pijnenborg pres

(1)

De Placenta:

Dialoog tussen Moeder en Foetus

Robert Pijnenborg

Faculteit Geneeskunde, Departement Vrouw & Kind

Lessen voor de XXIe eeuw, 2007

De placenta: dialoog tussen moeder en foetus

Vivipare

voortplanting

(2)

1. Inleiding: historiek en definitie

2. De feiten

3. Speculaties en perspectieven 2.1. Hoe ontstaat een placenta?

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer

2.3. De placenta als een natuurlijke transplant 2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde

foetale-moederlijke interactie

3.1. Foetale-moederlijke interactie: conflict of dialoog? 3.2. De evolutie van de menselijke placenta

Vesalius: De Humani Corporis Fabrica, 1543

Realdus Columbus (1516-1559)

(Vesalius’ opvolger) Gebruikte voor het eerst de term

(3)

Continue bloedsomloop Uterus Placenta Gescheiden bloedsomloop Moederlijke bloedsomloop Discussies over de relatie moederlijke en foetale bloedsomloop 1. Inleiding: historiek en definitie

William en John Hunterbewezen dat de placenta een orgaan is met twee William Hunter

(1718-1783)

John Hunter (1728-1793)

(4)

William Hunter: “Atlas of the Gravid Uterus” (1774)

Eerste beschrijving van moederlijke spiraalvormige arteriën

Dialoog tussen moeder en foetus

Je bent zwanger

!!! 1. Inleiding: historiek en definitie

(5)

(6)

Erasmus Darwin (1731-1802) Lavoisiers ontdekking van zuurstof leidde tot een nieuw concept over de ademhaling. E Darwin paste dit toe op de placenta.

‘Zoonomia’ (1794-6)

“Thus in the womb the nascent infant laves Its natant form in the circumfluent waves …

With gills placental seeks the arterial flood, And drinks pure ether from its Mother’s blood”.

‘The Temple of Nature’ (1803)

DEFINITIE

De placenta is een orgaan dat gevormd wordt door een appositie (bijeenplaatsing) van foetale en ouderlijke weefsels voor

fysiologische uitwisseling

(naar Mossman, 1937) 1. Inleiding: historiek en definitie

Fysiologische uitwisseling: Ademhaling Voeding Ionen- en watertransport Moleculaire signalen Long Darm Nier Endocriene klier

(7)

2. De feiten

3. Speculaties en perspectieven 2.1. Hoe ontstaat een placenta?

3.1. Foetale-moederlijke interactie: conflict of dialoog? 3.2. De evolutie van de menselijke placenta

PL A C E N T

A _2.1 2.1. Hoe ontstaat een placenta?

2.3

2.3. De placenta als een natuurlijke transplant

2. De feiten

2.2. Het placentaire bed: trofoblast-invasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer 2.2 2.2 PL A C BE D 2.4 2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde

(8)

foetale-PL A C E N T

eileider eierstok baarmoeder baarmoederhals schede baarmoederslijmvlies (endometrium) decidua baarmoederspier (myometrium) 2.1. Hoe ontstaat een placenta?

(9)

2.1. Hoe ontstaat een placenta?

In den beginne….

… was er de blastocyst

Binnenste celmassa

(EMBRYO)

Buitenlaag

(PLACENTA + VLIEZEN)

(10)

Implantatieplaats bij de mens (dag 7) (Hertig 1968) Het implantatieproces Baarmoederwand A.A.W. Hubrecht (1853-1915)

Invoering van de term “trofoblast” (1889)

• trophê = voeding

• blastos = kiem

Egel Mens

(11)

Embryo

Placenta-aanleg

Spiraalvormige arterie

Moederlijke intervilleuze bloedruimte Moederlijke spiraalvormige arterie Foetale villus

Baarmoederwand (Placentair Bed)

Foetaal bindweefsel +

(12)

Foetaal bloedvat Villus doorsnede Moederlijk bloed (intervilleuze ruimte) Trofoblastlaag

De efficiëntie van het uitwisselings-systeem wordt ondermeer bepaald door:

• Grootte van het uitwisselingsoppervlak (bij de mens 12-14 m2_{at term)}

• Resp. stroomrichtingen van moederlijk en foetaal bloed (globaal tegenstroom)

• De stroomsnelheid

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer

PL A C E N T

2.2. Het placentaire bed: trofoblast-invasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer 2.2 2.2 PL A C BE D

(13)

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer PLACENTA PL A C E N T A IR BED Invasief trofoblast Endovasculair trofoblast Intervilleuze moederlijke bloedruimte Ankervillus met trofoblastkolom Decidua Myometrium

Interstitieel trofoblast Endovasculair trofoblast Spiraalvormige arterie

(14)

spierwand

lumen

Vervanging van spierwand + “uitzetting” van bloedvat

Fysiologische veranderingen van de moederlijke spiraalvormige arteriën

Spiraalvormige arterie

trofoblast

Een ‘multistep’ proces

Een ‘dialoog’ tussen uterus en trofoblast

Disorganizatie spierwand Interstitieel trof verergert disorganizatie Endovasculair trof fragmenteert endotheellaag Endovasculair trof + fibrinoïd vervangt spier Herstel endotheel + intima verdikking Normale arterie (niet zwanger)

(15)

Spiral art. lumen Endovasc. trophoblast Richting bloedstroom Richting

trofoblastinvasie Retrograde migratie_{(tegenstroom)}

NIET

in de drainerende venen !!

¾ Zuurstofgradiënt? ¾ Chemotaxis? ¾ Haemodynamica? Retrograde migratie (tegenstroom)

(16)

Retrograde migratie (tegenstroom)

¾ Zuurstofgradiënt? ¾ Chemotaxis? ¾ Haemodynamica?

¾ Endovasculaire migratie in twee golven: decidua en myometrium ¾ Tweede golf een migratierespons op toegenomen bloedstoevoer?

4 wk delay

DECIDU

A

M

YOMETRIUM

(17)

PL A C E N T

2.2. Het placentaire bed: trofoblast-invasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer 2.2 2.2 PL A C BE D

2.3. De placenta als een natuurlijke transplant

2.3

Door welke mechanismen kan een immunologisch half-vreemde foetus overleven gedurende de zwangerschap?

Drie mogelijke verklaringen:

1. De anatomische scheiding tussen moeder en foetus 2. De antigenische immaturiteit van de foetus

3. De immunologische inertheid van de moeder 2.3. De placenta als een natuurlijke transplant

(18)

1. Door de anatomische scheidingvan de foetale en moederlijke bloedsomlopen wordt bij de moeder geen immuunreactie opgewekt tegenover de foetus

¾ Geldt niet voor de placenta en het trofoblast !!

?

2. De conceptus is antigenisch immatuur

Villeus trofoblast bevat geen HLA- klasse I “transplantatie” antigenen

Extravilleus trof bezit een ongewone

combinatie van HLA-C, -E en - G

antigenen

¾ Villeus trofoblast is immunologisch neutraal ¾ Het extravilleus trofoblast is antigenisch matuur

(19)

3. De moeder is immunologisch inert

¾ De klassieke T- en B- cellen die verantwoordelijk

zijn voor weefselafstoting en vorming van antistoffen zijn nagenoeg afwezig in de decidua

¾ De belangrijkste populatie van

leukocyten in de decidua wordt gevormd door een uteriene variant van ‘natural killer’ cellen

(uNK cellen)

Wordt extravilleus trofoblast als vreemd herkend?

Dragers van een speciale combinatie van HLA-C, HLA-E en HLA-G antigenen 2.3. De placenta als een natuurlijke transplant

Uteriene NK cellen

(20)

HLA-C KIR

F

M

Trofoblast Uteriene NK cel

(Loke & King, 1995)

Placentair Bed:

Dubbele immuunkleuring Bruin: trofoblast (cytokeratine) Paars: uNK cellen (CD56)

Biologisch effect ? ¾‘Killing’ ? ¾ Groeifactoren ? (vaatveranderingen!) PL A C E N T

2.2. Het placentaire bed: trofoblast-invasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer 2.2 2.2 PL A C BE D 2.3

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie

2.4

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie

(21)

Pre-eclampsie

• Hypertensie vanaf 2e_trimester (bij normotensieve vrouwen)

• Verhoogde eiwitten in urine

• Vochtopstapeling

Eclampsie (Zwangerschapsstuipen)

• Bij hypertensieve zwangerschappen is de moederlijke bloeddoorstroming door de placenta verminderd

• Veroorzaakt door (hypertensieve) letsels in onderliggende spiraalvormige arteriën?

(22)

Spiral art. lumen Endovasc. trofoblast Pre-eclampsie Fysiologische veranderingen in spiraalvormige arteriën

beperkt tot decidua (Brosens I et al, 1972)

Acute atherose

Pre-eclampsie: Fysiologische veranderingen beperkt tot decidua 2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie

¾ Defecte invasie (inhibitie tweede golf) ?

¾ Verstoorde interactie trofoblast – uNK cellen ?

Toename uNK cellen (sommige studies)

Hogere incidentie preeclampsie bij combinatie trofoblast HLA-C2 ~ uNK KIR AA

(Hiby et al, 2004)

HLA-C2

KIR AA

Trof

(23)

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie 15-18 wk Invasie myometriale spir arteriën → 10 wk Invasie deciduale spir arteriën > 20 wk Bloeddruk-stijging Pre-eclampsie:

Uitstoot trofoblastfragmenten in de moederlijke circulatie Verstoorde placentaire doorbloeding Oxidatieve stress Beschadiging trofoblast

(24)

Endotheel beschadiging Trofoblast beschadiging Uitstoot trofoblastpartikels Macrofagen activatie Symptomen pre-eclampsie Verstoorde zuurstofvoorziening

PLACENTA

MOEDER

2. De feiten

3. Speculaties en perspectieven

3.1. Foetale-moederlijke interactie: conflict of dialoog?

(25)

3. Speculaties en perspectieven

3.1. Foetale-moederlijke interacties: conflict of dialoog?

M F

3.2. De evolutie van de menselijke placenta

3.1. Foetale-moederlijke interacties: conflict of dialoog?

(26)

“Like schoolboys studying the battlefield at Waterloo, we study the placenta for artefacts of the maternotrophoblastic encounter…”

(Labarrere CA & Faulk WP, 1991)

Belangenconflict (‘conflict of interest’)

• Toenemende vraag van de foetus naar voedselaanvoer door de moeder

(doorgeven van vaderlijke genen)

• Beperking van de moederlijke investering tot bescherming van haar huidige en eventuele latere zwangerschappen

(doorgeven van moederlijke genen) (Haig, 1993)

The battle

of the sexes

(27)

Conflict: Haig (1993)

Decidualizatie beschermt de moeder tegen trofoblastinvasie 3.1. Foetale-moederlijke interacties: conflict of dialoog?

MAAR…

• Decidualizatie verhindert niet dat trofoblast doormigreert naar het myometrium

• Tijdens decidualizatie wordt het ‘cross-linking’ collageen VI afgebroken, wat de invasie van trofoblast vergemakkelijkt

• Deciduacellen produceren groeifactoren die de aanmaak van matrix- afbrekende enzymes door invasief trofoblast stimuleren

• Conflict ? • Dialoog ?

• … of een schaakspel met opeenvolgende ‘zetten’ ? Innesteling uteruswand Decidualizatie Invasie arteriën 2e_invasiegolf Endotheelherstel Uitbreiding vaatverandering + herstel

(28)

M F

3.2. De evolutie van de menselijke placenta

Tarsius – stadium:

Oppervlakkige implantatie Placenta ligt ‘op’ de decidua Eén spiraalvormige arterie 3.2. De evolutie van de menselijke placenta

(29)

Oude Wereld - apen:

Oppervlakkige implantatie Trofoblastinvasie in decidua Meerdere spiraalvormige arteriën 3.2. De evolutie van de menselijke placenta

Primaten-evolutie

Homo sapiens:

Diepere (interstitiële) implantatie Diepe trofoblast-invasie tot in het myometrium

3.2. De evolutie van de menselijke placenta

Primaten-evolutie

?

Te

nd

en

s d

iep

ere

in

va

sie

?

(30)

Dec Myo

Dec Myo Voordeel van een diepere invasie?

‘Well, in our country’, said Alice, still panting a little, ‘you’d generally get somewhere else - if you ran very fast for a long time, as we’ve been doing’.

‘A slow sort of country!’ said the Queen. ‘Now, here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place. If you want to get somewhere else, you must run at least twice as fast as that!’

Lewis Carroll - ‘Through the Looking-Glass’ The Red Queen

(31)

Co-evolutievan soorten-paren binnen een biotoop

Vaak geïnterpreteerd als een biologische wapenwedloop… 3.1. Foetale-moederlijke interacties: conflict of dialoog?

Uitbreiding vaatverandering + herstel 2e_invasiegolf

Innesteling uteruswand

Decidualizatie Invasie arteriën

Endotheelherstel

(32)

Opvallende decidualizatie

Weinig decidualizatie Trofoblast

• Haig (1993): decidualizatie beschermt tegen invasie

• Ramsey (1976): decidualizatie bevordert invasie

Normale

zwangerschap Pre-eclampsie

Waarom ontwikkelen bavianen geen pre-eclampsie?

Ondiepe trofoblastinvasie op zich leidt niet noodzakelijk tot PE

(33)

F M

F

M

Pre-eclampsie is een syndroom met verschillende mogelijke oorzaken 3.2. De evolutie van de menselijke placenta

Defecten kunnen optreden in elk van de opeenvolgende stappen van de vasculaire adaptatie

• Ontoereikende uteriene voorbereiding (decidualisatie, vascularisatie) • Invasiedefect

• Moederlijke overreactie (ontstekingscellen…)

Meer impact bij diepe invasie en intensere decidualisatie ?

(34)

Evolutie van de placenta: genetische variatie, mutatie, selectie

Bestaan er “pre-eclampsie genen”?

Kandidaatgenen i.v.m. trofoblast-functies

Hiby et al (2004): HLA-C2 – KIR AA interactie tussen uNK cellen en trofoblast

Kandidaatgenen i.v.m. moederlijke fysiologie

Bloeddruk, bloedplaatjes, endotheelfunctie, oxidatieve stress, vetmetabolisme, angiogenesis

Waarom werden deze genen niet weggeselecteerd ?

Kunnen “pre-eclampsie genen” evolutionair voordeel hebben?

(cfr sikkelcelanemie!)

Evolutie van de placenta: ontstaan van “pre-eclampsie genen”

Naar een Darwiniaanse geneeskunde ? (Williams & Nesse, 1991)

(35)

Lessen voor de XXIe eeuw, 2007

“The connection between the mother and foetus in the

human subject, has in every age, in which science has

been cultivated, called forth the attention of the

anatomist, the physiologist, and even the philosopher

”

John Hunter, 1786

De Placenta:

Dialoog tussen Moeder en Foetus

Robert Pijnenborg