Inleiding
Constitutioneel eczeem
Constitutioneel eczeem is een chronische ont- stekingsziekte van de huid. Het beloop van de ziekte wordt gekenmerkt door exacerbaties en remissies en resulteert in een verminderde kwali- teit van leven. De oorzaak van de exacerbaties is vaak moeilijk aan te wijzen. Provocerende facto- ren zijn onder andere aspecifieke factoren zoals stress en temperatuursverschillen, infectieuze oorzaken (met name Staphylococcus aureus) en allergische factoren (met name inhalatiealler- genen bij gesensibiliseerde personen).
Naast het zoveel mogelijk vermijden van de provocerende factoren is de behandeling van con- stitutioneel eczeem gericht op de zichtbaar (en voelbaar) aangedane huid, de zogenaamde lesio- nale huid. Hierbij wordt met name gebruik gemaakt van lokale therapie in de vorm van crèmes en zalven. Naast de indifferente zalven en crèmes vormen de lokale corticosteroïden het grootste deel van de therapie. Ondanks het feit dat deze middelen ten gevolge van hun sterke
anti-inflammatoire eigenschappen een zeer gunstig effect hebben op het eczeem, kunnen exacerbaties vaak niet voorkomen worden. Deze exacerbaties zijn vaak moeilijk te bestrijden met de gangbare lokale therapie: vaak zijn interventies met zeer sterk werkzame lokale steroïden, licht- therapie of eventuele ziekenhuisopnames nood- zakelijk. Bij ernstige vormen van CE kan interven- tie met orale immunosuppressiva overwogen worden. Met name in de afgelopen jaren worden steeds meer patiënten langdurig met ciclosporine behandeld met als doel het eczeem in een stabie- lere fase te brengen en exacerbaties te voorkomen.
Over de gevolgen van langdurig continu gebruik van ciclosporine is maar weinig bekend.
Orale immunosuppressiva
In de afgelopen 40 jaar is er grote vooruitgang ge- boekt in de ontwikkeling van immunosuppressiva.
Deze middelen vinden thans niet alleen hun toe- passing in de transplantatiegeneeskunde, maar ook ver daarbuiten, bij tal van immunologisch geme- dieerde aandoeningen. Ingedeeld naar werkings- mechanisme zijn de volgende groepen te onder-
Ciclosporine bij constitutioneel eczeem
Samenvatting
Bij de behandeling van constitutioneel eczeem (CE) wordt met name gebruik gemaakt van lokale corticosteroïden, en in mindere mate van lichttherapie. Ondanks de bewezen effectiviteit van deze middelen blijkt het bij patiënten met ernstige vorm van CE vaak niet mogelijk een stabiele fase te bereiken. Sinds de tachtiger jaren is ervaring opge- daan met het gebruik van oraal ciclosporine bij de behandeling van ernstig CE. De effectiviteit van deze behandeling is in vele studies aangetoond, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Het langdurig gebruik van ciclosporine kan beperkt worden door ne- frotoxiciteit en in mindere mate hypertensie. Goede monitoring van serumcreatinine en bloeddruk is dan ook van groot belang. Over de duur van de behandeling bestaat nog geen consensus, aangezien er nog onvoldoende bekend is over de langetermijneffecten van het gebruik van ciclosporine bij benigne aandoeningen zoals CE.
(Ned Tijdschr Allergie 2002;4:139-145)
A u t e u r s M.S. de Bruin-Weller V. Sigurdsson C.A.F.M. Bruijnzeel- Koomen
T r e f w o o r d e n - constitutioneel
eczeem - ciclosporine
scheiden: calcineurine inhibitoren (ciclosporine, tacrolimus), antiproliferatieve middelen (azathioprine, mycofenolaatmofetil, sirolimus) en nonspecifieke anti- inflammatoire middelen (corticosteroïden).1 Bij de behandeling van CE heeft met name ciclo- sporine een belangrijke plaats ingenomen. De immunosuppressieve werking van ciclosporine kan verklaard worden door remming van de transcrip- tie van genen voor T-cel cytokinen. Naast remming van IL-2, is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-α en IFN-γ expressie beschreven.2-5
Ciclosporine bij constitutioneel eczeem
Overzicht literatuur
De eerste aanwijzingen voor effectiviteit van ciclo- sporine bij CE dateren van de tweede helft van de
tachtiger jaren.6 In goed gecontroleerde studies blijkt kortdurend gebruik van ciclosporine 5 mg/kg (6-8 weken) bij ernstige CE patiënten zeer effectief7,8 en te resulteren in een significante verbetering van kwaliteit van leven.9 Een forse afname van jeuk- klachten kan al optreden binnen een week na start van ciclosporine.10
Het probleem bij deze relatief korte behandelin- gen met ciclosporine is het snel recidiveren van het ziektebeeld, vaak al binnen 2 weken.11 Vandaar dat er een toenemende behoefte is aan langduriger behandeling. Behandeling van 65 patiënten met ernstig CE met ciclosporine in een onderhoudsdosis variërend van 2-4 mg/kg geduren- de 48 maanden liet een significante afname zien van de ziekteactiviteit gedurende de behandelperiode.
Acht weken na staken van de therapie bleek de ziekte- activiteit wel weer toe te nemen maar was nog sig- nificant lager ten opzichte van de uitgangssituatie.12 De dosis ciclosporine noodzakelijk voor het indu- ceren van een remissiefase is vaak veel hoger dan de onderhoudsdosis noodzakelijk voor het onder- houden van de remissie.
Over het algemeen wordt gekozen voor een start- dosering (5 mg/kg), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3-6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhouds- dosis (2,5-3 mg/kg). Een vergelijkende studie naar 2 dosis regimes (groep A start 5 mg/kg, dalen tot 3 mg/kg en groep B start 3 mg/kg, stijgen naar 5 mg/kg) liet geen verschil zien in effectiviteit en bijwerkingen.13
Naast het geleidelijk afbouwen van de dagdosis kan ook afgebouwd worden door dezelfde dag- dosis intermitterend (bijvoorbeeld om de dag) toe te passen. Een vergelijking tussen beide afbouw- schema’s laat geen duidelijk verschil zien in klini- sche effect en bijwerkingen.14
Veel minder ervaring is er met ciclosporine behan- deling van kinderen met CE. Zes weken behande- ling met ciclosporine 5 mg/kg van 27 kinderen (2-16 jaar) met ernstig CE resulteerde in een uit- stekend klinisch effect en milde bijwerkingen (met name hoofdpijn).15In een recente studie bij kinderen met ernstig CE (2-16 jaar) werd het effect van continue behandeling (start 5 mg/kg, daarna individuele dosisreductie) gedurende 1 jaar vergeleken met meerdere korte kuren van 12 weken. Er bleek geen sprake van verschil in kli- nisch effect tussen de beide groepen.16Ook was er geen significante verandering in gemiddeld serumcreatinine en gemiddelde bloeddruk in beide groepen. Herhaalde korte kuren geven wel R e v i e w s A l l e r g i e
bijwerking relatieve frequentie
ernstige bijwerkingen
nierfunctiestoornissen 20-30%
irreversibele nierschade <1%
hypertensie 10%
infectie <1%
milde bijwerkingen
hypertrichosis 15-20%
diarree 3-5%
misselijkheid 5-10%
hoofdpijn 5-10%
paresthesieën 5-10%
tremor 3-5%
oedeem 3-5%
hypomagnesemie <1%
Uit: Cyclosporin; clinical application in autoimmuune diseases Ed. DE Yocum, Mosby-Wolfe 2000.
Tabel 1. Bijwerkingen geassocieerd met ciclosporinegebruik bij auto-immuunziekten.
Bijwerkingen
Het gebruik van hoge doses ciclosporine (>> 5 mg/kg), zoals soms noodzakelijk bij niertrans- plantatie patiënten, is geassocieerd met een hoger risico op een uitgebreid bijwerkingsspectrum. Bij CE wordt gebruik gemaakt van lagere doseringen (maximaal 5 mg/kg); de meest voorkomende bij- werkingen die het gebruik van ciclosporine beper- ken zijn hypertensie en nefrotoxiciteit. Tabel 1 geeft een overzicht van de meest voorkomende bijwerkingen van het gebruik van ciclosporine bij auto-immuunziekten.
Nefrotoxiciteit is de meest beperkende bijwerking voor langdurig gebruik van ciclosporine bij niet-levensbedreigende indicaties zoals CE.
Nefrotoxiciteit ten gevolge van ciclosporine behan- deling is geassocieerd met een verminderde rena- le doorbloeding, vermoedelijk ten gevolge van vasoconstrictie van de arteriolen. Ondanks het relatief vaak voorkomen van nierfunctiestoornis- sen tijdens het gebruik van ciclosporine, is er zelden sprake van irreversibele schade.17De nefro- toxiciteit is dosis-afhankelijk en een herstel van de nierfunctie treedt meestal snel op na dosisreductie of staken van de behandeling. Langdurig gebruik van ciclosporine, vooral in hoge doses, kan echter wel resulteren in irreversibele veranderingen (inter- stitiële fibrosis, tubulus atrofie en hyalinosis van de arteriolen). Deze irreversibele veranderingen treden met name op bij ouderen, pre-existente nierafwij- kingen en hoge doses. Intensieve controle van het serumcreatinine is noodzakelijk (zie Overige risico’s).
Bij een stijging van het serumcreatinine van > 30%
ten opzichte van de baseline gemeten op 2 achter- eenvolgende momenten, ook wanneer het serum- creatinine nog binnen de normaalwaarden valt, moet de dosis ciclosporine verlaagd worden. Af- hankelijk van de mate van stijging van het serum- creatinine kan de dosis met 25-50% verlaagd worden.
Verdere dosisaanpassing vindt plaats op geleide van de regelmatige metingen van het serumcreatinine.
Hypertensie en nefrotoxiciteit tijdens het gebruik van ciclosporine zijn niet geassocieerd. De etiolo- gie van het ontstaan van hypertensie tijdens de behandeling is voor een groot deel onbekend.
Beïnvloeding van het renine-angiotensine sys- teem, effecten op catecholaminen en beïnvloe-
potentiële risicogroep zijn de patiënten met een pre-existente hypertensie. Hypertensie welke zich ontwikkeld tijdens het gebruik van ciclosporine wordt bij voorkeur behandeld met calciumantago- nisten.
Tijdens de behandeling met ciclosporine is regel- matige controle van de bloeddruk noodzakelijk (zie Overige risico’s). Met name bij een trendmatige stij- ging van de bloeddruk tijdens de behandeling is aanpassen van de dosis of toevoegen van een anti- hypertensivum noodzakelijk. In de literatuur wor- den nogal wat verschillende cut-off waardes aange- geven waarboven interventie noodzakelijk wordt.
Hypertrichosis is een relatief vaak voorkomende bijwerking (zie Tabel 1). Ondanks het feit dat hypertrichosis cosmetisch zeer storend kan zijn, is het zelden een reden om de behandeling te staken.
Soms kan dosisreductie overwogen worden.
Overige risico’s
In verband met de immunosuppressieve werking van ciclosporine zou langdurig gebruik van met name hoge doses ciclosporine geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde frequentie van maligniteiten. Gezien de vergrote kans op huid- maligniteiten (met name plaveiselcelcarcinomen) bij patiënten die in het verleden langdurig behan- deld zijn met UV therapie moet bij deze groep voorzichtig omgesprongen worden met langdurig gebruik van ciclosporine. Hetzelfde geldt voor patiënten met een duidelijk actinisch beschadigde huid (tropenverleden). Het gebruik van ciclo- sporine mag niet gecombineerd worden met UV therapie.
Het gelijktijdig gebruik van andere medicijnen met ciclosporine kan zowel de bloedspiegel van ciclosporine beïnvloeden als de kans op nefro- toxiciteit vergroten. Een overzicht wordt gegeven in Tabel 2 (op pagina 142). Het is dan ook essentieel om zowel voor het starten van de behandeling als tijdens de behandeling een goed overzicht te hebben van de door de patiënt gebruikte geneesmiddelen, zowel met betrekking tot chronisch gebruik als in- cidenteel gebruik (cave niet-steroïde anti-inflamma- toire drugs, NSAID’s). Ook is het van belang de huisarts en andere behandelaars tijdig te informeren dat de patiënt start met ciclosporine.
Praktische toepassing
Indicatie
Patiënten met CE, die onvoldoende respons vertonen op intensieve lokale therapie al dan niet in combinatie met antihistaminica of UV behan- deling komen in principe in aanmerking voor behandeling met ciclosporine. Allereerst moet nagegaan worden of er contra-indicaties aanwezig zijn voor het gebruik van ciclosporine (zie Tabel 3). Een pre-existente hypertensie geldt als relatie- ve contra-indicatie. Indien met medicamenteuze behandeling de tensie gestabiliseerd is kan toch overwogen worden om behandeling met ciclospo- rine te starten afhankelijk van de ernst van het eczeem.
Vooronderzoek
Voor aanvang van de behandeling wordt vanuit de literatuur het volgende onderzoek geadviseerd:
• Algemeen lichamelijk onderzoek: lymfadeno- pathie, huidinspectie in verband met mogelijke actinische schade en huidmaligniteiten.
• Bloeddruk: dient binnen de normaalwaarden te vallen al dan niet met medicamenteuze therapie
• Serumcreatinine: deze dient binnen de nor- maalwaarden te vallen.
• Bloedbeeld, leukocytendifferentiatie, natrium, kalium, magnesium, leverfuncties, urinezuur, cholesterol en triglyceriden.
• Urinescreening.
Behandeling/monitoring
Over het algemeen wordt gestart met een dosering ciclosporine van 5 mg/kg. In verschillende publi- caties is een lagere startdosis (2,5-3 mg/kg) even- eens effectief gebleken bij ernstig CE.12,13 Tijdens het gebruik van ciclosporine zijn frequente con- troles noodzakelijk voor het vervolgen van het klinisch effect en monitoring van eventuele bij- werkingen. Afhankelijk van de klinische respons zal binnen enkele weken dosisaanpassing (verla- ging) plaatsvinden.
Veelgebruikte richtlijn voor monitoring
• Gedurende de eerste 3 maanden 4-wekelijkse controle: beoordeling klinisch effect, controle bloeddruk en serumcreatinine. Eventuele dosis- aanpassing op geleide van klinisch effect of bij- werkingprofiel.
• Eénmalige controle serumcholesterol en -trigly- ceriden bij eerste of tweede herhalingsconsult.
• Vanaf 3 maanden controle 1x per 2 à 3 maan- R e v i e w s A l l e r g i e
Tabel 2. Interactie ciclosporine en andere medicatie.
bloedspiegel verhogend
calciumantagonisten diltiazem nicardipine verapamil
antibiotica macroliden
antimycotica ketoconazol
itraconazol fluconazol
overige corticosteroïden
allopurinol danazol amiodaron antimycotica
bloedspiegel verlagend barbituraten
anti-epileptica carbamazepine
fenytoïne
somatostatine analogen octreotide
antibiotica rifampicine
nafcilline
verhoogde kans op nefrotoxiciteit
aminoglycosiden gentamycine
metoclopramide tobramycine NSAID's
alkylerende stoffen melfalan
amfotericine B
antibiotica ciprofloxacine
trimethoprim
rine wordt niet geadviseerd.
Uiteraard dient dit controleschema individueel aangepast worden op geleide van klachtenbevin- dingen bij onderzoek.
Tijdelijke onderbreking van ciclosporinetherapie kan geïndiceerd zijn in verband met interacties met andere noodzakelijke medicatie (bijvoorbeeld NSAID’s) of intercurrente infecties. Bij ernstige infecties moet ciclosporine zeker gestaakt worden in verband met het immunosuppressieve effect.
Duur van de behandeling
Vele studies hebben aangetoond dat kortdurend gebruik van ciclosporine bij ernstig AD (6-8 weken) weinig problemen geeft met betrekking tot bijwerkingen. Helaas treedt er na het staken van deze korte kuren vaak snel een recidief op.
Minder is bekend over langdurig gebruik van ciclosporine bij benigne aandoeningen. Bij de weinige langdurige studies die tot nu toe verricht zijn blijkt het bijwerkingsprofiel vrij gunstig en veelal reversibel. Bij de studie van Berth-Jones et al.12 waarbij 65 patiënten gedurende 48 weken behandeld werden met ciclosporine (2-4 mg/kg) bleek slechts een zeer geringe stijging van de gemiddelde bloeddruk na 32 weken. Geen enkele patiënt had de behandeling moeten staken van- wege de hypertensie. Na staken van de behande- ling bereikten de bloeddrukwaarden weer het baseline niveau. Bij een groot deel van de patiën- ten (45/65) trad wel een stijging van het serum- creatinine op > 30% ten opzichte van de base- line; dosisreductie resulteerde bij bijna alle patiënten in een herstel van de nierfunctie.
Slechts bij 1 patiënt moest de behandeling gestaakt worden. Andere bijwerkingen waren rela- tief mild; continuering van de therapie was steeds mogelijk.
Gezien de nog beperkte ervaring met langdurig gebruik van immunosuppressiva bij CE is het moeilijk een maximale behandelduur aan te geven. Behandelperiodes van 6-12 weken als cri- sisinterventie zijn inmiddels gebruikelijk. De veelal spectaculaire verbetering van het huidbeeld en de jeukklachten maakt het moeilijk de behandeling na een relatief korte periode weer te staken. Het is van belang om vóór het starten van de behandeling goede afspraken met de patiënt te maken
betreffende de behandelduur en het tijdelijk effect van de behandeling. Tevens is het van belang de behandeling met ciclosporine ‘in te bedden’ in de traditionele behandeling van het eczeem met de lokale therapeutica. Patiënten raken vaak ‘ver- wend’ door het gemak van de orale therapie. Na een korte ‘time-out fase’ waarin de patiënt na een slechte periode even ontlast kan worden van de uitgebreide huidverzorging is het van belang weer nadruk te gaan leggen op de lokale therapie.
Er zijn momenteel nog geen duidelijke aanwijzin- gen dat langdurig gebruik van vrij lage doses ciclosporine bij relatief gezonde patiënten op den duur irreversibele schadelijke effecten veroor- zaakt. Zoals eerder vermeld moet de dosis na het induceren van een remissie zo spoedig mogelijk verlaagd worden tot een klinisch stabiele situatie
pre-existente nierziekten
actieve infecties
manifeste maligniteit (cave cutane lymfomen)
immunodeficiëntie
drugs- en alcoholmisbruik
zwangerschap en borstvoeding
gebruik van kaliumsparende diuretica
vaccinatie met verzwakte levende vaccins
gebrek aan therapietrouw voor reguliere controles
relatieve contra-indicaties hyperkaliëmie
hyperurikemie
leverfunctiestoornissen
behandelde hypertensie
interactie andere medicatie (zie Tabel 2)
multipele huidmaligniteiten
premaligne condities (b.v. door zon beschadigde huid)
bereikt is. Vanuit de fabrikant wordt geadviseerd patiënten met CE niet langer dan 3 maanden ach- ter elkaar te behandelen met cicloporine, waarna de behandeling weer 6 maanden onderbroken zou moeten worden. Op de polikliniek dermatolo- gie/allergologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht wordt een aantal volwassen patiënten met een ernstige vorm van CE echter wel langduriger (jaren) continu behandeld met ciclosporine, zonder dat dit veel problemen ople- vert. Bij deze patiënten ontstaan na staken van de behandeling steeds weer forse exacerbaties.
De belangrijkste redenen om behandeling met ciclosporine te staken zijn:
• Onvoldoende klinisch effect bij een maximale dosis (5 mg/kg) gedurende 6-8 weken.
• Ernstige bijwerkingen (nefrotoxiciteit en hyper- tensie) welke niet reageren op dosisreductie of aanvullende therapie (bloeddrukverlagers).
• Interactie andere medicatie: cave NSAID’s en nefrotoxiciteit.
Conclusie
Ciclosporine heeft inmiddels een belangrijke plaats ingenomen bij de behandeling van ernstig constitutioneel eczeem. De klinische effectiviteit is inmiddels bewezen in meerdere studies bij vol- wassenen en kinderen met ernstig CE. De belang- rijkste beperkende factor is de nefrotoxiciteit. Bij de meeste patiënten is dosisreductie voldoende
om de nierfunctie te herstellen: staken van de behandeling is lang niet altijd noodzakelijk.
Momenteel zijn binnen de transplantatie genees- kunde een aantal nieuwe en gemodificeerde immunosuppressiva in de testfase met mogelijk minder nefrotoxiciteit. Het is te verwachten dat op vrij korte termijn ook nieuwe immunosuppres- sieve middelen beschikbaar komen voor lokale dermatologische aandoeningen.
Referenties
1. Denton M, Magee C, Sayegh M. Immunosuppressive strategies in transplantation. Lancet 1999;353:1083-91.
2. Sigal NH, Dumont FJ. Cyclosporin A, FK-506 and rapamycin: pharmacologic probes of lymphocyte signal transduction. Ann Rev Immunol 1992;10:519-60.
3. Herold K, Lancki D, Moldwin R, Fitch F.
Immunosuppressive effects of cyclosporin A on cloned T cells. J immunol 1986;136:1315-21.
4. Granelli-Piperno A. In-situ hybridization for interleukin 2 and interleukin 2 receptor mRNA in T cells activated in the presence or absence of cyclosporin A. J Exp Med 1988;
168:1649-58.
5. Tocci MJ, Matkovich DA, Collier KA, Kwok P, Dumont F, Lin S, et al. The immunosuppressant FK-506 selectively inhibits expression of early T cell activation genes. J Immunol 1989;143:718-26.
6. Van Joost T, Stolz E, Heule P. Efficacy of low-dose cyclosporine in severe atopic dermatitis. Arch Dermatol 1987;123:166-7.
R e v i e w s A l l e r g i e
AA N W I J Z I N G E N V O O R D E P R A K T I J K
1. Ciclosporine is een goede behandelingsoptie bij volwassenen en kinderen met ernstig consti- tutioneel eczeem, welke niet of onvoldoende reageren op intensieve lokale therapie of UV therapie.
2. Goede evaluatie van eventuele contra-indicaties voor het gebruik van ciclosporine, alsmede inventarisatie van interveniërende comedicatie is noodzakelijk.
3. Er zijn geen vaste doseringsschema’s op te stellen. Dosisaanpassing moet individueel plaats- vinden op basis van klinisch beeld, bijwerkingen en het ziekteprofiel van de patiënt.
Doseringen hoger dan 5 mg/kg worden voorlopig afgeraden.
4. Tijdens het gebruik van ciclosporine zijn regelmatige metingen van bloeddruk en serum- creatinine essentieel.
5. Over de maximale behandelingsduur bestaat nog geen consensus.
8. Van Joost T, Heule F, Korstanje M, van den Broek M, Stenveld H, van Vloten W. Cyclosporin in atopic dermatitis:
a multicentre placebo-controlled study. Br J Dermatol 1994;130:634-40.
9. Salek MS, Finlay AY, Luscombe DK, Allen BR, Berth-Jones J, Camp RD, et al. Cyclosporin greatly improves the quality of life of adults with severe atopic dermatitis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Dermatol 1993;129:422-30.
10. Wahlgren C, Scheynius A, Hagermark O. Antipruritic effect of oral cyclosporin A in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1990;70:323-29.
11. Granlund H, Erkko P, Sinisalo M, Reitamo S. Cyclosporin in atopic dermatitis: time to relapse and effect of
intermittent therapy. Br J Dermatol 1995;132:106-12.
12. Berth-Jones J, Graham-Brown RA, Marks R, Camp RD, English JS, Freeman K, et al. Long-term efficacy and safety of cyclosporin in severe adult atopic dermatitis. Br J Dermatol 1997;136:76-81.
13. Zonneveld IM, De Rie MA, Beljaards RC, Van Der Rhee HJ, Wuite J, Zeegelaar J, et al. The long-term safety and efficacy of cyclosporin in severe refractory atopic dermatitis:
a comparison of two dosage regimens. Br J Dermatol 1996;135:15-20.
14. Munro CS, Levell NJ, Shuster S, Friedmann PS.
Maintenance treatment with cyclosporin in atopic eczema.
Br J Dermatol 1994;130:376-80.
15. Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I, Tan B, Goodyear H, Lewis-Jones S, et al. Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: a multicenter study. J Am Acad Dermatol 1996;34: 1016-21.
17. Feutren G, Mihatsch MJ. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporin in Autoimmune Diseases. Risk factors for cyclosporin-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. N Engl J Med 1992;326:1654-60.
Correspondentie-adres auteurs:
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog Dr. V. Sigurdsson, dermatoloog
Mw. Prof. Dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog
Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling dermatologie/allergologie Heidelberglaan 100
Postbus 85500 3508 GA Utrecht Tel.: 030-2509111 Fax: 030-2505410
E-mail: M.S.deBruin-Weller@azu.nl Correspondentie gaarne richten aan eerste auteur.
