SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

(1)

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil.

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 216 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet.

Blauwe, capsulevormige, filmomhulde tablet, met een afmeting van circa 19 x 9 mm, met de opdruk 'H' aan de ene kant en 'E29' aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van hiv-1-infectie:

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is geïndiceerd voor gebruik bij antiretrovirale

combinatietherapie voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 5.1).

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is ook geïndiceerd voor de behandeling van met hiv-1 geïnfecteerde adolescenten met NRTI-resistentie of toxiciteiten die het gebruik van

eerstelijnsmiddelen uitsluiten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

Pre-expositie profylaxe (PrEP):

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is geïndiceerd in combinatie met veiligere

geslachtsgemeenschap als pre-expositie profylaxe teneinde het risico van seksueel verworven hiv-1- infectie bij volwassenen en adolescenten met een verhoogd risico te reduceren (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

(2)

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie met Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz dient ingesteld te worden door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infectie.

Dosering

Behandeling van hiv bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:

één tablet, eenmaal daags

Preventie van hiv bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder, die minstens 35 kg wegen:

één tablet, eenmaal daags.

Er zijn afzonderlijke preparaten van emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar voor de behandeling van hiv-1-infectie als het nodig wordt de dosis van een van de bestanddelen van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz te stoppen of aan te passen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.

Wanneer een dosis Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moet Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz zo snel mogelijk worden ingenomen en het gebruikelijke doseringsschema worden voortgezet.

Wanneer een dosis Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is overgeslagen en dit meer dan 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de gemiste dosis niet worden ingenomen en moet de patiënt doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.

Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz braakt, moet er een nieuwe tablet worden ingenomen. Wanneer de patiënt meer dan 1 uur na het innemen van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz braakt, mag er geen tweede dosis worden ingenomen.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen: Er is geen aanpassing van de dosering nodig (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie: Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine en tenofovir neemt toe bij personen met renale disfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Volwassenen met nierinsufficiëntie:

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag alleen worden gebruikt bij personen met

creatinineklaring (CrCl) <80 ml/min als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s. Zie tabel 1.

(3)

Tabel 1: Doseringsadviezen bij volwassenen met nierinsufficiëntie:

Behandeling van hiv-1-infectie Pre-expositie profylaxe Lichte nierinsufficiëntie (CrCl 50-

80 ml/min) Beperkte gegevens, afkomstig van

klinische studies, ondersteunen een eenmaal daagse dosering (zie rubriek 4.4).

Beperkte gegevens, afkomstig van klinische studies, ondersteunen een eenmaal daagse dosering bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met CrCl 60-80 ml/min. Gebruik wordt niet aanbevolen bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met CrCl <60 ml/min omdat het niet is bestudeerd in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Matige nierinsufficiëntie (CrCl 30-

49 ml/min) Toediening om de 48 uur wordt

aanbevolen, gebaseerd op modellen van enkelvoudige

farmacokinetische gegevens voor emtricitabine en

tenofovirdisoproxil bij niet met hiv geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van

nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Niet aanbevolen voor gebruik in deze patiëntengroep.

Ernstige nierinsufficiëntie (CrCl

<30 ml/min) en hemodialysepatiënten

Niet aanbevolen omdat adequate dosisverlagingen niet kunnen worden verkregen met de combinatietablet.

Niet aanbevolen voor gebruik in deze patiëntengroep.

Pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie:

Niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een verstoorde leverfunctie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Orale toediening. Het verdient de voorkeur dat Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz wordt ingenomen met voedsel.

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz tabletten kunnen worden opgelost in ongeveer 100 ml water, sinaasappelsap of druivensap en onmiddellijk ingenomen.

(4)

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gebruik als pre-expositie profylaxe bij personen met onbekende of positieve hiv-1-status.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overdracht van hiv:

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.

Voorzorgsmaatregelen om overdracht van hiv door geïnfecteerde personen te voorkomen, moeten worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Patiënten met hiv-1 met mutaties:

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz dient vermeden te worden bij reeds eerder met

antiretrovirale middelen behandelde patiënten met hiv-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).

Algemene strategie ter voorkoming van hiv-1-infectie

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is niet altijd effectief in de preventie van het verwerven van hiv-1. De tijd tot intreding van bescherming na instelling van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz is onbekend.

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag alleen worden gebruikt voor pre-expositie profylaxe als onderdeel van een algemene strategie ter voorkoming van hiv-1-infectie met onder meer het gebruik van andere preventiemaatregelen tegen hiv-1-infectie (bijv. consistent en correct condoomgebruik, kennis van hiv-1-status, regelmatig testen op andere seksueel overdraagbare infecties).

Risico op resistentie met niet gedetecteerde hiv-1-infectie:

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag alleen worden gebruikt om het risico op het verwerven van hiv-1 te verkleinen bij personen van wie bevestigd is dat ze hiv-negatief zijn (zie rubriek 4.3). Bij de personen moet regelmatig worden herbevestigd dat ze hiv-negatief zijn (bijvoorbeeld minimaal elke 3 maanden) met behulp van een combinatietest op antigenen/antistoffen tijdens het gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz als pre-expositie profylaxe.

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz alleen vormt geen compleet regime voor de behandeling van hiv-1 en er zijn hiv-1-resistentiemutaties opgetreden bij personen met niet-gedetecteerde hiv-1- infectie die alleen Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz gebruiken.

Indien klinische symptomen consistent met acute virusinfectie aanwezig zijn en recente (<1 maand) blootstellingen aan hiv-1 worden vermoed, dient gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil

(5)

Sandoz minimaal één maand te worden uitgesteld en hiv-1- status te worden bevestigd vóór instelling van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz als pre-expositie profylaxe.

Belang van therapietrouw:

De doeltreffendheid van emtricitabine/tenofovir in het verlagen van het risico op het verwerven van hiv-1 houdt nauw verband met therapietrouw, zoals aangetoond aan de hand van meetbare spiegels van de werkzame stof in het bloed (zie rubriek 5.1). Niet met hiv-1 geïnfecteerde personen moeten met regelmatige tussenpozen worden gewezen op het belang van het zorgvuldig volgen van het dagelijkse doseringsschema van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz.

Patiënten met hepatitis B- of C-virus

Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van hiv te raadplegen voor de behandeling van hiv- infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).

De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor Pre-Expositie Profylaxe (PrEP) bij patiënten met HBV- of HCV-infectie zijn niet vastgesteld.

Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Zie ook onder Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir hieronder.

Tenofovir (disoproxil) is geïndiceerd voor de behandeling van HBV en voor emtricitabine is activiteit tegen HBV aangetoond in farmacodynamische studies, maar de veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine en tenofovirdisoproxil zijn niet specifiek vastgesteld bij patiënten met chronische HBV- infectie.

Het stopzetten van de behandeling met Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz bij patiënten die zijn geïnfecteerd met HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten die zijn geïnfecteerd met HBV die stoppen met Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz dienen gedurende ten minste enige maanden na het stoppen van de behandeling middels klinisch

vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling niet aanbevolen, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

Leverziekte

De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en er is geen dosisaanpassing noodzakelijk. De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het

(6)

onwaarschijnlijk dat voor Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met reeds aanwezige leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening erger lijkt te worden bij dergelijke patiënten, dient onderbreking of stopzetting van de behandeling te worden overwogen.

Effecten op de nieren en botten bij volwassenen Effecten op de nieren

Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren middels een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.8).

Controle van de nieren

Het wordt aanbevolen om bij alle personen de creatinineklaring te berekenen voorafgaand aan de instelling van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz voor de behandeling van hiv-1-infectie of voor gebruik als pre-expositie profylaxe.

Het wordt aanbevolen dat bij personen zonder risicofactoren voor nierziekte de nierfunctie

(creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden.

Bij personen met risico op nierziekte moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.

Zie ook onder Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen hieronder . Maatregelen betreffende de nierfunctie bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten:

Indien bij patiënten die emtricitabine en tenofovirdisoproxil krijgen het serumfosfaatgehalte <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar <50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient het onderbreken van de behandeling met Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz overwogen te worden. Het onderbreken van de behandeling met

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz moet ook overwogen worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.

De veiligheid voor de nieren is met emtricitabine en tenofovirdisoproxil alleen in zeer beperkte mate onderzocht bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring <80 ml/min). Aanbevolen wordt om bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min het doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens, afkomstig van

(7)

klinische studies, wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een inadequate respons. Bovendien werd in een kleine klinische studie bij een subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die elke 24 uur tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine ontvingen een 2-4 maal hogere blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2). Daarom is een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico’ s noodzakelijk wanneer emtricitabine en tenofovirdisoproxil wordt gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van <60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt. Daarnaast dient de klinische respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten aan wie Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het gebruik van emtricitabine en

tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, omdat er geen adequate dosisverlagingen kunnen worden verkregen met de combinatietablet (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Maatregelen betreffende de nierfunctie bij pre-expositie profylaxe:

Emtricitabine en tenofovirdisoproxil is niet bestudeerd bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met creatinineklaring <60 ml/min en wordt daarom niet aanbevolen bij deze patiëntengroep. Indien bij personen die emtricitabine en tenofovirdisoproxil als pre-expositie profylaxe krijgen het

serumfosfaatgehalte <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring naar <60 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij personen met een afname van de creatinineklaring naar <60 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient onderbreking van het gebruik van emtricitabine en tenofovirdisoproxil overwogen te worden. Onderbreking van het gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz moet ook overwogen worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.

Effecten op het bot

Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn en dat in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie (zie rubriek 4.8).

Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken.

Behandeling van hiv-1-infectie:

Tijdens een 144 weken durende gecontroleerde klinische studie (GS-99-903) waarbij

tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz onder nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de BMD van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten ten opzichte van baseline waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de BMD van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit onderzoek.

(8)

In andere studies (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnamen in BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met osteoporose die een groot risico lopen op fracturen. Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te worden.

Pre-expositie profylaxe:

In klinische studies met niet met hiv-1 geïnfecteerde personen werd een kleine afname in de BMD waargenomen. In een studie met 498 mannen varieerden de gemiddelde veranderingen van baseline tot week 24 in de BMD van -0,4% tot -1,0% in heup, wervelkolom, femurhals en trochanter bij mannen die dagelijks emtricitabine en tenofovirdisoproxil profylaxe (n=247) vs. placebo (n=251) kregen.

Effecten op de nieren en botten bij pediatrische patiënten

Er zijn onzekerheden in verband met de langetermijneffecten van tenofovirdisoproxil op nieren en botten tijdens de behandeling van hiv-1-infectie bij de pediatrische populatie en de

langetermijneffecten op nieren en botten voor emtricitabine/tenofovir bij gebruik als pre-expositie profylaxe bij niet-geïnfecteerde adolescenten (zie rubriek 5.1). Bovendien kan de omkeerbaarheid van nefrotoxiciteit na het stoppen met tenofovirdisoproxil voor de behandeling van hiv-1 of na stoppen met emtricitabine/tenofovir als pre-expositie profylaxe niet volledig worden vastgesteld.

Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om geval per geval een afweging te maken van de voordelen en risico’s van het gebruik van emtricitabine/tenofovir voor de behandeling van hiv-1- infectie of voor pre-expositie profylaxe, te beslissen omtrent de gepaste controle tijdens de behandeling (met inbegrip van de beslissing om de behandeling te staken) en de noodzaak van suppletie te overwegen.

Bij gebruik van emtricitabine/tenofovir als pre-expositie profylaxe dienen personen bij elk bezoek te worden onderzocht om te bepalen of ze nog steeds een hoog risico van hiv-1-infectie lopen. Het risico van hiv-1-infectie moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid van effecten op de nieren en de botten bij langdurig gebruik van emtricitabine/tenofovir.

Effecten op de nieren

In het klinische onderzoek GS-US-104-0352 zijn bijwerkingen op de nieren overeenkomend met proximale niertubulopathie gemeld bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Controle van de nieren

De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet voorafgaand aan starten met

emtricitabine/tenofovir voor de behandeling van hiv-1 of voor pre-expositie profylaxe worden beoordeeld en moet tijdens het gebruik worden gecontroleerd, net als bij volwassenen (zie boven).

Maatregelen betreffende de nierfunctie

Bij alle pediatrische patiënten die emtricitabine/tenofovirdisoproxil krijgen, moet de nierfunctie bij een bevestigd serumfosfaatgehalte van < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) binnen één week opnieuw worden beoordeeld, met inbegrip van metingen van de bloedglucosespiegel, kaliumconcentratie in het bloed

(9)

en glucoseconcentratie in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij vermoedelijke of gedetecteerde nierafwijkingen moet een nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van de behandeling met emtricitabine/tenofovirdisoproxil te overwegen. Onderbreking van het gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil moet ook worden overwogen in het geval van progressieve afname van de nierfunctie wanneer geen andere oorzaak is vastgesteld.

Gelijktijdige toediening en risico van nefrotoxiciteit

Hier gelden dezelfde aanbevelingen als bij volwassenen (zie Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen hieronder).

Nierinsufficiëntie

Het gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). De behandeling met

emtricitabine/tenofovirdisoproxil mag niet worden gestart bij pediatrische patiënten met

nierinsufficiëntie en moet worden stopgezet bij pediatrische patiënten die tijdens het gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil een nierfunctiestoornis ontwikkelen.

Effecten op de botten

Gebruik van tenofovirdisoproxil kan een afname in BMD veroorzaken. De effecten van met

tenofovirdisoproxil verbonden veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange termijn en het toekomstig fractuurrisico zijn onzeker (zie rubriek 5.1).

Indien er bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed bij gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil, moet een endocrinoloog en/of nefroloog worden geraadpleegd.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Dergelijke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, wat het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De meest gemelde bijwerkingen in dit verband betreffen hematologische stoornissen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Er zijn sporadisch laat begonnen neurologische stoornissen gemeld (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Momenteel is niet bekend of dergelijke neurologische stoornissen van voorbijgaande aard of blijvend zijn. Met deze bevindingen moet

(10)

rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen gevolgen voor de huidige nationale aanbevelingen om bij zwangere vrouwen antiretrovirale therapie te gebruiken teneinde verticale transmissie van hiv te voorkomen.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden hiervan zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii-pneumonie.

Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling worden ingesteld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gemeld dat ze kunnen optreden als er sprake is van immuunreactivering; de gemelde tijd tot het optreden van deze ziekten is echter variabeler en deze ziekten kunnen zich vele maanden na het starten van de

behandeling voordoen.

Opportunistische infecties

Bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz of een andere antiretrovirale behandeling krijgen, kunnen zich opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-infecties blijven ontwikkelen en zij moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere body mass index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART.

Patiënten moet worden aangeraden een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden, of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen

Gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik met nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd.

Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet- steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien

(11)

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, moet de nierfunctie adequaat gecontroleerd worden.

Een hoger risico op een verstoorde nierfunctie is gemeld bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die tenofovirdisoproxil kregen in combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte

proteaseremmer. Bij deze patiënten is zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie rubriek 4.5). Bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met renale risicofactoren moet de gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met een versterkte proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine- analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag niet gelijktijdig toegediend worden met adefovirdipivoxil.

Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir, velpatasvir en voxilaprevir

Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir of sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir verhoogt, met name bij gelijktijdige hiv-behandeling met tenofovirdisoproxil en een

farmacokinetische ‘booster’ (ritonavir of cobicistat).

De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir of

sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische ‘booster’ is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen in samenhang met gelijktijdige toediening, met name bij patiënten met een verhoogd risico op nierinsufficiëntie.

Patiënten die ledipasvir/sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir gelijktijdig met tenofovirdisoproxil en een versterkte hiv-proteaseremmer gebruiken, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.

Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine:

Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Combinatietherapie met drie nucleoside-analogen

Er is bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxil gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en er zijn

overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog.

Ouderen

(12)

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij personen ouder dan 65 jaar. Bij personen ouder dan 65 jaar is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom moet men voorzichtig zijn wanneer Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz wordt toegediend bij oudere patiënten.

Hulpstoffen

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz bevat natrium en lactosemonohydraat

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.

Dit middel bevat minder 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Omdat Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook met Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz optreden. Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxil versus toepassing van elk geneesmiddel afzonderlijk.

In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere

geneesmiddelen laag is.

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine- analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.4). Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mag niet gelijktijdig toegediend worden met adefovirdipivoxil.

Didanosine: Gelijktijdige toediening van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en tabel 2).

Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen: Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

Gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden,

(13)

amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen volledige opsomming (zie rubriek 4.4).

Andere interacties

Interacties tussen Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz of de afzonderlijke bestanddelen ervan enerzijds en andere geneesmiddelen anderzijds worden hieronder weergegeven in tabel 2 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.”

en eenmaal daags als “q.d.”). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.

Tabel 2: Interacties tussen emtricitabine/tenofovirdisoproxil of de afzonderlijke bestanddelen ervan en andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen volgens therapeutische gebieden

Effecten op geneesmiddelconcentraties

Gemiddelde procentuele verandering van AUC, Cmax,

Cmin met 90%- betrouwbaarheidsintervallen

voor zover beschikbaar (mechanisme)

Aanbeveling met betrekking tot gelijktijdige toediening met

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz (emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg) ANTI-INFECTIVA

Antiretrovirale middelen Proteaseremmers

Atazanavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 tot ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 tot ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 tot ↑ 10) Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel aan tenofovir gerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie moet nauwlettend gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Atazanavir/ritonavir/emtricitabine Interactie is niet onderzocht.

Darunavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel aan tenofovir gerelateerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie moet nauwlettend gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Darunavir/ritonavir/emtricitabine Interactie is niet onderzocht.

Lopinavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel aan tenofovir gerelateerde bijwerkingen,

(14)

Tenofovir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 tot ↑ 38) Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 tot ↑ 66)

waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie moet nauwlettend gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Lopinavir/ritonavir/emtricitabine Interactie is niet onderzocht.

NRTI's

Didanosine/tenofovirdisoproxil Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine resulteert in een stijging van de systemische blootstelling aan didanosine met 40-60%.

Gelijktijdige toediening van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Verhoogde systemische

blootstelling aan didanosine kan didanosinegerelateerde

bijwerkingen mogelijk doen toenemen. Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine met een dosis van 400 mg per dag is gepaard gegaan met een significante afname van het aantal CD4-cellen, mogelijk veroorzaakt door een

intracellulaire interactie die tot een stijging van gefosforyleerd (d.w.z.

actief) didanosine leidt. Een lagere dosering van 250 mg didanosine, gelijktijdig met tenofovirdisoproxil toegediend, is gepaard gegaan met meldingen van een hoog

percentage virologisch falen binnen verschillende geteste combinaties voor de behandeling van HIV-1-infectie.

Didanosine/emtricitabine Interactie is niet onderzocht.

Lamivudine/tenofovirdisoproxil Lamivudine:

AUC: ↓ 3% (↓ 8% tot ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 tot ↓ 12) Cmin: NB

Tenofovir:

AUC: ↓ 4% (↓ 15 tot ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 tot ↑ 108) Cmin: NB

Lamivudine en

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mogen niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Efavirenz/tenofovirdisoproxil Efavirenz:

AUC: ↓ 4% (↓ 7 tot ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 tot ↑ 2) Cmin: NB

Tenofovir:

AUC: ↓ 1% (↓ 8 tot ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 tot ↑ 22)

Dosisaanpassing van efavirenz is niet nodig.

(15)

Cmin: NB ANTI-INFECTIVA

Antivirale middelen tegen hepatitis B-virus (HBV)

Adefovirdipivoxil/tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil:

AUC: ↓ 11% (↓ 14 tot ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 tot ↓ 0) Cmin: NB

Tenofovir:

AUC: ↓ 2% (↓ 5 tot ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 tot ↑ 6) Cmin: NB

Adefovirdipivoxil en

Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz mogen niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus (HCV) Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96% (↑ 74 tot ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 tot ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 tot ↑ 150) Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 tot ↑ 49) Atazanavir:

AUC: ↔

Verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir door gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil, ledipasvir/sofosbuvir en

atazanavir/ritonavir kunnen bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, versterken. De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gebruik met

ledipasvir/sofosbuvir en een farmacokinetische ‘booster’ (bijv.

ritonavir of cobicistat) is niet vastgesteld.

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 tot ↑ 84) Ritonavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 tot ↑ 64) Emtricitabine:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 tot ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 tot ↑ 57)

Bij gebruik van deze combinatie is voorzichtigheid geboden en moet regelmatig de nierfunctie worden gecontroleerd, als er geen andere alternatieven zijn (zie rubriek 4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir Ledipasvir: Verhoogde plasmaconcentraties

(16)

(90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 tot ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 tot ↓ 25) GS-331007²:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔

AUC: ↑ 50% (↑ 42 tot ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 tot ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 tot ↑ 70)

van tenofovir door gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil, ledipasvir/sofosbuvir en

atazanavir/ritonavir kunnen bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, versterken. De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gebruik met

ledipasvir/sofosbuvir en een farmacokinetische ‘booster’ (bijv.

ritonavir of cobicistat) is niet vastgesteld.

Bij gebruik van deze combinatie is voorzichtigheid geboden en moet regelmatig de nierfunctie worden gecontroleerd, als er geen andere alternatieven zijn (zie rubriek 4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 tot ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 tot ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 tot ↑ 24) Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz:

Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie

moet nauwlettend gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

(17)

Emtricitabine:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 tot ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 tot ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 tot ↑ 197) Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine:

AUC: ↑ 40% (↑ 31 tot ↑ 50) Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 tot ↑ 110)

Aanpassen van de dosering wordt niet aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan eventueel bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, waaronder nieraandoeningen, versterken. De nierfunctie moet nauwlettend gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) +

emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007² AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir:

Er is geen dosisaanpassing nodig.

De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan bijwerkingen gerelateerd aan

tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, doen toenemen.

De nierfunctie dient zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).

(18)

Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine:

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 37 tot ↑ 49) Velpatasvir:

AUC: ↑ 142% (↑ 123 tot ↑ 164)

Cmax: ↑ 55% (↑ 41 tot ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 tot ↑ 350)

Atazanavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 tot ↑ 61) Ritonavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55% (↑ 43 tot ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 tot ↑ 48)

Verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir door gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/velpatasvir en

atazanavir/ritonavir kunnen de bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, doen toenemen.

De veiligheid van

tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig gebruik met sofosbuvir/velpatasvir en een farmacokinetische ‘booster’

(bv. ritonavir of cobicistat) is niet vastgesteld.

Bij gebruik van deze combinatie is voorzichtigheid geboden en dient regelmatig de nierfunctie te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Sofosbuvir: Verhoogde plasmaconcentraties

(19)

darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24% (↓ 35 tot ↓ 11) Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine:

van tenofovir door gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/velpatasvir en

darunavir/ritonavir kunnen de bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, doen toenemen.

De veiligheid van

Bij gebruik van deze combinatie is voorzichtigheid geboden en dient regelmatig de nierfunctie te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30% (↓ 41 tot ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 tot ↑ 85) Lopinavir:

Verhoogde plasmaconcentraties van tenofovir door gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/velpatasvir en

lopinavir/ritonavir kunnen de bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, doen toenemen.

De veiligheid van

Bij gebruik van deze combinatie is voorzichtigheid geboden en dient regelmatig de nierfunctie te worden gecontroleerd (zie rubriek

(20)

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 tot ↑ 57) Cmin: ↔

4.4)

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) +

emtricitabine/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21% (↓ 58 tot ↑ 48) Emtricitabine:

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, doen toenemen.

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 tot ↑ 67) GS-3310072:

Gelijktijdige toediening van sofosbuvir/velpatasvir en efavirenz leidt naar verwachting tot daling van de plasmaconcentraties van velpatasvir. Gelijktijdige toediening van

sofosbuvir/velpatasvir met efavirenz bevattende regimes wordt niet aanbevolen.

(21)

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 tot ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 tot ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 tot ↓ 48) Efavirenz:

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabine/rilpivirine/tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine:

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De verhoogde blootstelling aan tenofovir kan bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil, inclusief nieraandoeningen, doen toenemen.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)³ + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) +

Sofosbuvir:

AUC: ↔ Cmax: ↓ 30%

Verhoogde

plasmaconcentraties van tenofovir door gelijktijdige

(22)

Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245

mg q.d.) Cmin: N/A

GS-3310072:

AUC: ↔ Cmax:↔

Cmin: N/A Velpatasvir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143%

Cmax:↑ 72%

Cmin: ↑ 300%

Darunavir:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:

AUC: ↑ 45%

Cmax: ↑ 60%

Cmin: ↔ Emtricitabine:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 48%

Cmin: ↑ 47%

toediening van tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en darunavir/ritonavir kunnen de bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil,

inclusief nieraandoeningen, doen toenemen. De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdig gebruik met

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische ‘booster’

(bijv. ritonavir of cobicistat) is niet vastgesteld. Bij gebruik van deze combinatie is voorzichtigheid geboden en dient regelmatig de nierfunctie te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Sofosbuvir (400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 tot ↑ 10) GS-331007²:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 tot ↑ 16) Efavirenz:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Er is geen aanpassing van de dosering nodig.

(23)

Cmin: ↔ Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 tot ↑ 45) Cmin: ↔

Ribavirine/tenofovirdisoproxil Ribavirine:

AUC: ↑ 26% (↑ 20 tot ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 tot ↑ 1) Cmin: NB

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Antivirale middelen tegen herpesvirus

Famciclovir/emtricitabine Famciclovir:

Emtricitabine:

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Antimycobacteriële middelen

Rifampicine/tenofovirdisoproxil Tenofovir:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 tot ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 tot ↓ 10) Cmin: ↑ 15% (↑ 12 tot ↑ 9)

Er is geen aanpassing van de dosering nodig.

ORALE CONTRACEPTIVA

Norgestimaat/ethinylestradiol/tenofovirdisoproxilNorgestimaat:

AUC: ↓ 4% (↓ 32 tot ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 tot ↑ 24) Cmin: NB

Ethinylestradiol:

AUC: ↓ 4% (↓ 9 tot ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 tot ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 tot ↑ 6)

Er is geen dosisaanpassing voor norgestimaat/ethinylestradiol nodig.

IMMUNOSUPPRESSIVA

Tacrolimus/tenofovirdisoproxil/emtricitabine Tacrolimus:

AUC: ↑ 4% (↓ 3 tot ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 tot ↑ 9) Cmin: NB

Emtricitabine:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 tot ↓ 1)

Er is geen dosisaanpassing voor tacrolimus nodig.

(24)

Cmax: ↓ 11% (↓ 17 tot ↓ 5) Cmin: NB

Tenofovir:

AUC: ↑ 6% (↓ 1 tot ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 tot ↑ 27) Cmin: NB

NARCOTISCHE ANALGETICA

Methadon/tenofovirdisoproxil Methadon:

AUC: ↑ 5% (↓ 2 tot ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 tot ↑ 14) Cmin: NB

Er is geen dosisaanpassing voor methadon nodig.

NB = niet berekend.

1 Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in fasen (tussenperioden van 12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.

2 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.

3 Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken die worden verwacht bij HCV-geïnfecteerde patiënten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine en tenofovir niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Uit dieronderzoek naar emtricitabine en tenofovirdisoproxil is geen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen.

Borstvoeding

Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.

Derhalve mag Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Het is over het algemeen raadzaam dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven, om het overdragen van hiv op de baby te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bij mensen over het effect van emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de

vruchtbaarheid beschikbaar. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

(25)

Er is geen onderzoek verricht naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Personen dienen echter ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als tenofovirdisoproxil.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Hiv-1-infectie: In een open-label gerandomiseerde klinische studie (GS-01-934, zie rubriek 5.1) waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van

emtricitabine en tenofovirdisoproxil was in deze studie consistent met voorgaande ervaringen wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.

Pre-expositie profylaxe: Er werden geen nieuwe bijwerkingen van emtricitabine en tenofovirdisoproxil vastgesteld in twee gerandomiseerde placebogecontroleerde studies (iPrEx, Partners PrEP) waarin 2.830 niet met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen emtricitabine en tenofovirdisoproxil eenmaal daags ontvingen als pre-expositie profylaxe. De patiënten werden gedurende een mediane periode van respectievelijk 71 weken en 87 weken gevolgd. De meest frequent gemelde bijwerking die voor de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxil in de iPrEx-studie werd gemeld, was hoofdpijn (1%).

Getabelleerde lijst met bijwerkingen

De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring voor met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van emtricitabine/tenofovirdisoproxil, worden hieronder in tabel 3 genoemd, per lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) of zelden (≥1/10.000, <1/1.000).

Tabel 3: Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met de afzonderlijke componenten van emtricitabine/tenofovirdisoproxil op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik

Frequentie Emtricitabine Tenofovirdisoproxil

Bloed- en lymfestelselaandoeningen:

Vaak: neutropenie

Soms: anemie²

Immuunsysteemaandoeningen:

Vaak: allergische reactie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

Zeer vaak: hypofosfatemie¹

Vaak: hyperglykemie,

hypertriglyceridemie

Soms: hypokaliëmie¹

(26)

Zelden: lactaatacidose Psychische stoornissen:

Vaak: slapeloosheid, abnormale dromen

Zenuwstelselaandoeningen:

Zeer vaak: hoofdpijn duizeligheid

Vaak: duizeligheid hoofdpijn

Maagdarmstelselaandoeningen:

Zeer vaak: diarree, misselijkheid diarree, braken, misselijkheid

Vaak:

verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreas-amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, braken, abdominale pijn, dyspepsie

abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie

Soms: pancreatitis

Lever- en galaandoeningen:

Vaak:

verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT) in serum en/of verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) in serum, hyperbilirubinemie

verhoogde transaminasen

Zelden: hepatische steatose, hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen:

Zeer vaak: huiduitslag

Vaak:

vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring

(toegenomen pigmentatie)²

Soms: angio-oedeem³

Zelden: angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:

Zeer vaak: verhoogde creatinekinase

Soms: rabdomyolyse¹, spierzwakte¹

Zelden:

osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en sporadisch bijdraagt aan het ontstaan van fracturen)^1,3, myopathie¹ Nier- en urinewegaandoeningen:

(27)

Soms:

verhoogd creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi

Zelden:

nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulaire necrose, nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis)³, nefrogene diabetes insipidus

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

Zeer vaak: asthenie

Vaak: pijn, asthenie

1 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.

2 Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie op en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen pigmentatie).

3 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet waargenomen in gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies met volwassenen of klinische studies met pediatrische hiv-patiënten naar emtricitabine of in gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxil. De

frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies (n = 1.563) of aan tenofovirdisoproxil in gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7.319).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Nierinsufficiëntie: Aangezien emtricitabine/tenofovirdisoproxil nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubriek 4.4). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na het stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige met hiv-1 geïnfecteerde patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, ondanks stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Patiënten met risico op een verstoorde nierfunctie (zoals patiënten met renale risicofactoren bij baseline, gevorderde hiv-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks het stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).

(28)

Lactaatacidose: Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met gedecompenseerde leverziekte, of patiënten die gelijktijdige medicatie krijgen waarvan bekend is dat het lactaatacidose induceert, lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.

Interactie met didanosine: Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt afgeraden aangezien deze resulteert in een stijging van de systemische blootstelling aan didanosine met 40-60%, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt (zie rubriek 4.5). Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld.

Metabole parameters: Het gewicht en de concentraties bloedlipiden en -glucose kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op

asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Ook zijn auto- immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) gerapporteerd; de

gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose: Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, met name bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, een gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De beoordeling van bijwerkingen van emtricitabine is gebaseerd op ervaringen in drie pediatrische onderzoeken (n = 169) waarbij niet eerder behandelde (n = 123) en wél eerder behandelde (n = 46) met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar werden behandeld met emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Naast de bij volwassenen gemelde bijwerkingen kwamen anemie (9,5%) en huidverkleuring (31,8%) vaker voor in klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8, Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm).

De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op twee gerandomiseerde onderzoeken (GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) bij 184 met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met

tenofovirdisoproxil (n = 93) of placebo/actief vergelijkingsmiddel (n = 91) in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische patiënten die met tenofovirdisoproxil werden behandeld, kwamen overeen met die welke in klinische onderzoeken met tenofovirdisoproxil bij volwassenen werden gemeld (zie rubriek 4.8, Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm en 5.1).

Afnames in BMD zijn bij pediatrische patiënten gemeld. Bij met hiv-1 geïnfecteerde adolescenten (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) waren de BMD Z-scores bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil

(29)

kregen lager dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij met hiv-1 geïnfecteerde kinderen (in de leeftijd van 2 tot 15 jaar) waren BMD Z-scores bij proefpersonen die overschakelden op

tenofovirdisoproxil lager dan bij proefpersonen die hun schema met stavudine of zidovudine aanhielden (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

In onderzoek GS-US-104-0352 werden 89 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten met een mediane leeftijd van 7 jaar (bereik 2 tot 15 jaar) blootgesteld aan tenofovirdisoproxil gedurende een mediaan van 331 weken. Bij acht van de 89 patiënten (9,0%) werd de behandeling met het

onderzoeksgeneesmiddel gestopt wegens bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de behandeling met tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten hadden geschatte waarden van de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m2.

Van hen ondervonden drie patiënten gedurende de therapie een klinisch betekenisvolle afname in geschatte GFR die verbeterde na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil.

Andere speciale patiëntengroepen

Personen met nierinsufficiëntie: Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij volwassenen met een verstoorde nierfunctie die met Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).

Het gebruik van Emtricitabin/Tenofovir Disoproxil Sandoz wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Gelijktijdig met hiv/HBV of HCV geïnfecteerde patiënten: Het bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij een beperkt aantal hiv-patiënten in studie GS-01-934 die gelijktijdig waren geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26) was vergelijkbaar met het profiel dat waargenomen wordt bij hiv-patiënten zonder gelijktijdige infectie. Zoals echter te verwachten was kwamen bij deze patiëntengroep verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met hiv geïnfecteerde patiëntengroep.

Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling: Bij patiënten die met HBV zijn geïnfecteerd, hebben zich klinische en laboratoriumaanwijzingen van hepatitis voorgedaan na het stoppen met de behandeling (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden.

Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, Postbus 97, B-1000 BRUSSEL Madou, Website: www.eenbijwerkingmelden.be, e-mail: adr@fagg.be

4.9 Overdosering