De Invloed van Nicotine op Adolescente Ratten
Hadewich van Zwam
Studentnummer: 6039774
Universiteit van Amsterdam
Begeleider: Reinout Wiers
Inhoudsopgave
Samenvatting p.3
Nicotine en Adolescente Ratten p.4
Nicotine en de Hersenen p. 7
Nicotine en Gedrag p. 11
Conclusie en Discussie p. 15
Literatuurlijst p. 18
Samenvatting
Het doel van dit literatuuroverzicht was om een completer beeld te creëren van relatie tussen nicotine en adolescente ratten. Dit werd gedaan aan de hand van onderzoeken in twee richtingen. De invloed van nicotine werd bekeken op het gebied van gedrag en hersenen. Uit de besproken onderzoeken is gebleken dat voor zowel gedrag als de hersenen geldt dat er sekseverschillen zijn, dat er een verschil is tussen adolescenten en volwassen ratten en dat acetaldehyde een versterkende werking heeft op de effecten van nicotine. Conclusies die alleen voor de hersenen gelden zijn de aantasting van cellen, vermindering van neurale activiteit en verandering in dopamine- en noradrealinegehaltes. Een conclusie die alleen voor het gedrag van ratten geldt is dat de gevonden effecten groter zijn bij mannelijke ratten, maar langer aanhouden bij vrouwelijke ratten en dat er invloed is op aandacht en impulsief handelen en SA.
Nicotine en Adolescente Ratten
Roken is een van de grootste verslavingen onder jongeren. In 2012 rookte van de adolescenten in Nederland 38% van de jongens en 32% van de meisjes (Nationaal Kompas, 2014). In de Verenigde Staten roken meer dan drie miljoen adolescenten, dit is ongeveer 25% van de adolescenten (Trauth, Seidler, & Slotkin, 2000). In Nederland wordt van de niet-rokers boven de 15 jaar tussen de 18% en 40% blootgesteld aan de rook van anderen en rookt daardoor passief mee. Zowel zelf roken als passief roken vergroot de kans op veel (dodelijke) aandoeningen zoals kanker, astma en hart- en vaatziekten (Nationaal Kompas, 2014). Een groot deel van de adolescenten heeft dus met roken te maken, daarom is het belangrijk om te weten wat de gevolgen hiervan zijn op de zich ontwikkelende adolescent. Het aantal rokers onder adolescenten is in de afgelopen jaren gedaald. In 1997 rookte nog 46% van de jongens en 47% van de meisjes in Nederland (Nationaal Kompas, 2014). Deze adolescenten van toen zijn nu volwassen, daarom is het niet alleen belangrijk om te onderzoeken wat de korte termijn effecten zijn, maar ook wat de effecten in de volwassenheid zijn van het tabaksgebruik tijdens de adolescentie.
In tweeling-onderzoek is aangetoond dat adolescenten beginnen met roken door drie factoren. Genetische factoren verklaren rond de 40%, omgevingsfactoren rond de 50% en unieke omgevingsfactoren rond de 10% van het beginnen met roken (Koopman et al, 1999; Boomsma, Busjahn, & Peltonen, 2002; Vink, Willemsen, & Boomsma, 2005). Als iemand eenmaal rookt, wordt de invloed van de genetische factoren groter. De kwantiteit van roken wordt dan voor 86% door genetische factoren bepaald (Koopmans et al, 1999). Echter blijkt uit onderzoek van Boomsma, Busjahn en Peltonen (2002) dat veel omgevingsfactoren als religie en eetpatroon ook een erfelijk component in zich lijken te hebben. Hierdoor kan het aandeel van genetische factoren in totaal groter zijn dan het op dit moment lijkt te zijn.
Naast dat genetische factoren invloed hebben op het roken zelf, hebben deze factoren ook invloed op nicotine-afhankelijkheid. Dit wordt voor 75% door genetische- en voor 25% door omgevingsfactoren bepaald (Vink, Willemsen, & Boomsma, 2005). Afhankelijkheid in het algemeen wordt onder andere beïnvloed door de hoeveelheid dopamine in de hersenen. Dopaminereceptoren bevinden zich in de hersenen met name in de nucleus accumbens (Kalat, 2007). Dopamine speelt in de hersenen een rol bij het maken van associaties tussen stimuli en de beloning en straf die daar bij hoort. Het versterkt dus het natuurlijke beloningssysteem. Daarnaast speelt dopamine een rol bij terugval na stoppen met de verslavende stof en zoekgedrag hiernaar (Spanagel & Weiss, 1999). Bovendien speelt dopamine is als neurotansmitter ook een grote rol bij communicatie tussen hersendelen. Het is daarmee extra belangrijk in het puberbrein omdat deze nog niet volledig volgroeid is aan het begin van de adolescentie. Het grootste gedeelte van de hersenen is al volgroeid op zesjarige leeftijd, maar er zijn een aantal hersendelen die wel in ontwikkeling zijn. Dit zijn de prefrontale cortex, amygdala, nucleus accumbens en basale ganglia. De grijze en witte stoffen in de hersenen ondergaan ook nog veranderingen tijdens de adolescentie (Casey, Jones, & Hare, 2008). Aangezien er nog een aantal hersenonderdelen in ontwikkeling zijn tijdens de adolescentie is het belangrijk om te weten of deze hersendelen door de stoffen in tabak worden aangetast en zo de hersenontwikkeling beïnvloeden.
In de wetenschappelijke literatuur wordt veelal gesproken van een nicotineverslaving, maar recente onderzoeken spreken elkaar hier in tegen. Waar de een zegt dat dat nicotine niet verslavend is en dat het weinig te maken heeft met de reden waarom mensen roken; omdat het niet aan de criteria voor een drugsverslaving voldoet (Frenk, Tabbara, Dar, Tabbara, & Sangiovanni-Vincentelli, 2000; Dar, & Frenk, 2013). Daar zegt de ander dat nicotine wel het verslavende element is in tabak en er wel signalen van afhankelijkheid worden gesignaleerd (DiFranza, et al., 2007; DiFranza, 2010).
Wetenschappers zijn het niet eens over de effecten van nicotine, dit komt mede omdat er nog weinig onderzoek is gedaan naar het effect van nicotine op de menselijke hersenen en nog minder op de zich ontwikkelende puberhersenen. Dit onderwerp is echter wel onderzocht in dierstudies, voornamelijk met ratten. Spear (2000) zegt in zijn review dat de hersenen van mensen en ratten sterke overeenkomsten vertonen en dat de hersenen van adolescente ratten zich op dezelfde manier ontwikkelen als de hersenen van menselijke adolescenten. Vanwege deze overeenkomsten die rattenhersenen en menselijke hersenen vertonen kunnen de resultaten uit dieronderzoek, met enige voorzichtigheid, worden gegeneraliseerd naar de menselijk hersenen. In dit literatuuroverzicht zal dan ook worden gekeken naar adolescente ratten. Een bijkomend voordeel van onderzoek op ratten is dat door de kortere levensspanne van een rat lange termijn effecten en manipulaties zoals de hoeveelheid nicotine makkelijker kunnen worden onderzocht dan in de menselijke hersenen. Ratten bevinden zich ongeveer van dag 28 tot dag 60 (P28-60) in de adolescentie (Slotkin, 2002, Smith, 2003).
In dieronderzoek wordt er voornamelijk gericht op twee onderwerpen, de effecten op de hersenen en de effecten op gedrag. Het gedrag wordt voornamelijk gemeten door middel van self-administration (SA). SA is een onderzoeksmethode om drugconsumptie, in dit geval nicotine, aan te tonen, het focust zich op de keuze voor bepaalde middelen. Volgens Sanchis-Segura en Spanagel (2006) is dit gedrag goed te vergelijken met het gedrag van mensen omdat het patroon van selectie tussen mens en dier veel overeenkomsten vertoond. Bij het onderzoek naar hersenen wordt zowel bij mens als dier vaak gebruik gemaakt van het meten van plasma in de hersenen (Trauth, Seidler, & Slotkin, 2000). In dit geval wordt er gekeken wat de concentratie nicotine in het plasma is. Ook wordt er vaak gekeken naar de activiteit in bepaalde hersendelen via het cholinergisch systeem (Trauth et al, 2001; Trauth, McCook, Seidler, & Slotkin, 1999).
In onderzoek op ratten wordt tot nu toe voornamelijk gefocust op óf de invloed van nicotine op gedrag óf op de hersenen. In dit literatuuroverzicht worden deze aspecten gecombineerd om een vollediger beeld te creëren van de invloed van nicotine op adolescente ratten. De hoofdvraag die hierbij wordt gesteld is wat het effect is van nicotine op adolescente
ratten. In de eerste paragraaf wordt beschreven wat de invloed is van nicotine op de hersenen
van adolescente ratten. In de tweede paragraaf wordt beschreven hoe nicotine het gedrag beïnvloed. Bij beide deelonderwerpen zal worden bekeken of er een sekseverschil is en of er een verschil is met volwassen ratten.
De gebruikte artikelen komen voort door in Google Scholar en de online bibliotheek van de Universiteit van Amsterdam de volgende zoektermen te gebruiken: ‘Spanagel adiction
animals model,’ ‘animal models brain substance,’ ‘adolescent rats nicotine brain,’
‘acetaldehyde adolescent rat,’ ‘adolescent brain development’ en alle variaties hier op. De
overige artikelen zijn gevonden door referenties uit de gevonden artikelen te achterhalen, naar aanleiding van tips van Reinout Wiers. Als laatste komen de artikelen voort uit het zoeken naar losse informatie zoals het aantal rokende mensen in Nederland en de standaard concentratie van nicotine in een sigaret, dit gebeurde ook via Google Scholar.
Nicotine en de Hersenen
Deze paragraaf gaat over de invloed van nicotine op de hersenen van adolescente ratten. Zoals in de inleiding genoemd zijn de hersendelen die bij mensen nog in ontwikkeling zijn tijdens de adolescentie de prefrontale cortex, amygdala, nucleus accumbens en basale ganglia (Casey et al., 2008). Rattenhersenen ontwikkelen zich op dezelfde manier (Spear, 2000). De hersendelen waar in de onderzoeken in deze paragraaf op gefocust wordt zijn de middenhersenen, de hippocampus, het stratium en de cerebrale cortex. In Tabel 1 is te zien
hoe de zich nog ontwikkelende hersendelen en de onderzochte hersendelen zich tot elkaar verhouden. Hier kan rekening mee worden gehouden bij de interpretatie van de resultaten. De middenhersenen worden sterk geassocieerd met verslaving (Trauth, Seidler, & Slotkin, 2001). Dus hoewel de middenhersenen tijdens de adolescentie niet meer in ontwikkeling zijn is het wel interessant om te kijken wat de invloed van nicotine er op is.
Tabel 1 Hersendelen in ontwikkeling en in onderzoek (Kalat, 2007)
Voorhersenen Lymbisch systeem Amygdala
Hippocampus
Cerebrale Cortex Prefrontale Cortex
Striatum Basale Ganglia
Middenhersenen Nucleus Accumbens
Trauth, Seidler en Slotkin (2000) hebben een algemeen onderzoek gedaan naar het effect van nicotine op de hersenen van ratten. Zij hebben gekeken of nicotinegebruik celdood in de hersenen van adolescente ratten (P30-47,5) veroorzaakte en of de celgrootte werd beïnvloed door nicotine. In het onderzoek werd gekeken naar de middenhersenen, de hippocampus en de cerebrale cortex Bij de methode die werd gebruikt, werden de plasmalevels in de verschillende hersendelen gemeten. Uit de resultaten bleek dat er inderdaad celdood plaatsvond in de hersenen en dat de celgrootte toenam. Twee andere artikelen van Trauth en collegae (Trauth et al, 2001; Trauth, McCook, Seidler, & Slotkin, 1999) gaan dieper in op de hersenen en specialiseren zich op de cholinergische systemen. Choline is een stof die onder andere een rol speelt in de structuur van celmembranen, neurotransmissie en choline kan de hersen-bloed barrière passeren (Pitkin, Allen, Bailey, & Bernfield, 2000). Choline is dus belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen en hersenactiviteit omdat het zowel een rol speelt in de opbouw als de communicatie in de hersenen.
In het eerste artikel (Trauth et al., 2001) werden ratten op drie tijdstippen vergeleken, 8
tijdens nicotine-infusie (P30-47,5), direct na de infusie (P50-60) en een maand na de infusie (P80). Er werden vergelijkingen gemaakt in het noradrealine- en dopaminegehalte en de neurale activiteit (cholinergisch systeem). Uit de resultaten bleek dat de noradrealine- en dopaminegehaltes in de middenhersenen hogere activatie hadden tijdens de infusie, in het striatum gold dit alleen voor dopamine. Direct na de infusie werd verminderde activiteit gevonden in de middenhersenen en de cerebrale cortex, daarentegen was er op P80 meer activiteit in de middenhersenen en de cerebrale cortex. De verminderde activiteit in de middenhersenen werd alleen bij mannelijke ratten gevonden. Direct na de infusie werd een verlaagd dopaminegehalte gevonden in het stratium en de hypocampus had een verlaagd noradrealinegehalte.
In het tweede artikel van Trauth et al. (1999) over het cholinergische systeem werden adolescente ratten (P30) onderzocht op cholineactiviteit. De adolescente ratten kregen 17 dagen lang een continue infusie van nicotine via een geïmplanteerde minipomp. De hoeveelheid nicotine werd afgesteld op een hoeveelheid gevonden in het plasma bij menselijke rokers. De adolescente ratten werden vergeleken met volwassen ratten. De choline werd vergeleken in de middenhersenen, cerebrale cortex en de hypocampus. Uit de resultaten bleek dat bij de adolescente ratten het effect van nicotine tijdens de infusie op alle drie de hersendelen gelijk was. Terwijl bij de volwassen ratten er een verschil was, in de middenhersenen werd het kleinste effect gevonden en in de hypocampus het grootse effect bij volwassen ratten. De effecten waren in mannelijke adolescente ratten een maand na de infusie ook nog te zien en bij vrouwelijke ratten werd celdood in de hypocampus waargenomen. Er zijn dus zowel sekseverschillen te zien als leeftijdsverschillen.
In de inleiding werd genoemd dat er wetenschappers zoals Frenk en collegae zijn die beweren dat een rookverslaving niet alleen door nicotine wordt veroorzaakt. Acetaldehyde is een stof die, net als nicotine en duizenden andere stoffen, voorkomt in tabak. De concentratie
acetaldehyde in tabak is half zo hoog als die van nicotine (Hoffmann, & Hoffmann, 2001). Het effect van acetaldehyde is al op verschillende vlakken onderzocht, zoals op het gebied van alcohol. Acetaldehyde is het eerste (giftige) afbraakproduct van alcohol (Seitz, & Becker, 2007), maar blijkt ook een versterkende werking op de effecten van alcohol te hebben. Uit onderzoek is gebleken dat acetaldehyde een versterkende invloed heeft op de effecten van alcohol en de verslaving hier van (Quertemont, Tambour, & Tirelli, 2005). Er zijn zelfs onderzoekers die beweren dat de term alcoholisme vervangen zou moeten worden door acetaldehydisme (Raskin, 1975). Mogelijk heeft acetaldehyde net als bij alcohol ook een versterkende werking op de effecten van nicotine, dit zal in het onderstaande onderzoek beschreven worden.
Cao et al. (2007) onderzocht in zowel mannelijke adolescente ratten (P27) als mannelijke volwassen ratten (P90) de invloed van nicotine, acetaldehyde en een combinatie van de twee. De ratten werden onder twee omstandigheden getest: in een stressvolle situatie waarbij ze in een open veld werden gezet en in een situatie met minder stress, namelijk in hun hok. Uit de resultaten bleek dat acetaldehyde alleen invloed had op de ratten in de stressvolle situatie. Wat betreft de activiteit van nicotine in de hersenen waren er verschillen tussen de adolescente en volwassen ratten te zien. De stria terminalis, amygdala, nucleus accumbens superior colliculus werden in beide leeftijdsgroepen geactiveerd, delen van de hypotalamus en consequent corticosterone secretion alleen in volwassen ratten.
Uit de besproken onderzoeken kan worden geconcludeerd dat nicotine invloed heeft op de hersenen. Het heeft invloed op celdood, celgrootte, neurale activiteit en de gehaltes van dopamine en noradrealine. De gehaltes dopamine en noradrealine worden vooral beïnvloed in de middenhersenen en het stratium. De verlaagde activiteit in de middenhersenen en cerebrale cortex is in tegenstelling tot de andere effecten ook op lange termijn te zien. Belangrijk om hierbij te bedenken is dat de prefrontale cortex en het stratium, onderdelen van de cerebrale
cortex, nog in ontwikkeling zijn tijdens de adolescentie. Daarnaast is er een verschil gevonden in sekse en in leeftijd wat betreft de effecten van nicotine. De effecten van nicotine bleken groter te zijn bij de adolescente ratten dan bij de volwassen ratten.
Acetaldehyde bleek het effect van nicotine op de hersenen alleen te versterken als de ratten zich in een stressvolle situatie bevonden. De vraag hierbij is of het daarbij gaat om de stress die de rat ervaart of omdat het gaat om de activiteit die de ratten lieten zien in het open veld. De mogelijke rol van stress in deze relatie is nog niet veel onderzocht, maar het effect van nicotine en acetaldehyde op het gedrag van ratten wel. Dit zal in de volgende paragraaf worden besproken.
Nicotine en Gedrag
Uit de vorige paragraaf is gebleken dat nicotine invloed heeft op de hersenen. In deze paragraaf wordt gekeken of dit zich ook uit in gedrag. Er wordt in deze paragraaf met name gefocust op SA, maar algemene activiteit en bewegingspatronen worden ook meegenomen. Uit onderzoek blijkt dat impulsiviteit een risicofactor is voor roken en impulsiviteit leidt tot SA (Diergaarde et al., 2008). De vraag is wat het effect van nicotine op het gedrag van adolescente ratten is. Er zullen onderzoeken besproken worden met de focus op het verschil tussen adolescente en volwassen ratten, sekseverschil en de invloed van acetaldehyde.
In SA-onderzoeken kunnen ratten kiezen tussen verschillende nicotineoplossingen. Om dit in context te plaatsen staat een oplossing van 0.03 mg/kg gelijk aan het roken van twee sigaretten voor een mens (Pentel et al., 2000).
Levin, Rezvani, Montoya, Rose en Swartzwelder (2003) hebben onderzoek gedaan naar het verschil tussen vrouwelijke adolescente en vrouwelijke volwassen ratten in SA. Er waren twee groepen, de ene groep ratten begon tijdens de adolescentie (P50-62) en ging door tot in de volwassenheid en de andere groep ratten begon in de volwassenheid (P80-85) met de experimenten. In experiment 1 werd gekeken hoe hoog de SA was bij acht verschillende
concentraties nicotine (0.01 – 0.08 mg/kg) die eenmalig toegediend werden. In experiment 2 werd er gekeken naar een periode van vier weken waarin de ratten nicotine toegediend kregen. De ratten kregen tijdens experiment 2 aan het begin van de week telkens een dosis van 0.03 mg/kg en later in de week een dosis van 0.01 of 0.09 mg/k. Uit de resultaten bleek dat de SA groter is als wordt begonnen met nicotine in de adolescentie in plaats van in de volwassenheid, in zowel experiment 1 als experiment 2 waren namelijk significante verschillen te zien waarbij de SA bij de adolescente ratten groter was.
In een experiment van Chen, Matta en Sharp (2007) werd zowel naar het verschil tussen adolescente en volwassen ratten als het sekseverschil gekeken. In dit onderzoek hadden de adolescente ratten (P43-45) 23 uur per dag toegang tot nicotine; het overige uur werd gebruikt om onder andere de nicotine bij te vullen en de computer te controleren. Negen dagen hadden de ratten toegang tot de nicotine, op dag 10 kregen de ratten een injectie met nicotine. De injecties hadden verschillende concentraties nicotine: 7.5, 15, 30 of 60 mcg/kg. De 30 mcg/kg-groep liet de grootste effecten zien, dit gold voor zowel mannelijke als vrouwelijke ratten. De 30 mcg/kg-groep was minder lichamelijk actief na het verkrijgen van de injecties dan tijdens de SA-periode. Zowel vrouwelijke adolescenten als volwassen ratten lieten meer SA zien dan mannelijke ratten. Vrouwelijke adolescente ratten lieten meer SA zien dan vrouwelijke volwassen ratten.
Uit het onderzoek van Chen et al. (2007) bleek dat er een sekseverschil is, dit werd ook gevonden in een onderzoek van Levin et al. (2007). Dit onderzoek werd met mannelijke ratten gedaan als aanvulling van het eerder besproken onderzoek onder vrouwelijke ratten (Levin et al., 2003) en de resultaten werden ook met dit onderzoek vergeleken. De mannelijke ratten werden op een zelfde manier onderzocht als de vrouwelijke ratten in het eerdere onderzoek. Uit dit onderzoek bleek dat mannelijke ratten een hogere SA laten zien als er wordt begonnen in de adolescentie. Dit was ook bij de vrouwelijke ratten het geval, echter
was het effect bij de mannelijke ratten meer dan drie keer zo groot. Het gevonden effect nam af in de tijd, na twee weken was het SA-niveau ongeveer gelijk aan dat van de volwassen ratten, dit was bij de vrouwelijke ratten niet het geval. Het sekseverschil is dus in dat het effect van nicotine bij vrouwen weliswaar lager is dan bij mannen, maar het houdt wel langer stand.
Nicotine blijkt uit bovenstaande onderzoeken invloed te hebben op SA, in een onderzoek van Counotte et al. (2009) werd gekeken of dit ook zo is bij andere gedragingen. In het onderzoek kregen mannelijke ratten vijf weken via een injectie nicotine (0.4 mg/kg) of een suikeroplossing toegediend. De ratten kregen drie injecties per dag. Er waren twee groepen, de ene groep begon tijdens de adolescentie (P34-43) en de andere groep tijdens de volwassenheid (P60-69). Na vijf weken deden de ratten een aantal cognitieve taakjes met betrekking op bijvoorbeeld reactietijd, impulsiviteit en keuzemaking. Er werd ook gekeken naar de dopaminegehaltes in de hersenen. Uit de resultaten bleek dat alleen als de ratten in de adolescentie begonnen met nicotine er een effect te zien was op de prestaties in de volwassenheid. De aandacht ging om laag en het impulsief handelen ging omhoog, de impulsieve keuze bleef wel gelijk. Daarnaast bleek dat het dopaminegehalte in de prefrontale cortex toe nam.
Uit de voorgaande onderzoeken is gebleken dat er zowel verschil is tussen adolescente ratten en volwassen ratten, als dat er een sekseverschil is in de relatie tussen nicotine en gedrag. Echter is er nog een derde lijn in onderzoek die meegenomen moet worden. Dit is zoals in de vorige paragraaf ook werd beschreven het al dan niet versterkende effect van acetaldehyde. Uit de vorige paragraaf is gebleken dat acetaldehyde enkel invloed had op de hersenen tijdens de stressvolle situatie (Cao et al., 2007), nu is de vraag of dit ook geldt voor SA. Dit zal in de onderstaande onderzoeken worden besproken.
In het onderzoek van Cao et al. (2007) is tijdens de stressvolle situatie, naast de effecten op de hersenen, ook het gedrag van de ratten bekeken. De ratten werden in het midden van een veld geplaatst, er werd gekeken naar hun bewegingspatroon (locomotion) en hoe lang ze van de gemeten 30 minuten in het midden van het veld bleven (center time). De ratten kregen twee injecties en werden direct na toediening van de nicotine (30 mcg/kg), acetaldehyde (16 mcg/kg), of combinatie van nicotine en acetaldehyde gemeten. Onder invloed van nicotine nam de beweging bij de adolescente ratten toe en bij de volwassen ratten af, de center time nam bij zowel de adolescenten als de volwassen ratten toe. Acetaldehyde had alleen een versterkende invloed op het effect van nicotine op het bewegingspatroon. Belluzzi, Wang, & Leslie (2005) hebben ook onderzoek gedaan naar de invloed van acetaldehyde op gedrag, er werd gekeken naar SA. Mannelijke adolescent (P27) en volwassen (P90) ratten werden vijf dagen in drie uur durende sessies onderzocht. De ratten konden tijdens de sessies kiezen tussen een oplossing van nicotine, acetaldehyde, een combinatie van de twee of een zoutoplossing. De oplossing met zowel nicotine als acetaldehyde was in dezelfde verhouding als voorkomt in tabak. Uit de resultaten bleek dat de combinatie van nicotine en acetaldehyde de meeste SA veroorzaakte.
Uit de bovenstaande artikelen kan worden geconcludeerd dat nicotine invloed heeft op gedrag. De algemene activiteit van adolescente ratten nam toe en de aandacht nam af. Ook het impulsief handelen bleek toe te nemen, wellicht is er een link tussen de verhoogde algemene activiteit en het impulsief handelen. Daarnaast is er een verschil gevonden in leeftijd en sekse. Als er in de adolescentie werd begonnen met nicotine was de SA groter dan als er in de volwassenheid werd begonnen, daarnaast nam de algemene activiteit van de volwassen ratten af in plaats van toe. Het sekseverschil in gedrag was opvallend: mannelijke ratten lieten sterkere effecten zien op SA, maar vrouwelijke ratten lieten langdurigere effecten zien.
Als laatste bleek dat Acetaldehyde invloed had op de effecten van nicotine. Deze invloed gold zowel voor de algemene activiteit als SA.
Conclusie en Discussie
De vraag die in dit literatuuroverzicht centraal stond was wat de invloed van nicotine op adolescente ratten is. Dit is op twee vlakken bekeken, namelijk gedrag en hersenen. Er zijn een aantal overeenkomstige factoren gevonden en een aantal factoren die voor één van de takken geldt. Uit de besproken onderzoeken is gebleken dat voor zowel gedrag als de hersenen geldt dat er sekseverschillen zijn, dat er een verschil is tussen adolescenten en volwassen ratten en dat acetaldehyde een versterkende werking heeft op de effecten van nicotine. Conclusies die alleen voor de hersenen gelden zijn de aantasting van cellen, vermindering van neurale activiteit en verandering in dopamine- en noradrealinegehaltes. Conclusies die alleen voor het gedrag van ratten gelden zijn dat de gevonden effecten groter zijn bij mannelijke ratten, maar langer aanhouden bij vrouwelijke ratten en dat er invloed is op aandacht en impulsief handelen en SA.
Het doel van dit literatuuroverzicht was om een completer beeld te creëren van relatie tussen nicotine en adolescente ratten. Om dit beeld compleet te maken moeten de onderzochte hersendelen vergeleken worden met de zich nog ontwikkelende hersendelen. Er zijn vier hersenonderdelen die zijn onderzocht en waaruit bleek dat nicotine er een effect op heeft. Zo is er een effect gevonden op de cerebrale cortex, de zich nog ontwikkelende prefrontale cortex is hier een onderdeel van, hieruit blijkt dat inderdaad het zich ontwikkelende puberbrein wordt aangetast. Er zijn ook effecten gevonden in de hippocampus, dit is net als de zich nog ontwikkelende amygdala een onderdeel van het lymbisch systeem. Door deze connectie kan het zijn dat de amygdala ook wordt aangetast door nicotine. Dit is echter niet in de besproken artikelen meegenomen en kan in vervolgonderzoek wellicht worden meegenomen. De
middenhersenen is wel al volgroeid in de adolescentie en nicotine heeft hier invloed op. Dit effect is niet van belang voor de hoofdvraag van dit literatuuroverzicht omdat het al volgroeid is. Maar het is wel belangrijk om het effect hierop te weten aangezien de middenhersenen gelinkt zijn aan verslaving, net als de nucleus accumbens die veel dopaminereceptoren bevat en wel nog in ontwikkeling is.
Uit dit literatuuroverzicht blijkt dat nicotine inderdaad een effect heeft op de zich ontwikkelende puberhersenen en dat er een verschil is in gedrag tussen adolescente en volwassen ratten onder invloed van nicotine. Hieruit kan geconcludeerd worden dat er invloed is van nicotine op zich ontwikkelende adolescente ratten.
Ondanks de bevestigende conclusie die uit dit literatuuroverzicht naar voren komt zijn er wel een aantal punten van kritiek op de besproken artikelen. Zo maken sommige studies die onderzoek doen naar SA wel gebruik van een trainingsperiode of speciaal gefokte ratten en andere onderzoeken niet. Soms wordt er gebruik gemaakt van voedseldeprivatie voor aanvang van het experiment en in ander onderzoeken niet. Hierdoor kunnen de resultaten verschillen en zijn ze dus eigenlijk niet goed vergelijkbaar. Daarnaast moet er rekening worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten met de verschillende hoeveelheden nicotine die worden toegediend en hoe lang de experimenten duren. Hoe meer de experimenten op eenzelfde manier worden uitgevoerd hoe beter ze te vergelijken zijn.
Naast de methodologische kritiekpunten zijn er in dit literatuuroverzicht vrij veel oude artikelen gebruikt en artikelen van dezelfde auteurs. Dit gebrek aan variatie komt met name omdat het besproken onderwerp nog niet veel is onderzocht. Voor vervolgonderzoek ligt er dus nog een heel veld open. In de huidige onderzoeken wordt er gefocust op de overeenkomsten tussen mensen en ratten op het gebied van hersenen en gedrag. Waar geen rekening mee wordt gehouden is het verschil in nicotine-inname. In dieronderzoek wordt er
gebruik gemaakt van orale inname of infusie, terwijl mensen over het algemeen nicotine binnenkrijgen via sigarettenrook. Bovendien zitten er in sigaretten duizenden andere stoffen behalve nicotine en acetaldehyde. Wellicht kan er voor vervolgonderzoek een methode ontwikkeld worden waarbij ratten de nicotine net zoals mensen via rook binnen krijgen. Een dergelijke rookmachine verhoogd de validiteit van de onderzoeken, waardoor de generalisatie van de resultaten naar mensen beter mogelijk wordt. Op deze manier kan er wellicht ook meer onderzoek gedaan worden naar de effecten van acetaldehyde op de hersenen en de invloed die stress daarop heeft. Het effect van acetaldehyde is namelijk wel al uitgebreid onderzocht op het gebied van gedrag, maar beperkt op het gebied van de hersenen en nog minder of stress daar iets mee te maken heeft. Daarnaast kan er onderzocht worden of er nog meer stoffen in tabak zitten die de effecten van nicotine beïnvloeden. Met een rookmachine zoals voorgesteld zouden de verschillende stoffen gefilterd kunnen worden zodat je het individuele effect van elke stof kan bekijken en de interactie tussen de stoffen.
Naast de aanpassingen wat betreft inname van nicotine kan er in vervolgonderzoek ook meer gefocust worden op de hersendelen die in de adolescentie nog in ontwikkeling zijn, bijvoorbeeld de nucleus accumbens. Nicotine heeft invloed op dopamine en het speelt een rol bij nicotine-afhankelijkheid. Aangezien de nucleus accumbens nog in ontwikkeling is tijdens de adolescentie rijst de vraag of adolescenten ook eerder afhankelijk zijn van nicotine dan volwassenen. Dit kan in vervolgonderzoek worden meegenomen.
Dit literatuuroverzicht heeft twee takken van onderzoek samen gebracht, maar er zijn nog veel onbeantwoorde vragen en mogelijkheden tot optimalisering van de onderzoeken. Al deze vragen en aanpassingen dienen er toe om een exacter beeld te krijgen van de ontwikkeling van adolescenten. Hoe duidelijker het beeld is van de ontwikkeling van adolescenten, hoe eerder en gerichter er (preventief) ingegrepen kan worden om adolescenten een gezonde ontwikkeling te laten doormaken.
Literatuurlijst
Belluzzi, J. D., Wang, R., & Leslie, F. M. (2005). Acetaldehyde enhances acquisition of nicotine self-administration in adolescent rats.Neuropsychopharmacology, 30(4), 705 712.
Boomsma, D., Busjahn, A., & Peltonen, L. (2002). Classical twin studies and beyond. Nature
reviews genetics, 3(11), 872-882.
Cao, J., Belluzzi, J. D., Loughlin, S. E., Keyler, D. E., Pentel, P. R., & Leslie, F. M. (2007). Acetaldehyde, a major constituent of tobacco smoke, enhances behavioral, endocrine, and neuronal responses to nicotine in adolescent and adult rats.
Neuropsychopharmacology, 32(9), 2025-2035.
Casey, B. J., Jones, R. M., & Hare, T. A. (2008). The adolescent brain. Annals of the New
York Academy of Sciences, 1124(1), 111-126.
Chen, H., Matta, S. G., & Sharp, B. M. (2007). Acquisition of nicotine self-administration in adolescent rats given prolonged access to the drug. Neuropsychopharmacology, 32(3), 700-709.
Counotte, D. S., Spijker, S., Van de Burgwal, L. H., Hogenboom, F., Schoffelmeer, A. N., De Vries, T. J., & Pattij, T. (2009). Long-lasting cognitive deficits resulting from
adolescent nicotine exposure in rats. Neuropsychopharmacology, 34(2), 299-306. Dar, R., & Frenk, H. (2013). Hooked on the nicotine addiction thesis: a response to
DiFranza. Harm reduction journal, 10(1), 31.
Diergaarde, L., Pattij, T., Poortvliet, I., Hogenboom, F., de Vries, W., Schoffelmeer, A. N., & De Vries, T. J. (2008). Impulsive choice and impulsive action predict vulnerability to distinct stages of nicotine seeking in rats.Biological psychiatry, 63(3), 301-308. DiFranza, J. R. (2010). Thwarting science by protecting the received wisdom on tobacco
addiction from the scientific method. Harm reduction journal, 7(1), 1-12.
DiFranza, J. R., Savageau, J. A., Fletcher, K., Pbert, L., O'Loughlin, J., McNeill, A. D., ... & Wellman, R. J. (2007). Susceptibility to nicotine dependence: the Development and Assessment of Nicotine Dependence in Youth 2 study.Pediatrics, 120(4), e974-e983. Frenk, H., Tabbara, B., Dar, R., Tabbara, A., & Sangiovanni-Vincentelli, A. (2000). A
critique of nicotine addiction (Vol. 2). Springer.
Hoffmann, D., & Hoffmann, I. (2001). The changing cigarette: chemical studies and bioassays. Risks Associated with Smoking Cigarettes with Low Machine-Measured
Yields of Tar and.
Kalat, J. W. (2007). Biological Psychology. Belmont, CA: Thomson Wadsworth.
Koopmans, J. R., Slutske, W. S., Heath, A. C., Neale, M. C., & Boomsma, D. I. (1999). The genetics of smoking initiation and quantity smoked in Dutch adolescent and young adult twins. Behavior genetics, 29(6), 383-393.
Levin, E. D., Lawrence, S. S., Petro, A., Horton, K., Rezvani, A. H., Seidler, F. J., & Slotkin, T. A. (2007). Adolescent vs. adult-onset nicotine self-administration in male rats: duration of effect and differential nicotinic receptor correlates. Neurotoxicology and
teratology, 29(4), 458-465.
Levin, E. D., Rezvani, A. H., Montoya, D., Rose, J. E., & Swartzwelder, H. S. (2003). Adolescent-onset nicotine self-administration modeled in female rats.
Psychopharmacology, 169(2), 141-149.
Nationaal kompas (2014, 4 juni). Roken: Kort en Bondig. Opgehaald van
http://www.nationaalkompas.nl/gezondheidsdeterminanten/leefstijl/roken/
Pentel, P. R., Malin, D. H., Ennifar, S., Hieda, Y., Keyler, D. E., Lake, J. R., ... & Fattom, A. (2000). A nicotine conjugate vaccine reduces nicotine distribution to brain and
attenuates its behavioral and cardiovascular effects in rats.Pharmacology Biochemistry
and Behavior, 65(1), 191-198.
Pitkin, R. M., Allen, L. H., Bailey, L. B., & Bernfield, M. (2000). Dietary Reference Intakes for Thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, Pantothenic acid, biotin and choline.
Quertemont E, Tambour S, Tirelli E (2005). The role of acetaldehyde in the neurobehavioral effects of ethanol: a comprehensive review of animal studies. Prog Neurobiol 75: 247– 274.
Raskin, N. H. (1975). Editorial: Alcoholism or acetaldehydism?. The New England journal of
medicine, 292(8), 422.
Sanchis-Segura, C., & Spanagel, R. (2006). REVIEW: Behavioural assessment of drug reinforcement and addictive features in rodents: an overview. Addiction Bioloy, 11(1), 2-38
Seitz, H. K., & Becker, P. (2007). Alcohol metabolism and cancer risk. Alcohol Research and
Health, 30(1), 38.
Slotkin, T. A. (2002). Nicotine and the adolescent brain: insights from an animal model.
Neurotoxicology and teratology, 24(3), 396-384
Smith, R. F. (2003). Animal models of periadolescent substance abuse. Neurotoxicology and
teratology, 25(3), 291-301.
Spanagel, R., & Weiss, F. (1999). The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends in neurosciences, 22(11), 521-527.
Spear, L. P. (2000). The adolescent brain and age-related behavioural manifestations.
Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24(4), 417-463.
Trauth, J. A., Seidler, F. J., Ali, S. F., & Slotkin, T. A. (2001). Adolescent nicotine exposure produces immediate and long-term changes in CNS noradrenergic and dopaminergic function. Brain research, 892(2), 269-280.
Trauth, J. A., Seidler, F. J., McCook, E. C., & Slotkin, T. A. (1999). Adolescent nicotine
exposure causes persistent upregulation of nicotinic cholinergic receptors in rat brain regions. Brain research, 851(1), 9-19.
Trauth, J. A., Seidler, F. J., & Slotkin, T. A. (2000). An animal model of adolescent nicotine exposure: effects on gene expression and macromolecular constituents in rat brain regions. Brain research, 867(1), 29-39.
Vink, J. M., Willemsen, G., & Boomsma, D. I. (2005). Heritability of smoking initiation and nicotine dependence. Behavior genetics, 35(4), 397-406.
