University of Groningen Long-term adverse effects of cancer treatment Westerink, Nico-Derk Lodewijk

(1)

University of Groningen

Long-term adverse effects of cancer treatment

Westerink, Nico-Derk Lodewijk

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2018

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Westerink, N-D. L. (2018). Long-term adverse effects of cancer treatment: Susceptibility and intervention strategies. Rijksuniversiteit Groningen.

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

519305-L-bw-westerink 519305-L-bw-westerink 519305-L-bw-westerink 519305-L-bw-westerink Processed on: 2-5-2018 Processed on: 2-5-2018 Processed on: 2-5-2018

Processed on: 2-5-2018 PDF page: 125PDF page: 125PDF page: 125PDF page: 125

125 125

Nederlandse samenvatting

(Dutch summary)

(3)

126

INLEIDING

De toename van lange termijn overleving van kanker zorgt ervoor dat een ziektevrij leven na behandeling van kanker steeds belangrijker wordt. Naast hun waarde bij de genezing of remming van kanker, kunnen kankerbehandelingen zoals chemotherapie, radiotherapie en chirurgisch ingrijpen gepaard gaan met bijwerkingen, oftewel toxiciteit. Deze toxiciteit kan op korte en lange termijn optreden en een grote impact hebben op de kwaliteit van leven. De ernst van de toxiciteit varieert van tijdelijk met kleine ongemakken tot permanent. Dit kan resulteren in blijvend verminderde kwaliteit van leven maar ook in het ontstaan van chronische ziekten met uiteindelijk een verhoogde kans op overlijden. Binnen het vakgebied van de oncologie is het voorkomen van lange termijn toxiciteit een steeds belangrijker onderdeel en is een grote uitdaging. Het is van belang om patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen hiervan te identificeren, zodat de behandeling op individuele basis kan worden aangepast.

De invloed van leefstijl op het ontstaan van kanker, de uitkomst na kankerbehandeling en het ziektevrij leven na kankerbehandeling is substantieel. Onder een gezonde leefstijl wordt verstaan een juiste energiebalans met voldoende lichamelijke beweging en gezonde voeding en niet roken. Recente onderzoeken suggereren dat leefstijlinterventies tijdens en na kankerbehandeling de ontwikkeling van toxiciteit gunstig kan beïnvloeden. Het doel van dit proefschrift is om te onderzoeken welke patiënten een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van late effecten of lange termijn toxiciteit van een gegeven oncologische behandeling en in welke mate leefstijlinterventies een rol spelen in het voorkomen hiervan.

SAMENVATTING VAN DIT PROEFSCHRIFT

Het metabool syndroom bestaat uit een combinatie van abdominale obesitas, hypertriglyceridemie, hypertensie, verlaagd HDL cholesterol en verhoogd glucose in het bloed en vergroot het risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten. Het metabool syndroom kan door de kankerbehandeling geïnduceerd worden en beïnvloedt de overleving op negatieve wijze. In hoofdstuk 2 geven we een overzicht van publicaties over het ontstaan van het metabool syndroom na kankerbehandeling. Chirurgie, radiotherapie, systemische behandelingen in de vorm van chemotherapie en/of hormonale therapie dragen ieder bij aan het ontstaan van metabole veranderingen (soms stoornissen) en risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Leefstijlinterventies, al dan niet uitgevoerd in een gesuperviseerde omgeving, spelen mogelijk een belangrijke rol in het voorkomen of het minder vaak ontwikkelen van het metabool syndroom na kankerbehandeling. De timing van deze leefstijlinterventies, bijvoorbeeld al vroeg tijdens de kankerbehandeling, kan mogelijk bijdragen aan een extra gunstig effect. In hoofdstuk 3 is het verhoogde risico op de ontwikkeling van het metabool syndroom bij testiskankerpatiënten onderzocht. In een cross-sectionele studie bij 173 testiskankerpatiënten die met chemotherapie behandeld waren, zijn verschillende hormonale bloedwaarden, metabole waarden en

chapter9

(4)

127

parameters voor hart- en vaatziekten geanalyseerd. Vervolgens zijn deze gegevens gecorreleerd met enkel-nucleotide polymorfieën (SNP’s) in het gen wat codeert voor steroïd 5-α-reductase (SRD5A2). De aanwezigheid van SNP rs523349 in dit gen was geassocieerd met een significant hogere aanwezigheid van het metabool syndroom in vergelijking met patiënten met het wild type (33% versus 19%). Daarnaast was het metabool syndroom nog vaker aanwezig bij patiënten waarbij er tevens sprake was van verlaagde testosteronwaarden (< 15 nmol/l) in combinatie met de variant SNP rs523349 in vergelijking met het wild type (66,7% versus 17,4%). Deze uitkomsten suggereren dat een veranderd metabolisme van androgenen een rol speelt bij de ontwikkeling van het metabool syndroom na behandeling voor testiskanker. Bij deze patiënten kan een vroegtijdige interventie om de ontwikkeling van het metabool syndroom te voorkomen of de effecten ervan te verminderen en wellicht leiden tot het verlagen van het risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten.

In hoofdstuk 4 worden het ontwerp en de tussentijdse resultaten getoond van de ACT studie. In deze studie wordt onderzocht of optimale timing van een op maat gemaakt fysiek trainingsprogramma tijdens chemotherapie lange termijn toxiciteit kan verminderen. In deze gerandomiseerde studie hebben we de effecten geanalyseerd van een fysieke trainingsinterventie tijdens (vroege groep) of na afronding van chemotherapie (late groep) bij kankerpatiënten. Van januari 2013 tot juli 2017 werden er 217 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd. Ten tijde van de tussentijdse analyse konden 134 van de 217 patiënten worden geanalyseerd. Het primaire eindpunt was het verschil in cardiorespiratoire fitheid uitgedrukt in de piekwaarde van het zuurstof opnemend vermogen (VO₂ piek) een jaar na de interventie tussen beide groepen. We vonden een kleinere daling van de cardiorespiratoire fitheid in de vroege groep in vergelijking met de late groep. Beide groepen lieten herstel zien van cardiorespiratoire fitheid tijdens de fysieke trainingsinterventie. Bij de 84 patiënten die de studie reeds volledig hadden doorlopen was geen verschil te zien een jaar na de interventie qua cardiorespiratoire fitheid tussen beide groepen. Von Willebrand Factor en stollingsfactor VIII, twee markers voor activatie van de binnenbekleding van de bloedvaatwand, waren lager bij testiskankerpatiënten in de vroege groep vergeleken met de late groep. Mogelijk heeft geleidelijk in intensiteit stijgende fysieke training tijdens de chemotherapie een positieve invloed op de vaatwand met minder activatie van de binnenbekleding. Het zou kunnen dat dit bescherming biedt tegen trombo-embolische complicaties die kunnen optreden tijdens de chemotherapie behandeling.

Hartschade, ook wel cardiotoxiciteit genoemd, is een van de mogelijke ernstige gevolgen van behandeling met anthracycline bevattende chemotherapie. Hoewel er een dosisafhankelijke relatie bekend is, is er geen duidelijke veilige dosis en bestaat de kans op het optreden van cardiotoxiciteit als gevolg van een behandeling met anthracyclines met ernstige en mogelijk dodelijke gevolgen. In hoofdstuk 5 beschrijven we het onderzoek waarbij het verhoogde risico voor het ontwikkelen van een anthracycline geassocieerde cardiomyopathie (AACM) is onderzocht. Onze hypothese was dat genen die geassocieerd zijn met gedilateerde cardiomyopathie (DCM) een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van AACM. We hebben vijf DCM families geïdentificeerd met elk één AACM patiënt. Daarnaast is er een familie

(5)

128

geïdentificeerd met een AACM patiënt en een familielid met een niet eerder ontdekt, mogelijk vroeg teken van milde DCM. In twee van deze families zijn pathogene mutaties gevonden in het gen dat betrokken is bij de myosine synthese (MYH7), wat de genetische grondslag van DCM bevestigt in deze families. Naar aanleiding van deze observatie adviseren we om bij patiënten met een positieve familieanamnese voor DCM of hartfalen de hartfunctie vóór het toedienen van cardiotoxische chemotherapie te beoordelen. Cardiotoxische kankerbehandeling bij patiënten met DCM of uit een familie met DCM kan resulteren in ernstige cardiotoxiciteit. Het intensief monitoren van de hartfunctie of het kiezen voor een alternatief, niet anthracycline bevattend chemotherapeutisch behandelplan moet dan worden overwogen.

De lange termijn overleving van patiënten met gemetastaseerde testiskanker die behandeld worden met combinatiechemotherapie bestaande uit bleomycine, etoposide en cisplatine is zeer goed met een 10-jaars overleving in orde van grootte van 80-90%. Helaas ontwikkelt ongeveer 10% van deze patiënten pulmonale toxiciteit tijdens of na deze behandeling waarvan enkelen met een fatale afloop. Het is onbekend waarom dit bij sommige patiënten wel en bij sommige patiënten niet optreedt. In hoofdstuk 6 hebben we onderzocht of fibrosemarkers TGF-β1 en GDF-15 en ontstekingsmarker hs-CRP het ontwikkelen van op CT-scan zichtbare pulmonale toxiciteit door bleomycine kon voorspellen. Bij 68% van de patiënten waren milde of matige tekenen te zien van pulmonale fibrose op CT-scans passend bij door bleomycine geïnduceerde schade. In 63% van deze patiënten verdwenen de afwijkingen volledig en in de resterende 37% verminderden de afwijkingen gedurende follow-up (mediane follow-up van 175 dagen met CT-scan ). TGF-β1, GDF-15 en hs-CRP waarden verschilden niet tussen patiënten met en zonder ontwikkeling van pulmonale afwijkingen op CT-scan en zijn daarom niet bruikbaar als voorspellende markers. In hoofdstuk 7 hebben we onderzoek gedaan naar door bleomycine geïnduceerde pulmonale toxiciteit en de mogelijke rol van variaties in het ijzermetabolisme. Bij 369 gemetastaseerde testiskankerpatiënten die behandeld zijn met bleomycine en cisplatine combinatiechemotherapie hebben we het DNA geanalyseerd op mutaties in het hemochromatose (HFE) gen. Dit gen, wat betrokken is bij ijzermetabolisme, hebben we geanalyseerd op de genetische varianten H63D en C282Y en of deze geassocieerd waren met pulmonale toxiciteit. In vergelijking met 11% van de patiënten met het wild type, ontwikkelde 21% van de heterozygote (n = 16) en 50% van de homozygote patiënten (n = 2) met de H63D variant pulmonale toxiciteit geïnduceerd door bleomycine. Wanneer deze bevinding wordt bevestigd in een grotere groep patiënten, kan diagnostiek naar variaties in het hemochromatose gen worden ingezet om patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van bleomycine geïnduceerde pulmonale toxiciteit te identificeren.

ALGEMENE CONCLUSIE

Het aantal lange termijn overlevenden na kankerbehandeling neemt toe. Late en lange termijn toxiciteit na kankerbehandeling kan de overleving verslechteren en de gezondheid negatief

chapter9

(6)

129

beïnvloeden. Het is daarom belangrijk om lange termijn toxiciteit te signaleren, zo mogelijk te voorkomen of te behandelen. Voorspellende markers of risicoprofielen waarmee patiënten met een verhoogd risico geïdentificeerd kunnen worden, kunnen van grote waarde zijn om lange termijn toxiciteit te voorkomen. Toekomstige onderzoeken zouden zich moeten richten op de ontstaanswijze hiervan, zodat passende maatregelen in een vroeg stadium kunnen worden getroffen. Leefstijl speelt een grote rol in de ontstaanswijze van bepaalde kankersoorten maar ook in het optreden van lange termijn toxiciteit. Verandering van leefstijl kan de kans hierop verminderen dan wel voorkomen en daarom moet leefstijladvies geïmplementeerd worden in de volle breedte van het zorgstelsel. Daarnaast moet toekomstig onderzoek op dit terrein bij kankerpatiënten zich focussen op therapietrouw, de invloed van intensiteit van fysieke training, dieetmaatregelen en optimale organisatie van leefstijlinterventies. Hierbij moet de patiënt met een eenvoudig survivorship plan centraal staan en zelf de regie hebben over het proces. Tenslotte moeten huisartsen meer betrokken worden bij zorg voor kankeroverlevenden, de zorg ten aanzien van lange termijn toxiciteit en preventie van het ontstaan van kanker. Een eerste stap zou bijvoorbeeld de ontwikkeling zijn van een huisartsenrichtlijn survivorship care na behandeling voor kanker.

(7)

130

chapter9