Mechanisms of mtDNA segregation and mitochondrial signalling in cells with the pathogenic A3243G mutation
Jahangir Tafrechi, R.S.
Citation
Jahangir Tafrechi, R. S. (2008, June 5). Mechanisms of mtDNA segregation and
mitochondrial signalling in cells with the pathogenic A3243G mutation. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12961
Version: Corrected Publisher’s Version
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden
Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/12961
Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable).
S tatements
with the thesis
Mechanisms of mtDNA segregation and mitochondrial signaling in cells with the pathogenic A3243G mutation
of
Roshan S. Jahangir Tafrechi
1. Discrete shifts in cellular heteroplasmy can not be explained by random segregation of mtDNA molecules (this Thesis).
2. Occasional reorganization of a stable heteroplasmic mtDNA segregation unit can explain discrete cellular heteroplasmy shifts (Jacobs et al., Bioessays, 2000; this Thesis).
3. Cells with the pathogenic A3423G mutation adapt mostly post-transcriptionally to the absence of mitochondrial ATP production (this thesis).
4. The effect of multiple, neutral mtDNA mutations on nuclear gene expression is greater than the effect of the single but pathogenic A3243G mtDNA mutation (this thesis).
5. Elongation factor 2 and Initiation factor 2α both mediate global cytosolic translational repression in cells with loss of oxidative phosphorylation due to mtDNA mutation (this thesis; Janssen et al. 2007; submitted).
6. Translational regulation has to be taken into account when performing array analysis for other purposes than classification (Pradet-Balade et al., Trends Biochem. Sci., 2001).
7. Recombination of mtDNA can occur at the cellular level but the occurrence of recombination at the population level is contentious (Taylor et al., Nat. Rev. Genet., 2005).
8. mtDNA segregation analysis will be boosted by the use of heteroplasmic mice generated by crossing female mtDNA mutator mice with male wild type mice (Stewart et al., PLoS Biology, 2008).
9. The clonal expansion of a single acquired mtDNA mutation in a cell is in conflict with the classical theory of mitochondrial aging in which accumulation of multiple randomly acquired mtDNA mutations is assumed (Bua et al., Am. J. Hum. Genet., 2006; Bender et al., Nat. Genet., 2006; Kraytsberg et al., Nat. Genet. 2006; Taylor et al., J. Clin. Invest, 2003).
10. mtDNA segregation analysis takes its time.
Leiden, June 5th 2008
S tellingen
behorende bij het proefschrift
Mechanisms of mtDNA segregation and mitochondrial signaling in cells with the pathogenic A3243G mutation
van
Roshan S. Jahangir Tafrechi
1. Discrete verschuivingen in cellulaire heteroplasmie kunnen niet worden verklaard door willekeurige segregatie van mtDNA moleculen (dit proefschrift).
2. Incidentele reorganisatie van een overigens stabiele, heteroplastische mtDNA segregatie eenheid kan discrete verschuivingen in cellulaire heteroplasmie verklaren (Jacobs et al., Bioessays, 2000; dit proefschrift).
3. Cellen met de pathogene A3423G mutatie passen zich voornamelijk post-transcriptioneel aan de afwezigheid van mitochondriële ATP productie aan (dit proefschrift).
4. Het effect van meerdere neutrale mtDNA mutaties op het nucleaire gen expressiepatroon is groter dan het effect van de enkele, maar pathogene A3243G mtDNA mutatie (dit proefschrift).
5. Elongatie factor 2 en Initiatie factor 2α mediëren beiden remming van algemene cytosolische translatie in cellen zonder oxidatieve fosforylering ten gevolge van mtDNA mutatie (dit proefschrift; Janssen et al. (2007), ter publikatie aangeboden).
6. Bij het uitvoeren van mRNA chip analyse voor andere doeleinden dan classificatie moet er rekening worden gehouden met translationele regulatie (Pradet-Balade et al., Trends Biochem. Sci., 2001).
7. Recombinatie van mtDNA kan op cellulair niveau plaats vinden, maar of recombinatie op populatieniveau voorkomt is controversieel (Taylor et al., Nat. Rev. Genet., 2005).
8. mtDNA segregatie onderzoek zal een extra dimensie krijgen door het gebruik van heteroplastische muizen die ontstaan door het kruisen van vrouwelijke mtDNA mutator muizen met mannelijke wild type muizen (Stewart et al., PLoS Biology, 2008).
9. De klonale expansie van één enkele verkregen mtDNA mutatie in een cel strookt niet met de klassieke theorie van mitochondriële veroudering, waarbij er wordt uitgegaan van ophoping van meerdere willekeurig verkregen mtDNA mutaties (Bua et al., Am. J. Hum.
Genet., 2006; Bender et al., Nat. Genet., 2006; Kraytsberg et al., Nat. Genet., 2006; Taylor et al., J. Clin. Invest., 2003).
10. mtDNA segregatie analyse neemt tijd.
Leiden, 5 juni 2008
