2). Voor diverse geneesmiddelgroepen wordt na een bariatrische operatie een vermindering in gebruik gemeld. Er zijn echter maar weinig studies gepubliceerd over de invloed van bariatrische chirurgie op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Na bariatrische chirurgie kan in theorie de absorptie van een geneesmiddel zijn verminderd. Voor optimale farmacotherapie bij patiënten na een bariatrische operatie is het van belang om van een geneesmiddel de juiste dosering en de juiste toedieningsvorm te kiezen.
Vervolgens presenteren wij de resultaten van twee door ons uitgevoerde (farmaco-) epidemiologische studies. Bariatrische chirurgie kan niet alleen de prevalentie en incidentie van comorbiditeiten beïnvloeden, maar ook de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Individuele veranderingen in het gebruik van geneesmiddelen na een bariatrische operatie kunnen worden veroorzaakt door het verbeteren of het verdwijnen van comorbiditeiten en door veranderingen in de farmacokinetiek van een
geneesmiddel. Na een bariatrische operatie kan het gebruik van een geneesmiddel worden voortgezet of zijn gestopt, en de dosering of de toedieningsvorm kan zijn gewijzigd vanwege bijwerkingen of voor het beogen van een optimaal therapeutisch effect. In hoofdstuk 3 beschrijven wij een onderzoek dat is uitgevoerd om de invloed van bariatrische chirurgie vast te stellen op het gebruik van geneesmiddelen door patiënten voor en na de operatie, waarbij werd gekeken naar het type geneesmiddel, het aantal geneesmiddelen en de dagelijkse dosering. In een retrospectief-prospectief observationeel onderzoek zijn aflevergegevens van geneesmiddelen bij apotheken verzameld van patiënten die voor het eerst een bariatrische operatie hebben ondergaan. De aflevergegevens van een periode van 1 maand voor tot 12 maanden na de operatie zijn geanalyseerd. Geneesmiddelen werden ingedeeld op basis van de WHO-ATC classificatie. Doseringen van geneesmiddelen werden met elkaar vergeleken met behulp van de standaarddagdoseringen (defined daily dose (DDD)). Bij 450 patiënten daalde 12 maanden na de operatie het gemiddeld aantal geneesmiddelen per patiënt voor antidiabetica, cardiovasculaire geneesmiddelen, en geneesmiddelen werkend op het bewegingsapparaat, en op het ademhalingssysteem met respectievelijk 71, 35, 46 en 33%. Wij concludeerden, dat 12 maanden na een bariatrische operatie, het gebruik van medicatie voor enkele belangrijke geneesmiddelgroepen, gedefinieerd als gemiddeld aantal middelen per patiënt, is gedaald. Het gebruik van orale antidiabetica, bètablokkers en cholesterolverlagers liet 12 maanden na de operatie een daling in dosisintensiteit zien. Na restrictieve ingrepen waren de dalingen echter kleiner. Aflevergegevens van apotheken kunnen gedetailleerde informatie geven van het gebruik van geneesmiddelen door patiënten na een bariatrische operatie.
Hoofdstuk 4 betreft een observationeel onderzoek naar de remissie van type 2
diabetes mellitus (T2DM) na verschillende types bariatrische operaties, gebaseerd op gegevens uit de dagelijkse praktijk. Voor dit onderzoek hebben wij een database gebruikt met gegevens uit de Britse eerste lijn, de Clinical Practice Research Datalink (CPRD). De CPRD is een centrale database waarin huisartsen in het Verenigd Koninkrijk de medische gegevens van circa 10 miljoen patiënten bijhouden. Wij hebben het effect van verschillende soorten bariatrische operaties onderzocht op remissie van diabetes in patiënten met T2DM in vergelijking met vergelijkbare patiënten die niet waren geopereerd. Tevens hebben wij de invloed van het type operatie op de verbetering van glykemische en verwante klinische parameters bestudeerd. Remissie was gedefinieerd als het staken van het gebruik van antidiabetica en normalisatie
van hemoglobine A1c. Binnen de CPRD werd een retrospectief cohort onderzoek
uitgevoerd met gegevens van 2978 patiënten met een BMI ≥ 35 die in de periode 2005-2012 een bariatrische operatie hebben ondergaan. Wij hebben 569 patiënten met T2DM geïdentificeerd en deze gematcht met 1881 patiënten met diabetes zonder bariatrische chirurgie. Van alle patiënten werden de medicatiegegevens en laboratoriumresultaten geanalyseerd. Bij de patiënten die een bariatrische operatie ondergingen, vonden wij een prevalentie van 19,1% voor T2DM. Per 1000 persoonjaren werden bij patiënten na een bariatrische operatie 94,5 remissies van T2DM gevonden,
in vergelijking met 4,9 diabetes remissies bij gematchte controle patiënten. Patiënten met T2DM die een bariatrische operatie hadden ondergaan, hadden een 18-voudig verhoogde kans op remissie van T2DM, in vergelijking met gematchte controle patiënten. De gastric bypass en sleeve operatie hadden een groter effect dan de maagband operatie. In de eerste twee jaar na bariatische chirurgie lieten de BMI, de
bloedglucose en hemoglobine A1c een scherpe daling zien. Bevolkingsonderzoek
toont aan, dat bariatrische chirurgie de kans op remissie van T2DM sterk verhoogt. Hoewel de risico’s en mogelijk nadelige effecten van chirurgie moeten worden afgezet tegen de voordelen, kan een bariatrische operatie, in het bijzonder een gastric bypass of sleeve operatie, als nieuwe behandeling voor T2DM worden overwogen.
H E T G E B R U I K V A N N S A I D ’ s
Deel III van dit proefschrift betreft optimalisatie van farmacotherapie na bariatrische chirurgie. Na een bariatrische operatie dient het gebruik van NSAID’s te worden vermeden, vanwege een verhoogd risico op het ontstaan van ulceraties en perforaties bij een anastomose. Is er toch een harde indicatie voor het gebruik van een NSAID, dan dient ook een protonpompremmer (PPI) te worden voorgeschreven. In hoofdstuk
5 bespreken wij een gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudie naar het
effect van een, in vergelijking met gebruikelijke zorg, additionele interventie om het gebruik van NSAID’s in patiënten die een bariatrische operatie hebben ondergaan te verminderen. Tevens wilden wij het gebruik van PPI’s vaststellen in patiënten die na een bariatrische operatie een NSAID gebruiken. Patiënten werden verdeeld over een interventiegroep en een controlegroep. De interventie bestond, naast de gebruikelijke zorg, uit het aan patiënten en hun huisarts toezenden van een brief met informatie over de risico’s van NSAID’s na bariatrische chirurgie en het belang van het niet gebruiken van NSAID’s. De patiënten in de controlegroep kregen de gebruikelijke zorg. Aflevergegevens van NSAID’s en PPI’s werden bij de apotheken van de patiënten opgevraagd van een periode van 6 maanden voor en van een periode van 3 tot 9 maanden na de interventie. In het onderzoek werden 248 patiënten geïncludeerd, 124 in de interventiegroep en 124 in de controlegroep. Het aantal gebruikers van NSAID’s daalde van 22 naar 18% in de interventiegroep en steeg van 20 naar 21% in de controlegroep (n.s.). Het naast een NSAID gebruiken van een PPI steeg van 52 naar 55% in de interventiegroep en van 52 naar 69% in de controlegroep (n.s.). Wij concludeerden, dat het, naast de gebruikelijke zorg, per brief informeren van de patiënt en diens huisarts over de risico’s van het gebruik van NSAID’s en over het gelijktijdig gebruiken van een PPI indien een NSAID onvermijdelijk is, geen effectieve manier is om het NSAID-gebruik na een bariatrische operatie te verlagen of het PPI gebruik bij noodzaak van een NSAID te verhogen. Een succesvolle manier om het gebruik van NSAID’s na bariatrische chirurgie te reduceren en het gelijktijdig gebruiken van een PPI als een NSAID toch noodzakelijk is, te bevorderen, moet nog worden gevonden.
M E T O P R O L O L
In deel IV van dit proefschrift staat de biologische beschikbaarheid van metoprolol centraal. In hoofdstuk 3 hebben wij een significante reductie gemeld in het gebruik van bètablokkers na restrictief-malabsorptieve ingrepen, zoals RYGB. Na een bariatrische operatie gebruikt echter nog steeds een aanzienlijk aantal patiënten een bètablokker. Metoprolol is een veel gebruikte bètablokker, die zowel in de vorm van een tablet met directe afgifte, als in de vorm van een tablet met gereguleerde afgifte, wordt toegepast.
Hoewel niet ‘evidence based’, wordt in Amerikaanse richtlijnen aangeraden om het gebruik van preparaten met gereguleerde afgifte na een bariatrische operatie te vermijden. Om deze redenen hebben wij besloten de biologische beschikbaarheid van metoprolol uit tabletten met directe afgifte en met gereguleerde afgifte nader te onderzoeken.
De RYGB, de meest uitgevoerde bariatrische operatie, is een ingreep waarbij de maag wordt verkleind en een deel van het spijsverteringskanaal wordt omgeleid. De RYGB zou daardoor mogelijk de absorptie en de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende geneesmiddelen, vooral die met gereguleerde afgifte, kunnen verminderen. Mogelijke variaties in de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende medicatie na een RYGB zouden kunnen worden veroorzaakt door veranderingen in de afgifte van de werkzame stof uit de tablet formulering. De orale toedieningsvorm kan dan van essentieel belang zijn voor adequate absorptie na een bariatrische ingreep. Tot nu toe zijn hierover slechts enkele farmacokinetische studies gepubliceerd. Een in vitro dissolutie methode die de omstandigheden voor en na een RYGB nabootst, zou een waardevol hulpmiddel kunnen zijn voor het voorspellen van de farmaceutische beschikbaarheid van geneesmiddelen die vaak door patiënten na een RYGB worden gebruikt. In hoofdstuk 6 beschrijven wij de ontwikkeling van een gastro-intestinaal simulatie systeem (GISS) dat de omstandigheden voor en na een RYGB nabootst voor het onderzoeken van het oplosgedrag van orale geneesmiddelen. Parameters die van belang zijn voor de afgifte van geneesmiddelen in vivo, zoals pH, volume, verblijftijd, osmolaliteit en mengen kunnen in het GISS worden aangepast. Bij de test met het GISS wordt een vaste orale toedieningsvorm in een bekerglas met een roterende peddel bij een temperatuur van 30-37 °C blootgesteld aan oplossingen die de achtereenvolgende delen van het maagdarmkanaal voor en na RYGB nabootsen, in nuchtere en niet-nuchtere omstandigheden. Metoprolol tartraat 100 mg directe afgifte tabletten (DA) en diverse metoprolol tabletten met gereguleerde afgifte (MGA) werden getest. Afgifteprofielen werden bepaald door de concentratie van metoprolol spectrofotometrisch te meten. Van de DA tabletten werd onder alle omstandigheden binnen 25 minuten >85% van de metoprolol afgegeven. Van alle geteste MGA tabletten was na 22 uur >90% metoprolol in oplossing. Alle tabletformuleringen van
metoprolol die zijn getest, lieten een adequate dissolutie zien. Dit betekent, dat na RYGB voor wat betreft de farmaceutische beschikbaarheid van metoprolol uit deze preparaten geen problemen te verwachten zijn.
Wij concludeerden, dat dit door ons ontwikkelde GISS een dissolutie systeem is, dat prima geschikt is om de farmaceutische beschikbaarheid van vaste orale toedieningsvormen te onderzoeken in nuchtere en niet-nuchtere omstandigheden voor en na RYGB.
Om de farmacokinetiek van metoprolol en diens metaboliet α-hydroxymetoprolol te onderzoeken is een geschikte en nauwkeurige analysemethode nodig. Het doel van hoofdstuk 7 was om een eenvoudige en gevoelige LC-MS methode te valideren voor het bepalen van metoprolol en α-hydroxymetoprolol in humaan serum om te gebruiken bij farmacokinetische studies. Wij hebben een methode gevalideerd op een LC-systeem met een Exactive® Orbitrap massaspectrometer als detector en isotoop gelabeld metoprolol-d7 as interne standaard. Met validatie hebben wij aangetoond, dat deze analysemethode accuraat en selectief is, met een goede precisie. Deze gevalideerde LC-Orbitrap MS analysemethode voor de bepaling van metoprolol en α-hydroxymetoprolol kan worden toegepast bij humaan farmacokinetisch onderzoek. In hoofdstuk 8 hebben wij een exploratief farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met een enkelvoudige dosis metoprolol in vrouwelijke patiënten 1 maand voor en 6 maanden na een RYGB. Het doel van deze studie was het vaststellen van het effect van RYGB op de biologische beschikbaarheid van metoprolol uit DA en MGA tabletten. Na inname van een 100 mg tablet metoprolol DA of MGA werden serumconcentratie-tijdsprofielen van metoprolol bepaald. Van ieder profiel werd het oppervlakte onder
de curve (AUC) berekend. Het eindpunt van de studie was de ratio AUCna/AUCvoor
van metoprolol. In totaal hebben 12 patiënten aan het onderzoek deelgenomen, 7 patiënten namen metoprolol DA, 5 patiënten metoprolol MGA. Na inname van een tablet metoprolol DA werden voor en na de operatie grote intra- en interindividuele verschillen in de AUC van metoprolol gevonden (spreiding ratio’s AUC0-10u na/AUC0-10u
voor: 0.74-1.98). Voor metoprolol MGA tabletten werd na de operatie een reductie in de
biologische beschikbaarheid waargenomen (spreiding ratio’s AUC0-24u voor/AUC0-24u na: 0.43-0.77). Op basis van de resultaten van dit onderzoek concludeerden wij, dat RYGB de biologische beschikbaarheid van metoprolol uit DA tabletten kan beïnvloeden. De grootte van de verandering in biologische beschikbaarheid na RYGB maakt het noodzakelijk, dat patiënten die DA tabletten gebruiken, nauwgezet in de gaten moeten worden gehouden, en dat eventueel de dosering moet worden aangepast. RYGB vermindert duidelijk de biologische beschikbaarheid van metoprolol uit een MGA tablet. Na RYGB dienen artsen te overwegen om de dosering te verhogen op geleide van het klinisch effect.
S L O T B E S C H O U W I N G
Met de in dit proefschrift beschreven onderzoeken hebben wij getracht enige aspecten van het optimaal gebruik van geneesmiddelen na een bariatrische operatie nader te belichten. Voor het adequaat uitvoeren van medicatiebewaking en voor het goed begeleiden van patiënten na een bariatrische operatie, is het noodzakelijk om de patiënten die een bariatrische operatie hebben ondergaan, te kennen, en om het type operatie te registreren. Kennis van de soorten bariatrische operaties en hun mogelijke invloed op het gebruik en de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen, is een voorwaarde voor optimale medicatiebewaking.
Het onderzoek naar het optimaal gebruiken van geneesmiddelen na een bariatrische operatie dient te worden voortgezet. Daarbij blijft het voor de dagelijkse praktijk van belang om het gebruik van geneesmiddelen bij patiënten na een bariatrische operatie goed te monitoren, met, zo nodig, aanpassing van de dosering en de toedieningsvorm.
T O T S L O T
Eindelijk is het dan zover, het proefschrift is klaar! Met veel plezier heb ik de afgelopen jaren aan mijn promotieonderzoek gewerkt. Ik heb altijd wel de ambitie gehad om nog eens te promoveren, maar het was nooit het juiste moment, de omstandigheden waren niet goed, of het ontbrak aan het juiste onderwerp en de juiste hulp. De basis voor mijn interesse in onderzoek is tijdens de studie farmacie gelegd in mijn bijvakperiode bij Frits Moolenaar en Jan Visser. In mijn eerste werkkring bij Pharma Bio-Research heb ik vervolgens veel geleerd over de praktische aspecten van het uitvoeren van geneesmiddelonderzoek. Later, tijdens mijn opleiding tot ziekenhuisapotheker, pakte ik de draad van het doen van onderzoek weer op bij mijn registratieonderzoek, onder enthousiaste begeleiding van Adriaan van Sorge. Het structureel werken aan onderzoek, uiteindelijk leidend tot een promotie, is er echter altijd bij gebleven. Maar soms komen alle dingen samen. In een latere fase van je carrière promoveren heeft dan zo zijn voordelen: je kunt beter relativeren, door tegenslag laat je je niet zo gemakkelijk uit het veld slaan en de druk is niet zo groot. Ambitie blijft echter aanwezig: je wilt goed en relevant werk afleveren dat onze kennis verrijkt.
Onderzoek kun je in ons vakgebied niet alleen doen. Zonder de medewerking, hulp en ondersteuning van anderen lukt het niet. Veel mensen hebben een waardevolle bijdrage geleverd aan het onderzoek voor dit proefschrift. In dit slotwoord probeer ik zo goed mogelijk een ieder met naam te bedanken, maar ik vergeet daarbij vast iemand. Hopelijk wordt dit mij vergeven. Bij voorbaat wil ik daarom graag iedereen die mij op enige wijze bij mijn onderzoek heeft geholpen, hartelijk danken.
Eric van Roon. Beste Eric, nadat je door de bariatrisch chirurgen voor het doen van onderzoek was benaderd, was het jouw idee om het gebruik van geneesmiddelen na een bariatrische operatie als onderwerp te kiezen voor mijn promotieonderzoek. Zonder jouw enthousiasme, goede ideeën, betrokkenheid, didactische vaardigheden, en goede contacten om studenten farmacie bij het onderzoek te betrekken, was het nooit wat geworden. Eerst als copromotor en later, na je benoeming tot hoogleraar, als eerste promotor, zorgde je steeds voor de juiste ondersteuning en stimulans om het beste uit het werk te halen. Het is een voorrecht om met je samen te werken en een grote eer om je eerste promovendus te zijn.
Bob Wilffert. Beste Bob, vanaf het begin ben je als promotor bij het onderzoek betrokken. Ik wil je graag hartelijk danken voor alle steun, de goede ideeën, het meedenken, en alle stipte en opbouwende commentaren op de manuscripten. Jan Apers, Marloes Emous en Erik Totté. Beste Jan, Marlous en Erik, zonder jullie geen onderzoek op het gebied van de bariatrische chirurgie. Door jullie is voor mij een nieuwe wereld opengegaan. Hartelijk dank voor al jullie enthousiasme en
De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. Catherijne Knibbe, prof. dr. Liesbeth van Rossum en prof. dr. Daan Touw, wil ik hartelijk danken voor het beoordelen van dit proefschrift.
Veel dank ben ik verschuldigd aan de studenten farmacie die, meestal in het kader van hun masteronderzoek, veel werk hebben verzet. Het is enorm stimulerend om met jonge enthousiaste mensen samen te werken. Albert Dreijer, Willeke Eilander, Gerbrich Flapper, Sanneke Gertsen, Lara de Jong, Jolande Koller, Svenja Laarhuis, Susanne van der Linde, Douwe van der Meer, Rianne Moleman, Neil Nicolaas, Maarten van Oijen, Blessing Odigie, Ronald Punter, Véronique Tapper en Jacquelien Wanders: zonder jullie hulp was dit onderzoek nooit gelukt!
Arief Lalmohamed en Frank de Vries wil ik graag bedanken voor de mogelijkheid om in de CPRD database samen het onderzoek naar de invloed van bariarische chirurgie op de verbetering van type 2 diabetes mellitus uit te voeren. Ton de Boer, Loek de Heide en Hubert Leufkens dank ik voor hun bijdrage aan deze studie.
Nic Veeger. Beste Nic, bij jou konden de studenten en ik altijd terecht voor hulp op het gebied van statistiek en interpretatie van uitkomsten. Dank voor alle ondersteuning. Berend Oosterhuis. Beste Berend, je bent helaas veel te vroeg overleden. Wij kenden elkaar al lange tijd. Destijds heb je mij tijdens de studie geassisteerd bij het practicum Instrumentele Analyse. Later werkten wij als collega’s bij Pharma Bio-Research. Voor mijn registratie-onderzoek bij mijn opleiding tot ziekenhuisapotheker heb jij gezorgd voor statistische hulp. Wij kwamen voor de opzet van de metoprololstudie bij jou terecht, omdat jij de metoprololexpert bij uitstek was. Ik heb veel van je geleerd. Jammer, dat je de uitkomsten van alle onderzoek niet meer hebt kunnen meemaken. Herman Woerdenbag. Beste Herman, in 1976 begonnen wij tegelijk aan de studie farmacie. Wij hebben veel samen gedaan, zowel binnen als buiten de studie. Het is goed en vertrouwd, om weer met je samen te werken. Als vanouds constructief en consciëntieus, heb je de uitvoering van het in vitro onderzoek prima begeleid. Daarnaast ben je een uitstekende schrijver die de juiste tips geeft om een artikel te verbeteren. Hartelijk dank. Hopelijk ligt er voor ons nog meer in het verschiet.
Erik Frijlink. Beste Erik, dank voor alle enthousiaste discussies en de ondersteuning bij het opzetten van het in vitro onderzoek.
Froukje Ubels en Christiaan Boerma wil ik hartelijk danken voor hun enthousiaste ondersteuning van het metoprololonderzoek.
Anneke ten Brinke. Ieder klinisch geneesmiddelonderzoek heeft een onafhankelijke arts nodig. Fijn, dat jij deze functie bij de onderzoeken op je wilde nemen.
Het Wetenschapsfonds MCL dank ik voor de financiële ondersteuning van het metoprololonderzoek. Deze studie heeft aangetoond, dat het mogelijk is om klinisch farmacokinetisch onderzoek in het MCL uit te voeren.
De patiënten van de metoprololstudie dank ik voor hun deelname en het vertrouwen in het onderzoek.
Alie Koldijk, Hans van der Schaar, verpleegkundigen STW, analisten Certe-KCL, Ferna Postema, medewerkers Certe-LabNoord. Ik ben jullie erkentelijk voor alle medewerking, de bloedafnames en de praktische ondersteuning van het metoprololonderzoek. Sjoukje Postma, Gerard Hommema en Sikke Koopmans. Beste Sjoukje, na veel vallen en opstaan in een voor jou eerst moeilijke periode, is het uiteindelijk toch gelukt om samen met Gerard en Sikke een analysemethode op een vernieuwend platform te ontwikkelen en te valideren. Het is allemaal goed gekomen!
Trialteam apotheek. Dank voor de ondersteuning van de metoprololstudie.
Edo Aarts wil ik danken voor het mogen gebruiken van de figuren van de diverse bariatrische operatietechnieken.
Collega’s van het klinisch farmaceutisch laboratorium, Gerard, Hieke, Sikke, Ankie, Sjoukje, Anneke, Femy, Martin, en Patricia. Met oog voor kwaliteit en innovatie gaan wij de toekomst in.
Collega’s van de vakgroep, Rik, Jitske, Anita, Jan Maarten, Annette, Irene, Berdien, Alwin, Eric, Marijn, Johan, Marlous, Andrea, Erik, en Sander. Wij vormen samen een prima team. Dank voor de fijne samenwerking.
Lieve heit en mem, dank voor de mogelijkheid die jullie mij destijds hebben geboden om te studeren. Lieve mem, het is jammer dat je dit allemaal niet meer hebt mogen meemaken.
Belangrijker dan werken en het doen van onderzoek is het houden van mijn allerdierbaarsten. De laatste woorden van dit proefschrift wijd ik daarom aan jullie: Marianne, Femke en Sjoerd.
Lieve Femke en Sjoerd, jullie zijn nu beiden aan het uitvliegen. Gelukkig mag ik daar af en toe bij helpen.
Lieve Marianne, jij bent, zeker de afgelopen periode, nog drukker dan ik. Hopelijk hebben wij straks meer tijd om samen van het leven te genieten!
C U R R I C U L U M V I T A E
Jan Peter Yska werd op 25 juni 1959 in Wolvega geboren. In 1976 behaalde hij zijn gymnasiumdipoloma aan de RSG JH Tromp Meesters te Steenwijk. Aansluitend begon hij met de studie farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen. In 1983 slaagde hij voor het doctoraal examen met als bijvak farmacotherapie. Vervolgens werkte en studeerde hij tot medio 1984 aan het College of Pharmacy, University of Kentucky, Lexington, Ky, Verenigde Staten. In 1985 behaalde hij het apothekersexamen. Daarna was hij tot 1987 werkzaam bij Pharma Bio-Research in Assen. Vervolgens werkte hij tot eind 1999 als apotheker in het Streekziekenhuis en Verpleeghuis Zevenaar. In de periode 1996-1998 volgde hij in Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem, de opleiding tot ziekenhuisapotheker. Sinds eind 1999 is Jan Peter werkzaam bij de Afdeling Klinische Farmacie & Klinische Farmacologie van het Medisch Centrum Leeuwarden. Zijn aandachtsgebieden zijn het Klinisch Farmaceutisch Laboratorium, Kwaliteit, Validatie, Medische Gassen, Radiofarmacie en Waterbehandeling Dialyse.
Hij is getrouwd met Marianne Swinkels. Zij hebben 2 kinderen, Femke en Sjoerd.
L I S T O F C O - A U T H O R S
List of co-authors of work presented in this thesis, in alphabetical order, with affiliation at the time the research was conducted.
Jan A Apers, MD
· Department of Surgery, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands Anthonius de Boer, MD, PhD
· Division of Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology, Utrecht University, Utrecht, the Netherlands
E Christiaan Boerma, MD, PhD
· Department of Intensive Care, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Albert R Dreijer, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Willeke Eilander, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Marloes Emous, MD
· Department of Surgery, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands Gerbrich Flapper, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Henderik W Frijlink, PharmD, PhD
· University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, Groningen, the Netherlands
Sanneke Gertsen, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Loek JM de Heide, MD
· Department of Internal Medicine, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the
Netherlands Gerard Hommema
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Sikke Koopmans
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Arief Lalmohamed, Pharm D, PhD
· Division of Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology, Utrecht University, Utrecht, the Netherlands
· Department of Clinical Pharmacy, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands
Hubert GM Leufkens, PharmD, PhD
· Division of Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology, Utrecht University, Utrecht, the Netherlands
Susanne van der Linde, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Douwe H van der Meer, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Blessing Odigie, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Sjoukje Postma-Kunnen
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Ronald J Punter, PharmD
· University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, Groningen, the Netherlands
Eric N van Roon, PharmD, PhD
Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
· University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, PharmacoTherapy, -Epidemiology & -Economics, Groningen, the Netherlands Véronique V Tapper, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Erik RE Totté, MD, PhD
· Department of Surgery, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands Froukje L Ubels, MD, PhD
· Department of Internal Medicine, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Frank de Vries, PharmD, PhD
· Division of Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology, Utrecht University, Utrecht, the Netherlands
· Care and Public Health Research Institute (CAPHRI), Maastricht, the Netherlands · MRC Lifecourse Epidemiology Unit, Southampton General Hospital, Southampton,
United Kingdom
· Department of Clinical Pharmacy and Toxicology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, the Netherlands
Jacquelien TM Wanders, PharmD
· Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, Medical Centre Leeuwarden, Leeuwarden, the Netherlands
Bob Wilffert, PharmD, PhD
· University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, PharmacoTherapy, -Epidemiology & -Economics, Groningen, the Netherlands · Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology, University Medical Centre
Groningen, Groningen, the Netherlands Herman J Woerdenbag, PharmD, PhD
· University of Groningen, Groningen Research Institute of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, Groningen, the Netherlands
L I S T O F P U B L I C A T I O N S R E L A T E D T O T H I S T H E S I S
C H A P T E R S O F T H I S T H E S I S
Yska JP, van der Linde S, Tapper VV, Apers JA, Emous M, Totté ER, Wilffert B, van Roon EN.
Influence of bariatric surgery on the use and pharmacokinetics of some major drug classes.
Obes Surg. 2013;23:819-25.
Yska JP, van Roon EN, de Boer A, Leufkens HGM, Wilffert B, de Heide LJM, de Vries F, Lalmohamed A.
Remission of type 2 diabetes mellitus in patients after different types of bariatric surgery: a population-based cohort study in the United Kingdom.
JAMA Surg. 2015;150:1126-33.
Yska JP, van der Meer DH, Dreijer AR, Eilander, W. Apers JA, Emous M, Totté. ERE, Wilffert B, van Roon EN.
Influence of bariatric surgery on the use of medication. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72:203-9.
Yska JP, Gertsen S, Flapper G, Emous M, Wilffert B, van Roon EN.
NSAID use after bariatric surgery: a randomized controlled intervention study. Obes Surg. 2016; 26:2880-5.
Yska JP, Punter RJ, Woerdenbag HJ, Emous M, Frijlink HW, Wilffert B, van Roon EN. A gastrointestinal simulation system for dissolution of oral solid dosage forms before and after Roux-en-Y gastric bypass.
submitted
Postma-Kunnen S, Yska JP, Hommema G, Koopmans S, Wilffert B, van Roon EN. A validated high-resolution accurate mass LC-MS assay for quantitative determination of metoprolol and α-hydroxymetoprolol in human serum for application in pharmacokinetics.
provisionally accepted
Yska JP, Wanders JTM, Odigie B, Apers JA, Emous M, Totté, ERE, Boerma, EC, Ubels, FL, Woerdenbag HJ, Frijlink HW, Wilffert B, van Roon EN.
Effect of Roux-en-Y gastric bypass on the bioavailability of metoprolol from immediate and controlled release tablets: a single oral dose study before and after surgery. submitted
O T H E R R E L A T E D P U B L I C A T I O N S
Yska JP, Van der Meer D, Eilander W, Dreijer AR, Apers JA, Emous M, Totté ERE, Wilffert B, Van Roon EN.
Influence of bariatric surgery on the use of some major drug classes. Pharm Weekbl Wetenschappelijk Platform. 2012;6:a1230 (abstract).
Yska JP, Van der Meer D, Eilander W, Dreijer AR, Apers JA, Emous M, Totté ERE, Wilffert B, Van Roon EN.
Influence of bariatric surgery on the use of some major drug classes. Br J Clin Pharmacol 2013;76:838 (abstract).
Yska JP, Van der Meer D, Eilander W, Dreijer AR, Apers JA, Emous M, Totté ERE, Wilffert B, Van Roon EN.
Influence of bariatric surgery on the use of some major drug classes.
Naunyn-Schmiedeberg´s Archives of Pharmacology 2014;3(Suppl 1):S22-3 (abstract). Yska JP, Punter RJ, Woerdenbag HJ, Apers JA, Emous M, Totté ERE, Frijlink HW, Wilffert B, van Roon EN.
A gastrointestinal simulation system (GISS) for dissolution of drugs before and after Roux-en-Y gastric bypass: first results.
Br J Clin Pharmacol 2014;78:774 (abstract). Yska JP
Bariatrisch chirurgie en het gebruik van geneesmiddelen. De Jonge Apotheker 2016;23:7-9.
Yska JP
Bariatrische chirurgie: praktische informatie voor de apotheker.
Chapter in book: De maag vuilnisvat of poortwachter. Kalicharan RW, Tukker JJ (eds.) Stichting Organisatie Anselmus Colloquium, Houten, 2016: p 34-46.
Yska JP, van Roon EN
Het gebruik van antidepressiva na een bariatrische operatie. Psyfar 2016;11(4):54-8.
