Gevaren van het gebruik van anticholinergica door ouderen : een rol bij het ontstaan van Mild Cognitive Impairment?

Gevaren van het gebruik van anticholinergica door ouderen

Een rol bij het ontstaan van Mild Cognitive Impairment?

Liza Bon

Universiteit van Amsterdam Begeleiding: Huib van Dis

Afbeelding voorblad: ‘’Brain aging and memory loss due to Dementia and Alzheimer's disease as a medical icon of a group of color changing autumn fall trees shaped as a human head losing leaves as intelligence function’’. (2014). Overgenomen van http://www.shutterstock.com/nl/pic-140571478/stock-photo- brain-aging-and-memory-loss-due-to-dementia-and-alzheimer-s-disease-as-a-medical-icon-of-a-group-of.html?src=eagffRtvWkGFl2_koI92EQ-1-0

Voorwoord

Deze bachelorthese is tot stand gekomen binnen het project ‘’psychologische bijwerkingen van somatisch voorgeschreven medicatie en psychofarmaca’’.

Dit project richt zich op twee aspecten, enerzijds op de public health invalshoek van de ‘’behavioural pharmacovigilance’’, anderzijds op het belang van psychologische

bijwerkingen van medicatie in het kader van differentiaaldiagnostiek in de

psychopathologie. Niveau en stijl zijn gericht op psychologische professionals (GZ-psycholoog, klinisch psycholoog en klinisch neuropsycholoog) werkzaam in de GGZ en medische psychologie. Tevens zijn ook paragrafen toegevoegd die primair een

Inhoud

Abstract 1

Casus scopolamine intoxicatie 2

Inleiding 4

Anticholinergica in de etiologie van Mild Cognitive Impairment 4

Bijwerkingen van anticholinergica 5

Huidige positie MCI 6

Vraagstelling en zoekproces 7 METHODE 8 Acetylcholine 9 Synthese en werking 9 Muscarine receptoren 10 Nicotine receptoren 10 Autonome zenuwstelsel 11

De rol van acetylcholine in cognitieve functies 12

Cholinergica 13

Anticholinerg syndroom 13

Meten van anticholinerge activiteit 14

Anticholinergica 16

Antidepressiva 17

Antipsychotica 24

Behandeling van een overactieve blaas 26

Anticholinergica verkrijgbaar zonder recept 28

Gevaren voor ouderen 28

Mild Cognitive Impairment 30

Definitie en diagnose 30

Risicofactoren 32

MCI als voorspeller voor dementie 35

De rol van anticholinergica bij MCI 36

Conclusies en Discussie 42

Literatuur 46

Bijlage 1: Overzicht medicatie 54

Bijlage 2: Screeningsinstrumenten of neuropsychologische tests 56

Abstract

Momenteel wordt geschat dat 19% van de personen jonger dan 75 jaar en 29% van de personen ouder dan 85 jaar gediagnosticeerd zou kunnen worden met MCI, een conditie met betrekking tot cognitieve achteruitgang horend tussen normale veroudering en pathologische veroudering. Circa 11% van deze patiënten ontwikkelt binnen 3 jaar Alzheimer dementie. Veel ouderen slikken meerdere geneesmiddelen vanwege vaak voorkomende somatische

multimorbiditeit. Een aanzienlijk deel van deze geneesmiddelen, effectief bij het behandelen van verschillende aandoeningen, hebben ook anticholinerge neveneffecten. Van deze anticholinerge medicatie is bekend dat zij centrale en perifere bijwerkingen hebben. Mogelijk is het gebruik van deze medicatie een verklaring voor de cognitieve achteruitgang die kan leiden tot de diagnose MCI. De rol van anticholinergica bij het ontstaan van MCI wordt in deze bachelorthese

onderzocht. Gebleken is dat het gebruik van medicatie met anticholinerge bijwerkingen zoals antidepressiva bij ouderen een negatieve invloed heeft op cognitieve functies en kan leiden tot Mild Cognitive Impairment. 80% van de consistente anticholinergica gebruikers ontwikkelt MCI en 19% van de personen met MCI blijkt consistente anticholinergica gebruikers. Tevens blijkt het gebruik van medicatie met anticholinerge effecten geen voorspeller te zijn voor het

ontwikkelen van dementie. Een grotere bewustwording onder huisartsen en psychologen over de gevaren van anticholinerge medicatie bij ouderen is nodig.

Casus scopolamine intoxicatie

Een 42-jarige man meldt zich bij de Eerste Hulp, geagiteerd en gedesoriënteerd. Hierdoor is hij niet in staat zijn medicatiegebruik te melden. Van zijn vrouw hoort men dat hij lijdt aan gastroparese waarvoor hij vier maal per dag 20 mg domperidon slikt. In het verleden heeft hij last gehad van hernia maar verder zijn er op het moment geen gezondheidsproblemen. Ook slikt hij op dit moment geen andere medicatie. Zijn vrouw vertelt dat hij eerder die dag zijn domperidon tabletten thuis was vergeten, en deze hierdoor bij zijn lunch niet had kunnen slikken. Bij thuiskomst had patiënt een dosis van 60-80 mg domperidon geslikt vanwege toenemende misselijkheid. Drie uur hierna begon hij te ijlen, was geagiteerd en voelde zich verward. Bij binnenkomst op de Eerste Hulp leek patiënt ook last te hebben van visuele en auditieve hallucinaties. Bij het lichamelijk onderzoek blijkt dat patiënt last heeft van een warme, droge huid, verwijde pupillen en schokkende kaken en ledematen. Aanvankelijk werd als waarschijnlijke diagnose gedacht aan intracraniële bloedingen. Er werden echter op een CT-scan van de hersenen geen afwijkingen gevonden. Vervolgens dacht men aan intoxicatie, met name het anticholinerg syndroom. Desondanks diende men patiënt twee doses van 5mg midazolam toe om de agitatie en het schokken van zijn lichaam onder controle te krijgen. De bewustzijnstoestand van patiënt ging nog meer achteruit; hij werd

overgebracht naar de Intensive Care. Hier werd een blaaskatheter ingebracht en kreeg hij per uur 5-10 ml propofol om hem te kalmeren. De koorts verdween, patiënt kon meewerken en voelde zich aangenamer. Hij verbeterde snel en 3 uur nadat hij op de Intensive Care was aangekomen werd de blaaskatheter weer verwijderd. Hierna was hij in staat sommige gebeurtenissen van de dagen voor het voorval terug te halen. Zo bleek dat hij 5-6 uur voordat de symptomen opkwamen vier tabletten scopolamine

hydrobromide in een keer had geslikt vanwege opkomende misselijkheid. Met het krijgen van deze informatie in combinatie met het huidig medicijngebruik van patiënt kon de diagnose anticholinerg syndroom worden gesteld. Hierna werd patiënt

ontslagen, wel nog met enige last van wazig zien. Hem werd geadviseerd niet meer dan de aanbevolen hoeveelheid medicatie te nemen en ook werd hem een lijst meegegeven met hierop een aantal anticholinergica waarvan hem werd aangeraden deze te

vermijden (Corallo, Whitfield, & Wu, 2009).

Uit dit voorbeeld blijkt het mogelijke gevaar van anticholinergica en de noodzaak het anticholinerg syndroom (tijdig) te herkennen. Volgens de auteurs is er in de

literatuur nog geen eerder geval beschreven van het anticholinerg syndroom als gevolg van een overdosis domperidonof door interactie van dit middel met scopolamine

hydrobromide. Hierdoor zou het anticholinerg syndroom relatief onbekend zijn en werd bij patiënt niet als eerst aan het anticholinerg syndroom gedacht als verklaring voor de symptomen van patiënt. In dit geval is het anticholinerg syndroom waarschijnlijk het gevolg van de overdosis scopolamine hydrobromide (1,2 mg), ook hiervan zou nog niet bekend zijn dat deze dosis tot het anticholinerg syndroom kan leiden. Het is dus van belang alert te zijn op de dosis die een patiënt neemt, ook als dit geneesmiddelen betreft die zonder recept te verkrijgen zijn zoals in dit geval scopolamine hydrobromide en domperidon.

Inleiding

Anticholinergica in de etiologie van Mild Cognitive Impairment

Veroudering gaat samen met verhoogde kans op het ontwikkelen van (meerdere) somatische aandoeningen. Veel ouderen slikken dan ook verschillende soorten

medicatie vanwege vaak voorkomende multipele somatische comorbiditeit. In de Verenigde Staten gebruiken personen ouder dan 65 jaar (13% van de populatie) 30% van de totaal voorgeschreven medicatie (Mintzer & Burns, 2000). Naast de grotere hoeveelheid medicatie die ouderen gebruiken zorgen ook veranderingen in het metabolisme, comorbiditeit en chronische aandoeningen ervoor dat ouderen extra vatbaar zijn voor negatieve bijwerkingen van voorgeschreven medicatie (Feinberg, 1993). Bij ouderen is het niet ondenkbaar dat deze bijwerkingen verward worden met klachten die samengaan met normale veroudering waardoor deze niet tijdig opgemerkt worden (Mintzer & Burns, 2000).

Naarmate men ouder wordt heeft men tevens vaak te maken met achteruitgang van het geheugen en cognitieve functies (Barnes et al., 2007). Het concept ''Mild

Cognitive Impairment' (MCI), geïntroduceerd door Petersen eind jaren '90 zorgde voor

een ''research diagnose'' waarvan men vermoedde dat het geplaatst kan worden tussen normale veroudering en vroeg optredende dementie (Petersen, 2004). Bij MCI is er sprake van subjectieve geheugenproblematiek of achteruitgang van andere cognitieve functies die de patiënt of een verwant persoon van de patiënt opmerkt. Deze

problematiek interfereert echter niet met het dagelijks leven en er is geen sprake van dementie. Wel veronderstelde men dat personen met MCI wellicht een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van Alzheimer dementie (Petersen et al., 1997). De

''diagnose'' MCI wordt gesteld na een uitvoerig neuropsychologisch onderzoek. MCI is een heterogeen syndroom en de afwezigheid van duidelijk diagnostische criteria heeft tot gevolg gehad dat de prevalentiecijfers lange tijd uiteen liepen. De prevalentie van MCI wordt momenteel geschat op 19% bij personen jonger dan 75 jaar en op 29% bij personen ouder dan 85 jaar (Goveas, Dixon-Holbrook, Kerwin, & Antuono, 2008). Volgens Petersen is er een onderscheid te maken tussen drie types MCI. Dit zijn de zogenaamde ''amnestic MCI'', ''mutiple-domain slightly impaired MCI'' en

''single-domain non-memory MCI''. Van het eerstgenoemde type wordt MCI als voorstadium van

Alzheimer dementie het meest waarschijnlijk geacht. Het tweede genoemde type kan normale cognitieve veroudering representeren en het laatstgenoemde type ontwikkelt

zich het meest waarschijnlijk tot een niet-Alzheimer type dementie. De prevalentie van deze drie types verschilt echter erg in verschillende studies en is sterk afhankelijk van welke diagnostische criteria men hanteert. Daarnaast is er in de onderzochte groepen patiënten grote variëteit in de mate van progressie van de symptomen (Portet et al., 2006).

Bij veel studies, die de relatie tussen MCI en Alzheimer dementie willen

onderzoeken, is het een probleem dat het om zeer kleine groepen patiënten gaat. Ook is in veel gevallen gebruik gemaakt van dementie-screeners bij het selecteren van deze patiënten met MCI. Hierdoor is de relatie tussen deze twee groepen patiënten moeilijk in kaart te brengen. Ritchie, Atero en Touchon (2001) deden een poging de predictieve validiteit van de criteria voor MCI in kaart te brengen. Hieruit bleek dat MCI een slechte voorspeller was voor het ontwikkelen van dementie binnen 3 jaar (een positief

predictieve waarde van 11,1%).

Enderzijds gaat het ouder worden vaak gepaard gaat met cognitieve

achteruitgang (Barnes et al., 2007), anderzijds stimuleert vergrijzing de behoefte aan het identificeren van risicofactoren die bijdragen aan het ontwikkelen van cognitieve

achteruitgang (Shah et al., 2013). Het identificeren van deze risicofactoren zou zo ook kunnen leiden tot een beter begrip en toepassing van interventies bij de bestrijding van Alzheimer dementie (Fox et al., 2011). Gevonden risicofactoren zijn onder andere (hoge) leeftijd, laag opleidingsniveau, hoge bloeddruk en depressie (Ritchie, 2004). Naast deze factoren is er mogelijk ook een groep mensen met cognitieve achteruitgang ten gevolge van medicamenteuze iatrogenese. Het is dan ook van belang te onderzoeken welke en hoeveel van deze cognitieve achteruitgang gevolg is van het gebruik van

geneesmiddelen om zo, indien mogelijk, deze cognitieve achteruitgang te beperken, te voorkomen of zelfs om te keren.

Bijwerkingen van anticholinergica

Een groep geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze cognitieve bijwerkingen heeft zijn de zogenaamde anticholinergica. Hiertoe worden in deze these niet alleen medicatie gerekend waarvan het anticholinerge effect de indicatie tot voorschrijven is, maar ook de medicatie die anticholinerge bijwerkingen heeft. De

Wereldgezondheidsorganisatie definieert een bijwerking als een schadelijk en/of onbedoeld effect dat optreedt bij de toepassing van een geneesmiddel in een

gebruikelijke dosering voor preventie, diagnose, of behandeling van een ziekte of aandoening (Lareb, 2014). Er zijn meer dan 600 geneesmiddelen of stoffen1 _waarvan

bekend is dat zij in meerdere of mindere mate anticholinerge effecten hebben. Deze anticholinergica worden ook veel gebruikt bij onder andere cardiovasculaire,

respiratoire en gastro-intestinale aandoeningen (Labadie, 2006). Omdat enerzijds de hoeveelheid acetylcholine bij ouderen al afneemt en anderzijds ouderen vaak meerdere geneesmiddelen met anticholinerge activiteit gelijktijdig gebruiken, zijn ouderen

mogelijk vatbaarder voor de negatieve bijwerkingen van anticholinergica. Deze anticholinergica kunnen klachten veroorzaken als droge lippen, wazig zien, pupilverwijding en droge huid maar ook cognitieve klachten zoals

concentratieproblemen, verwardheid en verminderd geheugen tot gevolg hebben (Mintzer & Burns, 2000). Tevens kan een te hoge dosering van anticholinergica of het gelijktijdig gebruik van meerdere middelen met een gering anticholinerg effect leiden tot intoxicatie. Dit anticholinerge syndroom wordt mede bepaald door de duur van blootstelling van de patiënt aan de anticholinergica en de gezondheid van de patiënt. Het veroorzaakt symptomen zoals wazig zien, droge huid, koorts, hallucinaties en

geheugenverlies (Holstege & Borek, 2012). Bij het Lareb, het Nederlands Bijwerkingen Centrum zijn momenteel slechts zeven meldingen van het anticholinerg syndroom als bijwerking van geneesmiddelen gedaan. Wel worden afzonderlijke symptomen van dit syndroom zoals ‘’droge mond’’ en ''gezichtsvermogen wazig'' veelal gemeld bij

geneesmiddelen met anticholinerge effecten (Lareb, 2014).

Van de 25 meest voorgeschreven geneesmiddelen aan ouderen constateerden Tune, Carr, Hoag en Cooper (1992) dat 14 hiervan anticholinerge activiteit hebben. Deze geneesmiddelen worden onder andere voorgeschreven voor maagklachten, astma en hartfalen. Van de ouderen wonend in een verpleegtehuis slikken tussen de 21% en 32% twee of meer geneesmiddelen met anticholinerge activiteit gelijktijdig (Blazer et al., 1983).

Huidige positie MCI

Mede door de langdurige afwezigheid van duidelijke diagnostische criteria en de heterogeniteit van MCI liepen de prevalentiecijfers zoals eerder genoemd lange tijd zeer

1_{Een overzicht van deze 600 geneesmiddelen of stoffen waarnaar in meerdere artikelen wordt verwezen lijkt niet te}

achterhalen.

6

uiteen (Goveas et al., 2008). Met de komst van de DSM-5 in 2013 is er weer een aantal diagnostische veranderingen doorgevoerd. Waar MCI eerst vermeld werd onder ‘’Delirium, dementie, amnestische en andere cognitieve stoornissen’’ in de DSM IV, zou MCI in de DSM-5 een subtype zijn van de nieuwe diagnose Minor Neurocognitive

Disorder. Met Minor Neurocognitive Disorder wordt de cognitieve achteruitgang bedoeld

die buiten het ouder worden en (beginnende) dementie valt, en die ook kan voorkomen bij jongere mensen (Geda, & Nedelska, 2012). Eén van de motivaties voor deze

verandering zou zijn dat de cognitieve achteruitgang waarmee patiënten zich meldden niet kon worden gespecificeerd door andere aandoeningen en er voorheen geen diagnose voor deze patiënten was. Zo zouden deze patiënten die last hebben van deze cognitieve achteruitgang gebaat zijn bij het feit dat de zorgverlener nu wel het probleem erkent doordat er nu een diagnose kan worden gesteld (Blazer, 2013). Kenmerkend voor de diagnose Minor Neurocognitive Disorder is dat deze cognitieve achteruitgang niet interfereert met de dagelijkse bezigheden van de patiënt; daarvan is wel sprake bij de diagnose Major Neurocognitive Disorder (Grohol, 2014). Een tegenstander van het opnemen van de diagnose in de Minor Neurocognitive Disorder in de DSM-5 is

Amerikaans psychiater Allen Frances (2013).

In Nederland heerst (nog) een andere opvatting; zo is te lezen op de site van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Hier worden standaarden gegeven ter

ondersteuning van de praktijk van de huisarts (www.nhg.org). Volgens het NHG is de diagnose MCI moeilijk en niet met zekerheid te stellen. Ook staat vermeld dat het stellen van de diagnose zou leiden tot juist meer onzekerheid bij de patiënt. Het zou dan ook geen diagnose zijn waarvan het zinvol is dat deze door de huisarts wordt gesteld (NHG, 2012). Opmerkelijk is dat de diagnose MCI op de site van het Nederlands huisartsen genootschap vermeld staat onder Alzheimer dementie terwijl slechts 11,1% van de patiënten met MCI dementie ontwikkelt binnen 3 jaar (Ritchie et al., 2001).

Vraagstelling en zoekproces

Er is literatuur over cognitieve bijwerkingen van anticholinergica; er is sprake van verhoogde kwetsbaarheid van ouderen voor deze bijwerkingen. Er is nog geen duidelijkheid over de rol die anticholinergica spelen bij het ontwikkelen van MCI. In het handboek Dementie wordt het gebruik van anticholinergica niet genoemd als een mogelijke oorzaak voor het ontwikkelen van MCI (Jonker, 2009).

De rol die anticholinergica spelen bij het ontstaan van MCI zal in dit

literatuuroverzicht worden onderzocht. Achtereenvolgens zal eerst worden ingegaan op de werking van acetylcholine, anticholinergica, geneesmiddelen met anticholinerge activiteit en de diagnose MCI. Vervolgens wordt de rol die anticholinergica spelen bij (het ontstaan van) MCI besproken.

METHODE

Bij het schrijven van dit literatuuroverzicht is met behulp van de literatuur een antwoord gezocht op de vraag welke rol het gebruik van anticholinergica speelt bij (het onstaan van) MCI. Dit literatuuroverzicht is gericht op deze onderzoeksvraag;

verantwoording van deze vraag; de argumentatie die leidt tot het antwoord en het antwoord met de bijbehorende beperkingen. Voor het vinden van publicaties werd gebruik gemaakt van verschillende databases zoals Pubmed en Sciencedirect. Ook is gebruik gemaakt van CataloguePlus van de UvA waarin meerdere databases zijn opgenomen. Voor verschillende artikelen die niet direct in pdf te vinden waren is de e-journal database van de UvA gebruikt. Via de UvA is een IBL account aangemaakt waarmee artikelen die de UvA niet tot haar beschikking had bij andere universiteiten konden worden aangevraagd. Bij het zoeken naar artikelen is gebruik gemaakt van onder andere de volgende key words: anticholinergics, anticholinergic activity, alzheimer,

case report central anticholinergic syndrome, elderly, cognitive functions, mild cognitive impairment, cognitive decline, cognitive function, cognitive impairment, elderly,

medications, polyfarmacy, risk en toxicity.

Een overzicht van de in dit literatuuroverzicht genoemde medicatie en de toelichting op genoemde sreeningsinstrumenten of neuropsychologische tests zijn te vinden in respectievelijk bijlage 1 en bijlage 2.

Acetylcholine

Synthese en werking

Verschillende neurotransmittersystemen spelen een rol bij de werkzaamheid van psychotrope geneesmiddelen. Deze neurotransmitters zijn onder andere acetylcholine, serotonine, noradrenaline, dopamine, GABA en glutamaat. Acetylcholine wordt gevormd in cholinerge neuronen uit choline en acetyl coenzym A. Deze twee substraten

interacteren met het enzym choline acetyl-transferase waardoor acetylcholine wordt gesynthetiseerd. De werking van acetylcholine wordt vervolgens bepaald door

acetylcholinesterase of butyrylcholinesterase. Acetylcholinesterase bevindt zich binnen en buiten de cellen en butyrylcholinesterase is voornamelijk aanwezig in glial cellen. Beide enzymen breken acetylcholine af tot choline dat vanuit de synaptische spleet terug getransporteerd wordt naar de cholinerge neuron. Hier wordt choline vervolgens weer gebruikt voor vorming tot acetylcholine. Er zijn meerdere receptoren voor

acetylcholine, waarvan nicotine en muscarine receptoren de belangrijkste zijn (Stahl, 2013). (Figuur 1).

Figuur 1. Acetylcholine wordt gevormd in een cholinerge neuron. Aan het postsynaptisch membraan bevinden zich muscarine en nicotine receptoren. (2013). Overgenomen van http://www.medscape.com/viewarticle/805518_2

Muscarine receptoren

Muscarine receptoren worden gestimuleerd door acetylcholine en muscarine en kunnen inhiberend of exciterend zijn. Zogenaamde ‘’anticholinergica’’ zoals atropine of scopolamine blokkeren deze muscarine receptoren. Muscarine receptoren zijn onder te verdelen in meerdere subtypes waarvan het postsynaptisch M1 subtype een belangrijke rol speelt bij het reguleren van geheugenfuncties. Het M3 subtype bevindt zich veelal buiten de hersenen en zou een mediërende rol spelen bij bepaalde perifere bijwerkingen ten gevolge van anticholinergica (Stahl, 2013).

Nicotine receptoren

Nicotine receptoren worden gestimuleerd door acetylcholine en nicotine. Nicotine receptoren zijn onder te verdelen in meerdere subtypes waarvan het α7 en α4β2 subtype het belangrijkst zijn. De α4β2 subtype receptor is een postsynaptische receptor en speelt een belangrijke rol bij het reguleren van dopamine in de nucleus accumbens. Via deze weg draagt deze receptor bij aan het verslavende effect van tabak (dat nicotine bevat). Het α7 subtype kan zowel presynaptisch als postsynaptisch voorkomen. Postsynaptisch zou dit subtype een belangrijke rol kunnen spelen in de prefrontale cortex bij het mediëren van het cognitief functioneren (Stahl, 2013).

De cholinerge baansystemen in de hersenen hebben hun oorsprong in de hersenstam en projecteren op verschillende hersengebieden zoals de prefrontale cortex, thalamus, hypothalamus, amygdala en hippocampus. (Rupreht en Dworacek, 1976). (Figuur 2).

Figuur 2. De cholinerge baansystemen beginnend in de hersenstam. (z.j.).

Overgenomen van http://www.brainavm.uhnres.utoronto.ca/staff/Tymianski/NEUROTRANSMITTER_SYSTEMS.htm

Dit systeem is op twee manieren te beïnvloeden, middels cholinergica en anticholinergica (Stahl, 2013).

Autonome zenuwstelsel

Het perifere zenuwstelsel bestaat uit het somatisch zenuwstelsel en het

autonome zenuwstelsel. Het somatisch zenuwstelsel controleert vrijwillige bewegingen en stuurt sensorische informatie naar het centraal zenuwstelsel. Het autonome

zenuwstelsel is verantwoordelijk voor het reguleren van basale lichaamsprocessen zoals ademhaling, spijsvertering, hartslag en andere interne organen en

is onder te verdelen in twee ‘’systemen’’; het orthosympatische (sympathetic) zenuwstelsel en het parasympatische (parasympathic) zenuwstelsel. (Kalat, 2009). (Figuur 3).

Figuur 3. Het autonome zenuwstelsel. (z.j.)

Overgenomen van https://www.mst.nl/bewegingsstoornissen/hulponderzoek/afo/

Het orthosympatische zenuwstelsel beslaat een netwerk van neuronen dat de organen voorbereidt op actie onder andere door de ademhaling te versnellen en de hartslag te doen toenemen. De ganglia (zenuwknopen) in het orthosympatische

zenuwstelsel zijn verbonden met het ruggenmerg middels axonen. De neurotransmitter in het orthosympatische zenuwstelsel aan het eind van de postganglionaire neuronen

naar de eindorganen is noradrenaline; behalve bij de postganglionaire neuronen naar de zweetklieren, acetylcholine is daar de neurotransmitter.

De ganglia van het parasympatische zenuwstelsel liggen niet dichtbij het ruggenmerg maar dichtbij de eindorganen die zij innerveren. Preganglionaire axonen ontspringen in het ruggenmerg en lopen door tot de ganglia vlakbij de organen. Hier bevinden zich de post ganglionaire neuronen die vanaf deze ganglia doorlopen naar de organen. De neurotransmitter in het parasympatische pre-en postganglionaire neuron is acetylcholine.

Het parasympatische zenuwstelsel zorgt ervoor dat het lichaam weer herstelt en is verantwoordelijk voor processen als traanvochtproductie, speekselproductie en spijsvertering. Het orthosympatische zenuwstelsel zorgt voor een verhoogde hartslag en het parasympatische zenuwstelsel brengt de hartslag terug naar rusttoestand. Hoewel deze twee ‘’systemen’’ een tegenovergestelde werking hebben zijn beide ‘’systemen’’ constant in een bepaalde mate actief.

Anticholinergica blokkeren de signaaloverdracht van acetylcholine door het inhiberen van muscarine receptoren. Hierdoor wordt het parasympatisch zenuwstelsel als het ware geblokkeerd, hetgeen kan resulteren in perifere bijwerkingen zoals droge ogen, droge mond en constipatie (Kalat, 2009).

De rol van acetylcholine in cognitieve functies

De neurotransmitter acetylcholine speelt in het centraal zenuwstelsel een belangrijke rol bij het reguleren van cognitieve processen, zoals het geheugen en het executief functioneren. Zo is het α7 subtype nicotine receptor, op de postsynaptische membraan, betrokken bij het mediëren van het cognitief functioneren in de prefrontale cortex. De M1 subtype muscarine receptor is op de postsynaptische membraan

betrokken bij het reguleren van geheugenfuncties (Stahl, 2013).

Normale veroudering gaat gepaard met anatomische en fysiologische veranderingen. De effecten van medicatie kunnen beïnvloed worden door zowel farmacokinetische als farmacodynamische veranderingen (Mangoni & Jackson, 2003). Een van de gedragsmatige veranderingen bij ouderen is de achteruitgang van cognitieve functies. Gedacht wordt dat leeftijds-gerelateerde achteruitgang van cognitieve functies het gevolg is van veranderingen in het centraal zenuwstelsel en dat het cholinerge neurotransmitter systeem hierin een belangrijke factor is. De cognitieve achteruitgang

zou veroorzaakt kunnen worden doordat de hoeveelheid acetylcholine die bij ouderen afneemt (Brizzee, Ordy, & Bartus, 1980). Volgens deze ‘’cholinergic hypothesis’’ is dit ook het geval bij de cognitieve achteruitgang die men ziet bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (Bartus et al., 1982).

Het mechanisme dat de hersenen beschermt voor endogene en exogene ''agentia'' is de zogenaamde hersenbarrière. Sommige anticholinergica kunnen deze bloed-hersenbarrière echter passeren, hetgeen kan resulteren in cognitieve bijwerkingen (Chancellor et al., 2012).

Cholinergica

Uit deze zogenaamde ‘’cholinergic hypothesis’’ veronderstelde men de mogelijke rol van acetylcholinesteraseremmers als medicatie. Zij zouden bij de bestrijding van de ziekte van Alzheimer ervoor zorgen dat acetylcholine juist minder snel afgebroken wordt waardoor zij de hoeveelheid acetylcholine in de synaptische spleet verhogen. De werkzaamheid hiervan is echter (nog niet) bewezen (Kaduszkiewicz, Zimmermann, Beck-Bornholdt, & van den Bussche, 2005).

Anticholinerg syndroom

Een ernstige bijwerking van het gebruik van anticholinergica is het zogenaamde

Central Anticholinergic Syndrom. Dit syndroom is het eerst beschreven door Longo in

1966. Hij was de naamgever van een syndroom dat zich kenmerkte door verstoringen in geheugen, duizeligheid, coma, niet-agressieve opwinding, hallucinaties, ataxie,

asynergie, verstoringen in spraak, emotionele instabiliteit en desoriëntatie. Hij merkte deze symptomen op bij patiënten nadat zij bijkwamen na een operatie en hij vermoedde als oorzaak intoxicatie met atropine en scopolamine. Dit zijn anticholinergica die men toediende als onderdeel van anesthesie (Rupreht & Dworacek, 1976).

Het anticholinerg syndroom wordt veroorzaakt door een te grote hoeveelheid anticholinergica in het lichaam die de bloed-hersenbarrière passeren en muscarine receptoren in het centraal zenuwstelsel blokkeren. Niet alleen bij preoperatieve patiënten kan deze intoxicatie optreden door een te hoge dosis van scopolamine of atropine. Het is ook mogelijk deze intoxicatie op te lopen wanneer men meerdere geneesmiddelen met een lage anticholinerge activiteit gelijktijdig gebruikt en wanneer deze met elkaar interacteren (Holstege & Borek, 2012). Vooral bij ouderen die vaak

meerdere anticholinergica gelijktijdig gebruiken is dit een reëel gevaar. Naast

geneesmiddelen met anticholinerge activiteit kan ook inname van planten als Lupinus het anticholinerg syndroom tot gevolg hebben (Pingault, Gibbs, Barclay, & Monaghan, 2009).

De symptomen van het anticholinerg syndroom kunnen zowel centraal als perifeer zijn. Centrale symptomen zijn onder andere agitatie, hallucinaties, opwinding en ook delirium. Perifere symptomen omvatten klachten als droge mond, droge huid en wazig zien (Holstege & Borek, 2012). Het syndroom kent vele verschijningsvormen, variërend van een patiënt die door deze intoxicatie last heeft van wazig zien tot een patiënt die wel in staat is tot het beantwoorden van vragen maar last heeft van

desoriëntatie. Door de heterogene presentatie van deze intoxicatie wordt het stellen van een diagnose dan ook bemoeilijkt. Dit is een gevaarlijk gegeven, omdat ernstige

intoxicatie kan leiden tot ademhalingsdepressie en coma (Labadie, 2006). Een snelle diagnose en daaropvolgende behandeling is dan noodzakelijk.

Het anticholinerg syndroom kan verholpen worden door toediening van een acetylcholinesteraseremmer, die de hoeveelheid acetylcholine in het centraal zenuwstelsel weer doet toenemen. Het meest effectief hiervoor is fysostigmine. Fysostigmine kan intramusculair of intraveneus worden geïnjecteerd bij de patiënt (Rupreht & Dworacek, 1976).

Meten van anticholinerge activiteit

Een teveel aan anticholinerge activiteit in het lichaam kan tot (ernstige) bijwerkingen leiden zoals het anticholinerg syndroom. Om de hoeveelheid anticholinergica die in een patiënt ‘’actief zijn’’ te bepalen zijn er verschillende methoden ontwikkeld. De hieronder besproken SAA techniek en de anticholinergic

burden scale zijn gebruikt in de onderzoeken die later worden besproken in dit

literatuuroverzicht.

Tune en Coyle introduceerden in 1980 een methode om anticholinerge activiteit bij mensen te meten door middel van een radioreceptor assay techniek. Bij deze techniek wordt bloedplasma afgenomen van patiënten. Deze wordt toegevoegd aan

hersenweefsel van ratten. Dit hersenweefsel bevat de niet-specifieke antagonist 3H-quinuclidinyl benzilate. Het bloedmonster van de patiënt met hierin verschillende anticholinerge geneesmiddelen actief concurreert met 3H-quinuclidinyl benzilate om de

muscarine receptoren. Dit monster wordt hierna vergeleken met een standaard

hoeveelheid atropine dat wordt toegevoegd. Vervolgens wordt het serum anticholinergic

level zichtbaar in hoeveelheden in relatie tot de ''gouden standaard'' atropine. Dit wordt

aangeduid met SAA (Serum Anticholinergic Activity) (Tune & Coyle, 1980). Deze SAA methode heeft een hoge biologische betrouwbaarheid maar is in de klinische praktijk niet altijd even bruikbaar gebleken vanwege variërende doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière (Ancelin et al., 2006).

Een andere methode om de hoeveelheid anticholinergica die in een patient ‘’actief zijn’’ te schatten werd ontwikkeld door het Aging Brain Program van de Indiana

University for Aging Research. Zij ontwikkelden in 2010 de Anticholinergic Cognitive Burden Scale. Deze lijst werd gebaseerd op twee reviews uitgevoerd door Boustani et al.

(2008) en Campbell et al. (2009). Motief hiervoor was de nog vaak heersende onbekendheid over de negatieve bijwerkingen van anticholinergica. Veel artsen

onderkennen (nog) niet de anticholinerge eigenschappen van nieuwe geneesmiddelen of geneesmiddelen met indirecte anticholinerge activiteit. Deze lijst werd ontwikkeld om het herkennen van deze geneesmiddelen, in de Verenigde Staten zowel te verkrijgen met als zonder recept, te vergemakkelijken. In dit overzicht werden anticholinergica ingedeeld onder Drugs with Possible Anticholinergic Effects en Drugs with Definite

Anticholinergic effects. Hierna werden deze geneesmiddelen door Fox et al. (2011)

gescoord met een ACB-score van 1, 2 of 3. Dit leidde tot de Anticholinergic Cognitive

Burden List. Van anticholinergica met Possible Anticholinergic Effects (ACB-score 1) is

bekend dat zij serum anticholinergic activity bevatten en in vitro affiniteit met

muscarine receptoren hebben. Het is van deze middelen echter nog niet bekend of zij klinisch relevante cognitieve bijwerkingen tot gevolg hebben. Van anticholinergica met

Definite Anticholinergic Effects (ACB-score 2-3) is wel bekend dat zij klinisch relevante

cognitieve bijwerkingen hebben (Figuur 4) .

Figuur 4. Anticholinergic Cognitive Burden Scale. (2010). Overgenomen van www.indydiscoverynetwork.org

Anticholinergica

Geneesmiddelen die in (meer of mindere mate) anticholinerge activiteit bevatten worden voorgeschreven ter bestrijding van verschillende aandoeningen. Dit kunnen psychofarmaca als antidepressiva en antipsychotica zijn, maar ook bij de behandeling van bijvoorbeeld een overactieve blaas gebruikt men geneesmiddelen met

anticholinerge effecten. Spore et al. (1996) vonden dat 43% van de oudere patiënten in de residentiële zorg één of meerdere psychofarmaca gebruikt. Psychofarmaca zoals antidepressiva en antipsychotica worden het meest vaak in verband gebracht met bijwerkingen veroorzaakt door anticholinerge activiteit.Ook worden geneesmiddelen met anticholinerge activiteit voorgeschreven aan personen met de ziekte van Parkinson; voornamelijk voor het controleren van tremor.

Bovengenoemde geneesmiddelen zijn alleen op recept te verkrijgen; maar ook zonder recept kan men geneesmiddelen met anticholinerge activiteit kopen bij de drogist of apotheek. Voorbeelden zijn middelen tegen maagzuur zoals'' Zantac'', maar ook middelen die men gebruikt bij reisziekte (Mintzer & Burns, 2000). De invloed van verschillende anticholinergica op het cognitief functioneren zal hier worden besproken.

Antidepressiva

Cognitieve achteruitgang is een punt van aandacht bij de behandeling van depressie bij ouderen. Niet alleen is cognitieve achteruitgang een symptoom van

depressie, waarbij stoornissen in het geheugen en aandacht op de voorgrond staan, ook is cognitieve achteruitgang een teken van normale veroudering en mogelijk een

bijwerking van het gebruik van antidepressiva (Oxman, 1996). Geschat wordt dat 23% van de ouderen (65+) in 2012 depressieve klachten had (Centraal Bureau voor

Statistiek, 2013). Er zijn verschillende soorten antidepressiva die men kan voorschrijven bij de behandeling van depressie die verschillen in mate van anticholinerge activiteit. Dit zijn de TCA’s, SSRI’s, SNRI’s, NDRI's, NRI's, SARI's, MAO-remmers en overige (Stahl, 2013). In 2011 kreeg 35% van de ouderen in Nederland een van deze antidepressiva voorgeschreven vanwege deze depressieve klachten (CBS, 2013). In de volgende paragrafen wordt de invloed van het gebruik van antidepressiva op cognitieve functies onderzocht.

TCA's

Tricyclische antidepressiva (TCA's) als imipramine en amitriptyline zijn effectief als antidepressiva maar hebben ook bijwerkingen tot gevolg zoals desoriëntatie en geheugenproblematiek (Oxman, 1996). Dat met name ouderen kwetsbaar zijn voor de cognitieve achteruitgang die het gebruik van antidepressiva tot gevolg kan hebben blijkt uit onderzoek van Davies et al. (1971). Uit dit onderzoek bleek dat cognitieve

achteruitgang gerelateerd aan het gebruik TCA's toenam naarmate de leeftijd van de patiënten ook toenam. Met name het short term recall memory2 _{werd bij de patiënten} aangetast, het geheugen waarmee men informatie gedurende een heel korte tijd actief houdt. Deze achteruitgang van het ‘’short term recall memory'' wordt waarschijnlijk

2_{Defintie short term memory recall artikel onbekend. Dit dient opgemerkt te worden in verband met heersende}

onduidelijkheid met betrekking tot definities van soorten geheugen tussen verschillende disciplines.

17

veroorzaakt wordt door de anticholinerge activiteit van deze antidepressiva (Deutsch, 1979).

Verantwoordelijk voor de toename van cognitieve achteruitgang wanneer de leeftijd ook toeneemt zijn ook farmacokinetische veranderingen zoals veranderingen in absorptie en distributie van de stof in het lichaam die veroudering met zich meebrengt. Een belangrijke oorzaak van deze veranderde farmacokinetiek bij ouderen is

polyfarmacie, waardoor antidepressiva met een mild anticholinerg effect al cognitieve gebreken kunnen veroorzaken bij ouderen (Alexopoulos, 1992).

SSRI's

Nieuwere antidepressiva zoals selective reuptake inhibitors (SSRI’s) bevatten aanzienlijk minder anticholinerge effecten en hebben minder cognitieve bijwerkingen dan TCA's . Zo bleek uit het onderzoek van Jenkyn et al. dat een eenmalige dosis van 50 mg sertraline(SSRI) geen geheugenachteruitgang en psychomotorische achteruitgang laat zien in vergelijking met placebo bij oudere vrijwilligers (Jenkyn et al.,1992). Om echter iets te kunnen zeggen over de cognitieve bijwerkingen van antidepressiva is het van belang ook te kijken naar de effecten van antidepressiva wanneer deze langer geslikt worden.

In het onderzoek van Doraiswamy et al. (2003)3 _{werd onderzocht wat de effecten}

waren van het slikken van antidepressiva gedurende 3 maanden op het cognitief functioneren in oudere personen met een depressie. Daarnaast werd gekeken naar demografische variabelen die correleren met het optreden van cognitieve achteruitgang bij ouderen. Verwacht werd dat cognitief functioneren van de patiënten na de

behandeling verbeterd zou zijn maar dat deze verbetering kleiner zou zijn bij patiënten die antidepressiva gebruikten met sterkere anticholinerge effecten.

Dit werd onderzocht door data te heranalyseren van het onderzoek van Newhouse et al. (2000) 3_{, waarin sertraline werd vergeleken met fluoxetinebij de}

behandeling van major depression disorder bij oudere personen (studie 1). Ook

gebruikten Doraiswamy et al. de data van de studie van Bondareff et al. (2000) 3_{, waarin} 3_{Onderzoeken van Doraiswamy et al. (2003), Newhouse et al. (2000) en Bondareff et al. (2000) werden}

gefinancieerd door Pfizer Inc.

3_{Onderzoeken van Doraiswamy et al. (2003), Newhouse et al. (2000) en Bondareff et al. (2000) werden}

gefinancieerd door Pfizer Inc.

3_{Onderzoeken van Doraiswamy et al. (2003), Newhouse et al. (2000) en Bondareff et al. (2000) werden}

gefinancieerd door Pfizer Inc.

18

sertralinevergeleken werd met nortriptyline als behandeling voor major depressive

disorder bij ouderen (studie 2). Beide studies hadden dezelfde inclusie en exclusie

criteria en een dubbelblind onderzoeksdesign. De deelnemers van deze twee studies samen waren 440 personen van 60 jaar en ouder die voldeden aan de DSM-III-R criteria voor major depression disorder. In beide onderzoeken werden de deelnemers na een placebo-fase toegewezen aan het gebruik van sertraline of fluoxetine (studie 1) of sertraline of nortriptyline (studie 2). De deelnemers werden getest op de 1e dag van de

zogenaamde washout waarin de patiënten geen geneesmiddelen namen en op de laatste dag van deze washout periode (baseline meting). Hierna werden zij de eerste 4 weken wekelijks en de laatste 8 weken iedere 2 weken getest. Om de effectiviteit van de antidepressiva te meten maakten de deelnemers de HAM-D en de Clinical Global

Impressions Severity and Improvement Ratings. Om cognities van de deelnemers de

testen maakten zij de SLT en DSST. Een score van de anticholinerge activiteit werd gecreëerd door het uitvragen van droge mond, constipatie andere mogelijke perifere bijwerkingen van anticholinergica en deze te scoren (1=mild, 2=moderate, 3=severe). (Deze methode om de anticholinerge activiteit te meten is niet gevalideerd maar blijkt wel praktisch en klinisch relevant). Vervolgens werden deze data geanalyseerd. Uit de data van de CGI-I score bleek dat 75% van de deelnemers die sertraline gebruikten, 66% van de deelnemers die fluoxetine gebruikten en 70% van de deelnemers die

nortriptyline gebruikten ‘’veel’’ of ‘’erg veel’’ waren verbeterd met betrekking tot depressieve symptomen. Ook bleek dat een (hoge) leeftijd en het mannelijk geslacht variabelen waren die correleerden met cognitieve problemen bij de baseline meting. Deelnemers die sertraline en fluoxetine gebruikten lieten in vergelijking met

deelnemers die nortriptyline gebruikten grotere verbetering zien op de DSST en SLT. Er werden twee factoren gevonden die de over-all eindscore van cognitieve functies

beïnvloedden; een hoge score op de HAM-D bleek een positieve voorspeller en een hoge score van anticholinerge symptomen bleek de eind-score van cognitieve functies

negatief te beïnvloeden.

Hieruit kan worden geconcludeerd dat het gebruik van antidepressiva gedurende 3 maanden het cognitief functioneren verbetert. Deze verbetering is bij het gebruik van de antidepressiva sertraline en fluoxetine groter dan bij het gebruik van nortriptyline. Een mogelijke verklaring is de lagere anticholinerge activiteit van sertraline en

fluoxetine dan van nortriptyline. Tevens blijkt dat het uitvragen van anticholinerge 19

symptomen mogelijk een goede maat is voor het schatten van anticholinerge activiteit; hetgeen weer negatief correleert met cognitief functioneren.

Binnen de groep SSRI’s is ook een onderscheid te maken tussen SSRI’s met een hoge en minder hoge affiniteit voor muscarine receptoren. Zo is gebleken dat paroxetine een relatief hoge affiniteit laat zien voor muscarine receptoren in vergelijking met andere SSRI’s (Thomas, Nelson, & Johnson, 1987; Hyttel, 1994). Paroxetine staat dan ook vermeld op de Anticholinergic Cognitive Burden Scale als middel met Definitie

Anticholinergic Effects. De affiniteit voor muscarine receptoren van paroxetine zou zelfs

te vergelijken zijn met die van TCA's (Thomas et al., 1987; Owens, Morgan, Plott, & Nemeroff, 1997).

Dierexperimentele evidentie

In het onderzoek van Fujishiro et al. (2002) werden de anticholinerge effecten onderzocht van paroxetine, fluvoxamine en clomipramine in een dierexperimenteel onderzoek met muizen. Eerst werd de antidepressieve werking van de drie middelen onderzocht door de tail suspension test, een diermodel dat dient als voorspeller voor antidepressieve werking. Bij deze test is de afname van tijd waarin de muis stil blijft hangen een maat voor antidepressieve werking (Steru et al., 1985). Zowel paroxetine als fluvoxamine bleken hier significant effectief. Het effect van clomipramine was niet statistisch significant. Vervolgens werd de anticholinerge activiteit van deze middelen onderzocht. Dit deden zij door een tremor, veroorzaakt door oxotremorine bij muizen te behandelen met deze drie middelen. Zowel paroxetine als clomipramine inhibeerden deze tremor. Dit was niet het geval bij fluvoxamine. Ook werd de passive avoidance test uitgevoerd om eventueel geheugenverlies bij de muizen te kunnen meten. Muizen werden in het lichte compartiment geplaatst van een apparaat dat ook een donker compartiment bevatte. Op het moment dat zij het donkere gedeelte betraden kregen zij een elektrische schok toegediend. De latentietijden die verstreken voordat zij de

donkere ruimte betraden en vervolgens verlieten werden bijgehouden. Dit experiment werd 24 uur later herhaald. Uit de resultaten bleek dat het percentage muizen dat het donkere compartiment gedurende 60 seconden niet betrad significant afnam wanneer zij waren behandeld met clomipramine(40 mg/kg) en paroxetine (bij 16 mg/kg en 32mg/kg). Fluvoxemine liet hier geen effect zien (80mg/kg). Mogelijk is het

geobserveerde geheugenverlies gevolg van de hogere anticholinerge activiteit in clomipramine en paroxetine.

Deze studie laat zien dat clomipramine en paroxetine allebei een inhiberende werking hebben op tremor veroorzaakt door oxotremorine en leiden tot

geheugenverlies bij muizen. Deze resultaten suggereren dat het anticholinerge effect van paroxetine te vergelijken is met dat van TCA's. Dit is bij fluvoxamine niet het geval. Geconcludeerd kan worden dat paroxetine mogelijk anticholinerge bijwerkingen heeft vergelijkbaar met de anticholinerge bijwerkingen van TCA's.

Het betrof hier echter een dierexperiment. In het volgende onderzoek is gekeken naar de invloeden van de SSRI's paroxetine en fluoxetine op cognitieve functies bij ouderen.

Cassano, Puca, Scapicchio en Trabucchi (2002)

In het onderzoek van Cassano, Puca, Scapicchio en Trabucchi (2002)4 _werd

gekeken naar de invloed van het gebruik van de SSRI’s paroxetine en fluoxetine op cognitieve functies en depressieve symptomen bij niet- dementerende ouderen

gedurende 1 jaar. Deelnemers aan dit onderzoek waren 242 mannen en vrouwen ouder dan 65 jaar. Zij voldeden allen aan de ICD-criteria voor depressie. Zij werden willekeurig toegewezen aan de paroxetine of fluoxetine conditie. Zowel in de paroxetine conditie als fluoxetine conditie werd begonnen met een placebo-fase van 3 tot 7 dagen voordat de deelnemers begonnen met het gebruik van paroxetine of fluoxetine op level 1. (dagelijks 20 mg paroxetine of fluoxetine). Afhankelijk van de respons die de deelnemers toonden konden de onderzoekers op dag 21 ervoor kiezen de dosering te verhogen tot level 2 (dagelijks 30 mg paroxetine of 40 mg fluoxetine) en eventueel 3 weken later tot level 3 (dagelijks 40 mg paroxetine of 60 mg fluoxetine). Gedurende 1 jaar waren er negen ontmoetingen met de deelnemers waarbij hun cognitieve functies werden getest. Onder andere de BSRT en de BIMT werden afgenomen. Ook werden de HAM-D en de CAS afgenomen om de depressieve en angstsymptomen te meten evenals de CGI en de MMSE om het globale cognitieve functioneren te evalueren. Deelnemers toonden een goede respons op een van de SSRI’s indien de deelnemers aan het einde van het onderzoek een score van <10 op de HAM-D lieten zien of een score van <8 op de CAS.

4_{Het onderzoek van Cassano, Puca, Scapicchio & Trabucchi (2002) werd mede gefinancierd door Smithkline Beecham}

Italy en Ravizza Farmaceutici Spa.

21

Vervolgens werden de analyses uitgevoerd, waaronder de Kaplan-Meier analyse waarmee de benodigde tijd om een score van <10 op de HAM-D of score van <8 op de CAS kon worden berekend.

Uit de resultaten bleek dat er geen significant verschil was tussen de twee groepen wat betreft MMSE en CGI scores. In beide groepen was globaal het cognitieve functioneren verbeterd; na de behandeling scoorden de deelnemers in beide groepen hoger op MMSE en CGI. (verbetering van 12,4% in paroxetine conditie en 7,6% in de fluoxetine conditie). Ook scoorden de deelnemers significant hoger in beide groepen na afloop van de behandeling op de BIMT. Er werden echter ook verschillen gevonden. Zo scoorden deelnemers behandeld met paroxetine in week 3 hoger dan de deelnemers die fluoxetine gebruikten op de BSRT. Hetzelfde was het geval in week 6, deelnemers in de paroxetine conditie scoorden hoger onder andere op long-term recall random5_{. In week} 6 scoorden deelnemers die werden behandeld met fluoxetine hoger op de BSRT wat betreft short-term recall6_{. Depressieve symptomen namen in beide condities af} significant af. Uit de Kaplan-Meier analyse bleek dat de deelnemers in de paroxetine conditie sneller de HAM-D score van <10 bereikten. (Figuur 5).

Figuur 5. Afname van symptomen van depressie als gevolg van behandeling met fluoxetine of paroxetine (Cassano et al., 2002).

Buschke Selective Reminding Test: Onderzoeker noemt een trial van 12 niet gerelateerde woorden op. Meerdere trials volgen.

5 Long-term recall random: aantal woorden dat de deelnemer correct weet op te noemen van een van de trials hiervoor.

6_{Short-term recall: aantal woorden dat de deelnemer op kan noemen van de laatste trial. (Buschke, 1973).}

22

In beide condities namen ook angstsymptomen significant af. Aan het eind van het onderzoek had 77% van de deelnemers in de paroxetine conditie en 67% van de deelnemers in de fluoxetine conditie de CAS score van <8.

Hieruit kan geconcludeerd worden dat zowel paroxetine als fluoxetine effectief zijn in het verbeteren van depressieve symptomen en het verbeteren van cognitieve functies bij ouderen die lijden aan een depressie. Paroxetine lijkt hierin iets effectiever. Ondanks het feit dat paroxetine een hogere affiniteit heeft met muscarine receptoren dan fluoxetine, lijkt dit in het onderzoek van Cassano et al. (2002) niet te resulteren in een minder grote verbetering van cognitieve functies bij ouderen die lijden aan een depressie.

Uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat ouderen vatbaarder zijn voor de cognitieve achteruitgang die antidepressiva tot gevolg kunnen hebben dan jongere personen. Nieuwere antidepressiva zoals SSRI’s bevatten minder anticholinerge activiteit en hebben aanzienlijk minder cognitieve bijwerkingen dan TCA's. Zo is gebleken dat na 3 maanden gebruik van de antidepressiva fluoxetine, sertraline en nortriptyline het cognitief functioneren verbeterde en dat deze vooruitgang na het gebruik van fluoxetine en sertraline groter was dan na het gebruik van nortryptiline. SSRI’s bevatten aanzienlijk minder anticholinerge activiteit dan TCA's maar ook binnen de SSRI's is een onderscheid te maken tussen antidepressiva met minder of meer

anticholinerge activiteit. De hogere anticholinerge activiteit van paroxetine lijkt bij de behandeling van major depression disorder bij ouderen niet te resulteren in een minder grote verbetering van cognitieve functies wanneer vergeleken met fluoxetine.

Wel dient opgemerkt te worden dat uit het experiment van Fujishiro et al. (2002) bleek dat de anticholinerge activiteit van paroxetine te vergelijken is met dat van

clomipramine, een TCA. Op www.ehealthme.com rapporteren 68.384 personen bijwerkingen van paroxetine. Van deze bijwerkingen betrof 3,72% meldingen over geheugenverlies (ehealthme, 2014). In Nederland worden andere anticholinerge bijwerkingen zoals wazig zien en een droge mond (respectievelijk 17 en 27 meldingen) na het gebruik van paroxetine gerapporteerd (Lareb, 2014). Verder onderzoek naar de anticholinerge bijwerkingen van paroxetine is gewenst.

Antipsychotica

Niet alleen bij de behandeling van depressie gebruikt men geneesmiddelen met anticholinerge bijwerkingen; dit is ook het geval bij de behandeling van schizofrenie. Antipsychotica, dopamine D2 receptor antagonisten, kunnen extrapiramidale

bijwerkingen tot gevolg hebben zoals parkinsonisme. Anticholinergica worden gebruikt ter bestrijding of ter preventie van deze extrapiramidale bijwerkingen. Evenals bij depressie kunnen stoornissen in cognitieve functies een symptoom zijn van dit gebruik. Patiënten met schizofrenie hebben problemen in meerdere cognitieve domeinen zoals aandacht, executief functioneren en werkgeheugen (Gold, 1993). Het is evident dat eventuele cognitieve gebreken ten gevolge van het gebruik van anticholinergica differentieel diagnostisch onderscheiden zouden moeten worden van de cognitieve gebreken ten gevolge van schizofrenie. Daarnaast dragen stoornissen in cognitieve functies voor een belangrijk deel bij aan de disabilityvan de patiënt (Ogino et al., 2014). In deze paragraaf zal de cognitieve achteruitgang ten gevolge van het gebruik van antipsychotica worden onderzocht.

In het onderzoek van Silver en Geraisy (1995) werden de effecten van biperiden vergeleken met een dopaminerg anti-parkinson middel bij schizofrenie patiënten. Uit dit onderzoek bleek dat biperiden een slechtere geheugenprestatie tot gevolg had , vooral op een visuele geheugentaak.

In het onderzoek van Minzenberg, Poole, Benton, & Vinogradov (2004) werd gekeken welke cognitieve functies het meest beïnvloed werden door het gebruik van anticholinergica bij schizofrenie patiënten en patiënten met een schizoaffectieve stoornis. De 106 deelnemers aan dit onderzoek maakten de PANSS en een

neuropsychologische testbatterij onder andere bestaande uit delen van de WAIS-R, TMT, en de WCST. De anticholinerge activiteit van de patiënten werd bepaald middels een farmacologische index en een klinische index. De farmacologische index werd

ontwikkeld door eerder gedaan onderzoek te verzamelen waarin de anticholinerge activiteit van geneesmiddelen was bepaald met behulp een radioreceptor assay techniek bij hersenweefsel van zowel mensen als knaagdieren. Zo kon er voor iedere patiënt een hoeveelheid van anticholinerge activiteit worden bepaald. Dit werd uitgedrukt in een aantal mg benztropinemesylaat. Geschat is dat 1 mg benztropinemesylaat gelijk is aan 0,5 pmol / ml serum anticholinerge activiteit (de Leon, 2005). De klinische index werd ontwikkeld door het uitvragen van anticholinerge bijwerkingen. Deze werden

uitgevraagd door ervaren psychiaters die vervolgens onafhankelijk van elkaar de anticholinerge activiteit van de patiënten schatten. Deze schatting van anticholinerge activiteit werd ook uitgedrukt in aantal mg benztropinemesylaat.

Vervolgens werd de correlatie berekend tussen deze twee indexen van

anticholinergica en de score op de neuropsychologische tests. Uit deze correlaties bleek dat een hogere anticholinerge activiteit was geassocieerd met lagere scores op aandacht, declaratief geheugen, auditief en visueel geheugen en complexe aandacht. Intelligentie, werkgeheugen en simpele aandacht waren niet gerelateerd aan de mate van

anticholinerge activiteit. Hieruit concludeert men dat het gebruik van anticholinergica een negatieve invloed heeft op het geheugen en complexe aandacht in patiënten met schizofrenie. (Figuur 6).

Figuur 6. Verband tussen anticholinerge activiteit en metingen van cognitieve functies (Minzenberg et al., 2004).

Naast het negatieve effect dat het gebruik van anticholinergica tot gevolg heeft voor de cognitieve functies van schizofrenie patiënten dient wel opgemerkt te worden dat het gebruik van anticholinergica de negatieve symptomen van schizofrenie aanzienlijk verbetert. Patiënten rapporteren een activerend effect. Dit kan leiden misbruik van deze geneesmiddelen (Zemishlany, 1996).

Uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat een anticholinerg anti-parkinsonmiddel een slechtere geheugenprestatie tot gevolg heeft dan een dopaminerg

anti-parkinsonmiddel tijdens de behandeling met antipsychotica. Tevens is gebleken dat een hogere anticholinerge activiteit van antipsychotica geassocieerd is met achteruitgang van aandacht, declaratief geheugen, auditief en visueel geheugen en complexe aandacht. Intelligentie, werkgeheugen en simpele aandacht zijn niet gerelateerd aan de mate van anticholinerge activiteit. Geconcludeerd kan worden dat anticholinergica bij de

behandeling van schizofrenie een negatief effect kan hebben op cognitieve functies.

Behandeling van een overactieve blaas

Een overactieve blaas wordt door het International Continence Society

gedefinieerd als ‘’urinary urgency, usually accompanied by frequency and nocturia, with or without urge urinary incontinence” (Haylen,2012). Van de oudere Amerikanen (65+)

heeft 1 op de 3 last van een overactieve blaas (Stewart et al. 2003). De behandeling van een overactieve blaas bestaat doorgaans uit medicatie met anticholinergica, die het samentrekken van de blaas verhinderen (Andersson, 2011). Deze zijn verantwoordelijk voor bijwerkingen zoals een droge mond en constipatie (Wiedemann, 2011), maar zouden ook verantwoordelijk kunnen zijn voor cognitieve achteruitgang. De mogelijke cognitieve bijwerkingen van het gebruik van anticholinergica bij een overactieve blaas worden hierna besproken.

Pagoria et al. (2011) evalueerden de mogelijke cognitieve bijwerkingen van zes anticholinergica die men kan gebruiken bij de behandeling van een overactieve blaas. Dit zijn oxybutynine, tolterodine, darifenacine, solifenacine, fesoterodine en trospium chloride. Van deze anticholinergica heeft oxybutynine indien oraal toegediend

cognitieve achteruitgang tot gevolg. Dit blijkt uit het onderzoek van Kay et al. (2006). In dit dubbelblinde onderzoek werden oxybutynine en darifenacine met elkaar vergeleken in een 3 weken durend onderzoek bij oudere patiënten. Geheugen werd getest met de Name-Face Association Test. In week 3 werd er geen significant gevonden wat betreft geheugenprestatie tussen de placebo en darifenacine conditie op delayed recall. De deelnemers in de oxybutynine conditie lieten wel geheugenproblemen zien en

presteerden significant lager dan de deelnemers in de placebo en darifenacine-conditie. Kay et al. (2006) concludeerden dat het gebruik van oxybutynine deze

geheugenachteruitgang veroorzaakte. Deze cognitieve bijwerkingen zouden veroorzaakt 26

worden door het N-Desethyloxybutynin metaboliet dat oxybutynine bevat (Staskin, 2006). Oxybutinine zou makkelijker de bloed-hersenbarrière passeren dan andere moleculen door zijn kleine en lipofiele eigenschappen, evenals het feit dat oxybutynine een tertair amine is, in tegenstelling tot trospium chloride, dat een quaternary amine is. Daarnaast zouden efflux transporters bij darifenacine (Kay & Ebinger, 2008) en

trospium chloride (Geyer, Gavrilova & Petzinger, 2009; Geyer, Gavrilova & Schwantes, 2010) verantwoordelijk zijn voor de minder grote kans op centrale bijwerkingen als gevolg van deze middelen. Er bestaan echter nog geen directe gegevens over de mate waarin oxybutinine de bloed-hersenbarrière passeert behalve het tot gevolg hebben van klinische symptomen (Chu, Dmochowski, Lama, Anderson & Sand, 2005).

Pagoria et al. (2011) concludeerden dat tolterodine, darifenacine, solifenacine, fesoterodine en trospium chloride weinig effect laten zien op de cognitieve functies van gezonde oudere personen. Trospium chloride wordt in het onderzoek van Geller et al. (2012) nader onderzocht.

In het onderzoek van Geller et al. (2012) werd gekeken naar de invloed van trospium chloride op het cognitief functioneren van 50 vrouwen in de postmenopauze die behandeld werden voor een overactieve blaas. Alvorens zij begonnen met het gebruiken van het anticholinergicum trospium chloride werden hun cognitieve functies onder andere bepaald middels de HVLT en de OMCT. Deze metingen fungeerden als

baseline. Cognitieve functies werden 1 dag, 1 week, 4 weken, en 12 weken hierna

opnieuw getest. Na deze 12 weken werd hun score op deze cognitieve tests vergeleken met de baseline meting om zo het effect van het gebruik van trospium chloride vast te stellen. Wegens drop-out konden de resultaten van 35 deelnemers worden

geanalyseerd. Uit de resultaten bleek dat cognitieve functies gemeten op dag 1 en in week 1 achteruit waren gegaan. De scores op de HVLT normaliseerden echter weer bij de meting in week 4. De scores op de OMCT bleven gedurende het onderzoek stabiel. Hieruit concludeerde men dat het gebruik van trospium chloride geringe cognitieve veranderingen teweeg brengt maar dat deze binnen 4 weken weer normaliseren.

Cognitieve veranderingen traden eerder op dan verbetering van de symptomen van een overactieve blaas.

Uit bovenstaande onderzoeken kan geconcludeerd worden dat het gebruik van anticholinergica bij de behandeling van een overactieve blaas cognitieve achteruitgang als gevolg kan hebben. Dit geldt vooral voor oxybutynine, indien oraal toegediend. Het

gebruik van trospium chloride heeft geringe cognitieve veranderingen tot gevolg maar deze normaliseren echter weer binnen 4 weken. Bij het behandelen van een overactieve blaas met anticholinergica zouden cognitieve functies goed bijgehouden moeten worden door de behandelend arts.

Anticholinergica verkrijgbaar zonder recept

Bovengenoemde geneesmiddelen met anticholinerge bijwerkingen zijn uitsluitend te verkrijgen met recept. Er zijn echter ook geneesmiddelen met

anticholinerge activiteit te verkrijgen zonder recept bij apotheek of drogist. Dit kan gaan om antihistaminica, die men gebruikt tegen allergieën, verkoudheid, duizeligheid of voor het verbeteren van slaap, maar ook anti-emetica, die men gebruikt voor het

onderdrukken van misselijkheid; bijvoorbeeld bij wagenziekte. Behalve geneesmiddelen kan men ook bepaalde kruiden en planten verkrijgen die anticholinerge activiteit

bevatten (Galland, 2011). Een voorbeeld is lupine. Erzijntwee gevallen beschreven van patiënten die, nadat zij lupine hadden binnengekregen doordat zij respectievelijk cakes en pannenkoeken hadden gegeten, hevige last kregen van onder andere een droge mond en wazig zien. Zij werden later gediagnosticeerd met het anticholinerg syndroom

(Pingault et al., 2009).

Een nadeel van het kunnen verkrijgen van anticholinergica zonder recept is dat hierdoor de hoeveelheid anticholinergica die momenteel in omloop zijn moeilijk is te monitoren. Daarnaast neemt het aantal anticholinergica verkrijgbaar zonder recept alleen maar toe. Hoewel het gebruik van een anticholinergicum verkrijgbaar zonder recept niet direct een merkbaar anticholinerge bijwerking hoeft te hebben bij gezonde volwassenen, kan het juist bij ouderen zorgen voor cognitieve bijwerkingen aangezien zij vaak al een ander anticholinergicum gebruiken en de anticholinerge activiteit sneller te hoog wordt (Feinberg,1993).

Gevaren voor ouderen

Vooral voor ouderen is er een hoger risico op het ontwikkelen van klachten als gevolg van het gebruik van anticholinergica. Hier liggen verschillende oorzaken aan ten grondslag. Met het toenemen van de leeftijd neemt de hoeveelheid acetylcholine af waardoor de kans op anticholinerge bijwerkingen groter wordt (Yoshida, 2004). Ook neemt de gevoeligheid voor bijwerkingen toe vanwege verhoogde doorlaatbaarheid van

de bloed-hersenbarrière en hebben ouderen een trager werkend metabolisme (Ancelin et al., 2006). Bovendien gebruiken ouderen vaak meerdere geneesmiddelen met

anticholinerge activiteit gelijktijdig. Blazer et al. (1983) berekenden dat tussen de 21% en 32% van de ouderen wonend in een verpleegtehuis twee of meer geneesmiddelen met anticholinerge activiteit gebruiken.

Hoewel de centrale en perifere bijwerkingen van anticholinergica ook in een milde vorm kunnen voorkomen, kunnen zij (juist) bij ouderen grote gevolgen hebben. Een droge mond kan leiden tot bemoeilijkte voedselinname of spraak, wazig zien kan een valpartij tot gevolg hebben. Voor kwetsbare ouderen kunnen dit gevolgen zijn waardoor het functioneren van de patiënt snel kan verslechteren (Mintzer & Burns, 2000). Tune, Carr, Hoag en Cooper (1992) stelden een lijst samen waarin de

anticholinerge activiteit van de 25 meest voorgeschreven medicatie aan ouderen werd vermeld (Figuur 7).

Figuur 7. Anticholinerge activiteit van de 25 meest voorgeschreven medicijnen aan ouderen (Tune et al, 1992).

Veel van deze middelen zijn niet direct bekend als anticholinergica. Clinini zouden voorzichtig moeten zijn met het voorschrijven van deze medicatie als toevoeging op de reeds bestaande medicatie in verband met de bijwerkingen van anticholinergica. Dit is met name het geval wanneer de patiënt reeds antidepressiva of antipsychichotica gebruikt met hoge anticholinerge activiteit.

Mild Cognitive Impairment

Definitie en diagnose

Eind jaren ’90 introduceerde Petersen het concept ‘’Mild Cognitive Impairment’’ om hiermee een ‘’syndroom’’ aan te duiden dat geplaatst zou kunnen worden tussen normale veroudering en vroeg optredende dementie. Patiënten die Alzheimer dementie ontwikkelen doorlopen zeer waarschijnlijk dit stadium; en mede hierdoor zou het vroegtijdig diagnosticeren van MCI zo ook het behandelen van Alzheimer dementie ten goede komen. Petersen hanteerde de volgende diagnostische criteria: subjectieve geheugenproblematiek, abnormale geheugenfunctie voor leeftijd, en normale algemene cognitieve functies. Deze geheugenachteruitgang vormt geen belemmering in het dagelijks functioneren van patiënt (Petersen et al., 1997). Door deze onduidelijke diagnostische criteria betrof de groep die hiermee de diagnose MCI kreeg een zeer diverse groep patiënten.

Om de diversiteit onder patiënten met MCI in kaart te brengen vergeleken Petersen et al. (1999) 76 personen gediagnosticeerd met MCI met 234 gezonde personen en 106 patiënten met Alzheimer dementie. Uit dit onderzoek bleek dat het grootste verschil tussen gezonde deelnemers en deelnemers met MCI ligt in het geheugen. Personen gediagnosticeerd met MCI presteerden significant slechter op geheugentaken dan gezonde personen. Prestaties op andere cognitieve functies van personen met MCI zijn te vergelijken met de cognitieve functies die te zien zijn bij personen met normale veroudering. Prestaties van personen met MCI en personen met milde Alzheimer dementieop geheugentaken waren echter wel te vergelijken. Wel hadden personen met Alzheimer dementie meer stoornissen in andere cognitieve domeinen.

Cognitieve achteruitgang ten gevolge van MCI varieert in klinisch beeld van cognitieve achteruitgang die normale veroudering met zich meebrengt tot pathologische cognitieve achteruitgang. De groep gediagnosticeerd met MCI kent een verscheidenheid aan cognitieve klachten en is daardoor moeilijk te diagnosticeren.

Gebaseerd op de mate van progressie tot Alzheimer dementie breidde Petersen het concept MCI uit met drie subtypes.

– Amnestic MCI, die zich het meest waarschijnlijk ontwikkeld tot Alzheimer dementie. Van het type amnestic MCI zal 10%-15% van de patiënten Alzheimer dementie

ontwikkelen. In de gezonde populatie is dit 1%-2% (Petersen, 1999).

-Multiple-domain slightly impaired MCI karakteriseert zich door een lichte achteruitgang in meerdere cognitieve domeinen die zich kan ontwikkelen tot Alzheimer dementie en vasculaire dementie. Dit subtype kan echter ook een cognitief verouderingsproces vertegenwoordigen dat als ‘’normaal’’ wordt gezien (Portet et al., 2006).

-Single domain MCI, het laatste subtype; komt overeen met achteruitgang van een cognitieve functie dat zich wellicht ontwikkelt tot een niet Alzheimer-type dementie zoals vasculaire dementie of Lewy body dementie. Dit subtype komt het minst voor (Petersen, 2004). Binnen deze subtypes is er nog steeds sprake van heterogeniteit met betrekking tot de klinische klachten, mate van progressie en etiologie.

Op dit moment zijn er nog geen testbatterijen ontwikkeld waarmee de diagnose van (een subtype van) MCI met zekerheid kan worden gesteld (Portet, 2006). Wel scoren MCI patiënten minstens 1,5 standaarddeviatie onder het gemiddelde van controle groepen (gematched op leeftijd en opleiding) op objectieve geheugentests. Tests waarvan bekend is dat zij gevoelig zijn voor het detecteren van MCI zijn de 3MS, clock-drawing test en de MoCA (Nasreddine et al., 2005). Naar aanleiding van een afwijkende score op een of meerdere van deze tests wordt de patiënt doorverwezen naar een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek dat bestaat uit neuropsychologische tests en eventueel brain imaging en laboratoriumtests. Hierna wordt de diagnose

uiteindelijk door de arts gesteld, hierbij het gesprek dat hij/zij heeft gehad met patiënt en familie van patiënt in overweging nemend. De prevalentie van MCI wordt momenteel geschat op 19% bij personen jonger dan 75 jaar en op 29% bij personen ouder dan 85 jaar (Goveas et al., 2008).

Zoals eerder vermeld zijn er met het verschijnen van de DSM-5 in 2013 diagnostische categorieën veranderd. MCI zou nu vallen onder de diagnose Minor

Neurocognitive Disorder (Geda & Nedelska, 2012). Deze classificatie wordt bekritiseerd

door o.a. Allen Frances. Frances, Amerikaans psychiater die zelf meewerkte aan de totstandkoming van DSM III en voorzitter was van de APA Task Force van de DSM IV, uit zijn kritiek op meerdere diagnoses die in deze laatste DSM zijn opgenomen. Francis grootste kritiek behelst dat nieuwe aandoeningen te ruim gedefinieerd zouden zijn zoals ook het geval zou zijn bij Minor Neurocognitive Disorder. Volgens Frances zouden

personen die last hebben van symptomen horend bij normale veroudering nu te snel de diagnose Minor Neurocognitive Disorder krijgen. Wanneer deze diagnose bij een patiënt gesteld wordt krijgt hij het stempel van een stoornis opgedrukt, iets waar de

machthebbende farmaceutische indrustrie baat bij heeft. Frances vreest voor de medicalisering van normaal gedrag (Allen Frances, 2013).

Risicofactoren

MCIverwijst naar cognitieve achteruitgang die ligt in het grijze gebied tussen cognitieve achteruitgang horend bij normale veroudering en pathologische cognitieve achteruitgang. In de volgende paragrafen worden de risicofactoren voor het

ontwikkelen van MCI gedetailleerd besproken. Voor het verkrijgen van een volledig beeld is het noodzakelijk risicofactoren die bij kunnen dragen aan het ontwikkelen van cognitieve achteruitgang te identificeren. Het identificeren van risicofactoren zou bij kunnen dragen aan het ontwikkelen van interventies voor het behandelen MCI en tevens Alzheimer dementie. Het gebruik van anticholinergica is een van de potentiële

risicofactoren.

Lopez et al. (2003)

In het onderzoek van Lopez et al.(2003) werden de risicofactoren voor het ontwikkelen van MCI onderzocht in een cohort studie. Tevens onderzochten zij ook welke factoren bijdroegen tot het ontwikkelen van het MCI-amnestic type (MCI-AT) en het MCI multiple cognitive deficits-type (MCI-MCDT). Zij maakten hiervoor gebruik van een dataset van 3608 personen die meededen aan de Cardiovascular Health Study

Cognition Study. Bij deze deelnemers werd vanaf 1988-1989 jaarlijks de MMSE7_{, DST en}

de CES-D afgenomen en werd tussen 1993 en 1994 een MRI-scan gemaakt. In de periode van 1998 tot 1999 werden deze personen neuropsychologisch onderzocht om te kijken bij wie er van hen de diagnose MCI of dementie kon worden vastgesteld. Uit deze resultaten bleek dat personen met MCI significant ouder waren dan de gezonde deelnemers. Onder de personen met MCI waren meer Afro-Amerikanen en meer laag opgeleide personen dan bij de personen zonder MCI. Personen met MCI hadden een lagere score op de MMSE en de DST en een hogere score op deCES-D. Ook bleek dat personen met MCI meer corticale atrofie en een verhoogde bloeddruk hadden. (Figuur 8).

7_{Men kan zich afvragen of een screeningsintrument als de MMSE geschikt is voor het testen van cognitieve functies.}

32