• No results found

Pakketadvies sluisgeneesmiddel daratumumab (Darzalex®) bij multipel myeloom (ziekte van Kahler)

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Pakketadvies sluisgeneesmiddel daratumumab (Darzalex®) bij multipel myeloom (ziekte van Kahler)"

Copied!
265
0
0

Bezig met laden.... (Bekijk nu de volledige tekst)

Hele tekst

(1)

Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Eekholt 4 1112 XH Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.zorginstituutnederland.nl info@zinl.nl T +31 (0)20 797 85 55 Contactpersoon mw. J.E. de Boer T +31 (0)20 797 85 23 Onze referentie 2017049341 2017049341

> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen

Aan de minister voor Medische Zorg en Sport Postbus 20350

2500 EJ DEN HAAG

Datum 28 november 2017

Betreft Pakketadvies daratumumab (Darzalex)

Geachte heer Bruins,

Zorginstituut Nederland heeft de beoordeling van de combinatiebehandelingen van daratumumab (Darzalex®) voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hebben gehad, afgerond. Het Zorginstituut heeft de combinatiebehandelingen van daratumumab

beoordeeld aan de hand van de vier pakketcriteria1: effectiviteit2,

kosteneffectiviteit3, noodzakelijkheid en uitvoerbaarheid. Met deze brief informeer

ik u over het resultaat van de integrale weging van deze pakketcriteria.

Pakketadvies daratumumab combinatiebehandelingen (conclusie) Daratumumab toegevoegd aan bortezomib en dexamethason (DarBorDex) en daratumumab toegevoegd aan lenalidomide en dexamethason (DarLenDex) voldoen binnen de nu voorliggende indicatie alleen aan de stand van de wetenschap en praktijk bij patiënten die één tot drie eerdere behandelingen hebben gehad.

Voor beide combinaties is geen betrouwbare puntschatting van de

kosteneffectiviteitsratio te maken; de schatting van DarBorDex ligt ergens tussen €56.830 tot €109.742 per QALY en van DarLenDex ligt de schatting van het Zorginstituut tussen €129.721 tot €338.087 per QALY. Voor deze aandoening hanteren wij een relevante waarde van €80.000 per gewonnen levensjaar van goede kwaliteit (QALY). De schatting van DarLenDex ligt daar ver boven. De schatting van DarBorDex ligt deels onder en deels boven de relevante referentiewaarde.

Gegeven de beperkingen aan de groei van het zorgbudget is de kans groot dat de vergoeding van daratumumab vanuit het basispakket leidt tot impliciete

verdringing van andere, kosteneffectievere zorg. Op populatieniveau leidt dit tot gezondheidsverlies.

Daratumumab wordt toegevoegd aan de gebruikelijke combinatietherapieën. Door de hoge prijs van het middel zijn de geneesmiddelkosten die gepaard gaan met

1 Pakketbeheer in de praktijk 3 (2013). Zorginstituut Nederland, Diemen. Via www.zorginstituutnederland.nl 2 Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk: geactualiseerde versie (2015). Zorginstituut Nederland,

Diemen. Via www.zorginstituutnederland.nl

(2)

Pagina 2 van 7 Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Datum 28 november 2017 Onze referentie 2017049341 behandeling met daratumumab in combinatietherapie aanzienlijk, namelijk totaal

€67 tot €76 miljoen (indien ook rekening wordt gehouden met de infusiekosten van daratumumab). De omvang van het verdringingseffect is daarom op voorhand groot. Door de verwachte verschuivingen in behandellijnen en algoritmes,

waarvan de impact nu nog niet goed in te schatten is, kan de budget impact overigens wijzigen. Wel is de verwachting dat de recente introductie van lenalidomide als onderhoudstherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan zal zorgen voor een daling van het gebruik van de combinatie van daratumumab met lenalidomide in latere behandellijnen.

Gezien het bovenstaande adviseer u om daratumumab voor combinatie met lenalidomide/dexamethason niet op te nemen in het verzekerde pakket, tenzij u door prijsonderhandeling de kosteneffectiviteit van deze behandeling kunt verbeteren en de impact op het zorgbudget kunt reduceren. Om in de buurt te komen van de referentiewaarde voor kosteneffectiviteit die we voor deze ziekte relevant achten zou de geneesmiddelprijs van daratumumab in combinatie met lenalidomide met circa 70% moeten dalen.4

Voor de combinatie met bortezomib/dexamethason ligt dat anders. De laagste schatting impliceert een kosteneffectieve inzet, terwijl uitgaande van de

bovengrens de prijs met circa 30% zou moeten dalen om kosteneffectief te zijn.5 Gegeven deze range zijn wij geneigd positief te adviseren over de combinatie met bortezomib/dexamethason. Wij adviseren u om dit bij de prijsonderhandeling over daratumumab mee te wegen.

Vanwege de onzekerheden rondom de kosteneffectiviteit geef ik u in overweging om het prijsarrangement zodanig in te richten dat het risico bij de fabrikant komt te liggen. Om het middel zo snel mogelijk beschikbaar te maken voor de patiënten wijs ik op de verantwoordelijkheid van partijen om de onderhandelingsperiode zo kort mogelijk te laten duren en roep ik u vanuit het patiëntenperspectief op dat het geneesmiddel ook tijdens de sluisperiode door en voor rekening van de fabrikant ter beschikking wordt gesteld aan de patiënt.

Gezien de lopende initiatieven van partijen voor gepaste inzet en de duidelijke indicatiesetting van daratumumab zien wij op dat terrein geen mogelijkheden om de kosteneffectiviteit langs die weg substantieel te verbeteren. In het algemeen pleit het Zorginstituut ervoor om het onderhandelingsresultaat transparant te maken.

Hieronder volgt de toelichting bij dit advies.

Achtergrond

In mei 2016 adviseerde de CHMP een voorwaardelijke vergunning toe te kennen voor het in de handel brengen van daratumumab als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, bij wie de voorgaande behandeling bestond uit een proteasoomremmer (zoals bortezomib) en een immunomodulerend middel (zoals lenalidomide) en die bij de laatste behandeling ziekte-progressie hebben vertoond.

4Uitgaande van de gepresenteerde ICER in het basecase scenario (=€168.663/QALY) 5 Uitgaande van de hoogst geschatte ICER (= €109.742/QALY)

(3)

Pagina 3 van 7 Oncologie Datum 28 november 2017 Onze referentie 2017049341 dexamethason (DarLenDex) voor de behandeling van volwassen patiënten met

multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hebben gehad. Op 28 februari 2017 vroeg u het Zorginstituut om de combinatiebehandelingen van het geneesmiddel daratumumab (Darzalex®) te beoordelen. De motivering voor uw verzoek is te vinden in de kamerbrief van 7 april 2016, getiteld

“Vergoeding intramurale geneesmiddelen en voornemen tot sluis”.6 In het kort komt het er op neer, dat u voor intramurale geneesmiddelen met een

voorzienbaar groot kostenbeslag, bij wijze van uitzondering, kan bepalen dat een product niet automatisch instroomt in het verzekerde pakket, maar in een “sluis” wordt geplaatst. De “sluis” houdt in dat het geneesmiddel eerst expliciet wordt uitgesloten van vergoeding. Instroom kan pas volgen na een positieve

beoordeling door het Zorginstituut, succesvolle prijsonderhandelingen en gepast gebruik afspraken.

Op 9 mei 2017 hebben wij u bericht dat de door u gestelde termijn voor advisering per 1 juli 2017 niet haalbaar was, omdat de fabrikant nog geen definitief dossier had aangeleverd. Hierop heeft u ons per 12 juli 2017 een nieuw verzoek gestuurd om uiterlijk 4 maanden na ontvangst van het definitieve dossier te adviseren. Het definitieve dossier is op 27 juni jl. aangeleverd door de

leverancier bij het Zorginstituut.

Omdat (respons op) voorgaande behandeling(en) bepalend is voor de behandelcombinatie waarvoor de patiënt in aanmerking komt (DarBorDex of DarLenDex), beoordeelde het Zorginstituut deze behandelcombinaties los van elkaar. Vandaar dat twee farmacotherapeutische rapporten, twee farmaco-economische rapporten, en twee budget impact analyses zijn bijgevoegd.

Korte beschrijving van het beoordelingsproces

Bij een beoordeling kijkt het Zorginstituut eerst of het geneesmiddel voldoet aan het wettelijke criterium ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ (ofwel de effectiviteit). Als een interventie voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’, toetst het Zorginstituut vervolgens of het geneesmiddel voldoet aan de overige pakketcriteria. Het Zorginstituut wordt daarbij geadviseerd door twee onafhankelijke commissies: de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR - voor de toetsing van de gegevens aan de stand van de wetenschap en praktijk en het bepalen van de kosteneffectiviteit) en de Adviescommissie Pakket (ACP - voor de maatschappelijke afweging). Tevens zijn belanghebbende partijen tijdens het proces geconsulteerd.

Bevindingen (zie bijlage voor toelichting)

Effectiviteit

Daratumumab in combinatie met lenalidomide/dexamethason óf in combinatie met bortezomib/dexamethason kan worden ingezet bij patiënten die minimaal één eerdere behandeling (max. 3) hebben gehad voor multipel myeloom.

De respons op voorgaande behandellijn(en) is bepalend voor de

behandelcombinatie waarvoor de patiënt in aanmerking komt. In het algemeen gaat de voorkeur bij een recidief uit naar een medicament van een andere klasse,

6 Staatscourant 25 mei 2016 nr. 27900

(4)

Pagina 4 van 7 Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Datum 28 november 2017 Onze referentie 2017049341 mits het bijwerkingenprofiel dit toelaat. De keuze voor de combinatiebehandeling

met bortezomib (proteasoomremmer) óf lenalidomide (immunomodulerend middel) hangt dus af van patiënt- en ziekte-gerelateerde karakteristieken en de kwaliteit en de duur van de respons in de voorgaande behandellijn.

Vanwege het langzame beloop van de ziekte multipel myeloom wordt progressievrije overleving bij deze beoordeling als een patiëntrelevante en cruciale uitkomstmaat beschouwd. Het is in dit geval niet haalbaar om mature algehele overlevingsdata te eisen. Bovendien is een algehele overlevingswinst lastig aan te tonen vanwege de eventuele vervolgbehandelingen.

De gunstige effecten van toevoeging van daratumumab zijn in beide combinaties voldoende en overtuigend aangetoond op basis van een grote winst in

progressievrije overleving (gedefinieerd als tijd van randomisatie tot hetzij ziekteprogressie, hetzij dood ongeacht oorzaak). Op basis van een update van klinische studiegegevens (klinisch studierapport, (nog) niet gepubliceerd) is tevens aannemelijk gemaakt dat dit zich vertaalt in een algehele

overlevingswinst.

De mediane winst in progressievrije overleving die door toevoeging van

daratumumab aan de standaard combinatiebehandelingen wordt behaald, is hoger dan de klinische relevantiegrens die het Zorginstituut hanteert. Voor

daratumumab toegevoegd aan bortezomib/dexamethason bedraagt deze winst ten minste 5,1 maanden (tenminste 12,3 (ondergrens 95%BI) versus 7,2 maanden [HR=0,39; 95%BI: 0,28-0,53, p<0,001]).

Voor daratumumab toegevoegd aan lenalidomide/dexamethason is de mediaan nog niet bereikt en voor lenalidomide/dexamethason is deze 18,4 maanden [HR=0,37; 95%BI: 0,27-0,52, p<0,001]. Op basis van indirecte vergelijkingen is tevens geconcludeerd dat toevoeging van daratumumab aan de combinatie lenalidomide/dexamethason een therapeutisch gelijke waarde heeft ten opzichte van de toevoeging van carfilzomib, elotuzmab of ixazomib aan

lenalidomide/dexamethason.

Toevoeging van daratumumab verandert het bijwerkingenprofiel niet en geeft waarschijnlijk geen verhoging van de frequentie van ernstige bijwerkingen. Wel wordt het risico op een aantal aan bortezomib (perifere neuropathie, cytopenie en infecties) dan wel lenalidomide (neutropenie, infecties) gerelateerde bijwerkingen verhoogd. Deze zijn in de praktijk echter goed te managen, evenals de reacties die aan de infusie van daratumumab zijn gerelateerd.

Conclusie ten aanzien van de effectiviteit

Na advisering door de WAR is geconcludeerd dat daratumumab in combinatie met de standaardcombinatie bortezomib/dexamethason dan wel

lenalidomide/dexamethason voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk voor de behandeling van multipel myeloom bij volwassen patiënten die één tot drie eerdere behandelingen hebben gehad.

Noodzakelijkheid

Multipel myeloom is een levensbedreigende aandoening: het beïnvloedt het functioneren van het beenmerg, leidt tot botlaesies en veroorzaakt nierfalen. De ziekte reageert in het algemeen goed op behandeling, maar komt na een

(5)

Pagina 5 van 7 Oncologie Datum 28 november 2017 Onze referentie 2017049341 na diagnose nog in leven is, is tegenwoordig meer dan 7 jaar als gevolg van de

vooruitgang die is geboekt in de behandeling. De ernst van de klachten varieert sterk tussen patiënten, evenals de snelheid in het beloop, de agressiviteit en de duur van het ziektevrije interval. De meerderheid van de patiënten overlijdt uiteindelijk aan multi-drug-resistente ziekte.

De ziektelast is bepaald op basis van het verlies van kwaliteit van leven en de verkorting van levensduur. Het Zorginstituut schat de ziektelast op 0,71-0,79.

De kosten van de behandeling zijn dermate hoog dat deze niet voor eigen rekening kunnen komen.

Kosteneffectiviteit

Combinatie daratumumab/bortezomib/dexamethason (DarBorDex)

Vanwege de onzekerheden in de geëxtrapoleerde overall survival is het niet mogelijk om een betrouwbare puntschatting te geven van de kosteneffectiviteit van DarBorDex. De kosteneffectiviteit zal zich waarschijnlijk ergens bevinden in de range van €56.830 per QALY tot €109.742 per QALY.

Wanneer de prijs van daratumumab met circa 30% daalt, kan de ICER bij de hoogst geschatte ICER (€109.742 per QALY) onder de grens van €80.000/QALY vallen.

Combinatie daratumumab/lenalidomide/dexamethason (DarLenDex)

Het is niet mogelijk om een betrouwbare uitspraak te doen over de precieze hoogte van de kosteneffectiviteit van DarLenDex. Dit komt door de grote onzekerheid die er bestaat over de lange termijn extrapolaties van de algemene overleving. Het Zorginstituut verwacht dat de kosteneffectiviteit zich ergens tussen de range van €129.721/QALY tot €338.087/QALY zal bevinden. Er kan dus met voldoende mate van betrouwbaarheid worden gesteld dat de

kosteneffectiviteit van DarLenDex ruim boven de €80.000 per QALY zal liggen en dus ongunstig is ten opzichte van lenalidomide/dexamethason.

Wanneer de prijs van daratumumab met circa 70% daalt (op basis van de schatting in het base case scenario van €168.663/QALY), kan de ICER onder de grens van €80.000/QALY vallen.

Uitvoerbaarheid

Opname van daratumumab in het pakket gaat gepaard met aanzienlijke meerkosten. De hieronder gepresenteerde meerkosten moeten met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd door verwachte verschuivingen in

behandellijnen en algoritmes, waarvan de impact nu nog niet in te schatten is. De komende jaren worden namelijk de resultaten van diverse nieuwe klinische studies met daratumumab verwacht. Daarnaast is de verwachting dat op korte termijn een groot aantal nieuwe middelen beschikbaar komt voor de behandeling van multipel myeloom.

Lenalidomide is recentelijk door de European Medicines Agency (EMA) geïndiceerd als onderhoudstherapie na stamceltransplantatie bij multipel myeloom. Voor patiënten die lenalidomide onderhoudstherapie ontvangen verwachten

(6)

Pagina 6 van 7 Zorginstituut Nederland Zorg I Oncologie Datum 28 november 2017 Onze referentie 2017049341 bortezomib (DarBorDex) in plaats van met lenalidomide (DarLenDex). Dit effect is

nog niet meegenomen omdat de grootte van dit effect moeilijk in te schatten is.

Uitgaande van 129 tot 158 nieuwe patiënten per jaar, een gemiddelde

behandelduur van 14,6 maanden en behandelkosten per patiënt van €131.328 bedragen de meerkosten van opname in het pakket van DarBorDex na drie jaar €17 tot €21 miljoen. Indien ook de infusiekosten van daratumumab worden meegenomen: €22 tot €27 miljoen.

Uitgaande van 114 tot 135 nieuwe patiënten per jaar, een gemiddelde

behandelduur van 35,9 maanden en behandelkosten per patiënt van €493.212 bedragen de meerkosten voor de combinatie DarLenDex €39 tot €46 miljoen, en indien rekening wordt gehouden met de infusiekosten €41 tot €49 miljoen

Relevant is hierbij ook dat een deel van de meerkosten te wijten is aan een langere behandeling met lenalidomide en dexamethason wanneer deze in

combinatie met daratumumab gegeven worden. De behandeling met lenalidomide en dexamethason zonder daratumumab is een stuk korter.

De hoge budgetimpact in relatie tot de ongunstige kosteneffectiviteit (bij de huidige prijs) zorgt voor een grote kans dat opname van daratumumab andere zorg gaat verdringen. Door de verwachte meerkosten heeft toelating van daratumumab in het pakket een significante impact op het zorgbudget. Er zijn door verschillende partijen zorgen geuit over de toegankelijkheid van nieuwe, dure (oncolytische) geneesmiddelen.7,8,9 Er bestaat geen transparantie over de

prijsvorming van daratumumab door de fabrikant. Gezien de verwachte hoge meerkosten vindt het Zorginstituut het van belang om nadrukkelijk aandacht te vragen voor de budgetimpact van daratumumab. Een gunstiger prijsstelling bevordert de uitvoerbaarheid van toepassing van daratumumab.

Gepast gebruik

Zorginstituut Nederland heeft tijdens het beoordelingsproces met

vertegenwoordigers van de patiëntenvereniging, beroepsgroep, zorgverzekeraars en de fabrikant van daratumumab verkend of er via ‘gepast gebruik-afspraken’ mogelijkheden bestaan om daratumumab in combinatietherapie kosteneffectiever in te zetten. De beroepsgroep heeft als aanvulling op de behandelrichtlijn voor multipel myeloom een rationale opgesteld over de plaats van daratumumab combinatietherapie in de behandeling. De plaats van daratumumab die de beroepsgroep HOVON in de rationale aangeeft, komt overeen met de

patiëntengroep waarvoor daratumumab op basis van de beoordeling behoort tot de stand van wetenschap en praktijk. De HOVON heeft verder aangegeven dat behandeling alleen zal plaatsvinden in ziekenhuizen die de dagbehandeling op orde hebben en beschikken over een goed bloedtransfusiesysteem (moleculair bloedgroepbepaling). We zien de inzet van partijen op het gebied van gepast gebruik als een belangrijke bijdrage om tegen te gaan dat de kosteneffectiviteit van daratumumab in de praktijk nog ongunstiger zal uitvallen.

7http://www.kwf.nl/SiteCollectionDocuments/Advies-KWF-werkgroep-Dure-Kankergeneesmiddelen-2015.pdf 8http://www.nvz-ziekenhuizen.nl/_library/25550 9 http://www.nza.nl/1048076/1048181/Onderzoeksrapport__Toegankelijkheid_en_betaalbaarheid_van_geneesmi ddelen_in_de_medisch_specialistis.pdf

(7)

Pagina 7 van 7 Oncologie Datum 28 november 2017 Onze referentie 2017049341 pakket zal instromen voor de patiënten waarbij sprake is van de stand van de

wetenschap en praktijk, zal het Zorginstituut het gebruik van daratumumab combinatiebehandelingen actief gaan volgen. Wij zullen u in 2020 informeren over het resultaat van deze metingen. Zorginstituut Nederland kijkt hierbij naar de volgende punten:

- De overeenkomst van de oorspronkelijke schatting van het aantal patiënten met het feitelijk behandelde aantal

- De kostenontwikkeling ten opzichte van de oorspronkelijke raming;

- Duur van de behandeling en zorggebruik ten behoeve van een toets op de uitgangspunten van gepast gebruik.

Indien uit deze monitoring signalen naar voren komen die sterk afwijken van de huidige ramingen kan dit aanleiding zijn voor het Zorginstituut om opnieuw de positie van daratumumab binnen het indicatiegebied multipel myeloom te beoordelen.

Hoogachtend,

Arnold Moerkamp

(8)

! "#$

(9)
(10)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - # .$

/

&

0 1 "#$""$.,2 3 "#$" , / 4 54'4 6 7 7 89:;/< =.# " " $,$ >! . 9 4 4 ? 9& % 0 7 & - 11 * !

(11)
(12)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - . .$

(

#4# 9 $ ! #4 3 1 ## 4# 0 1 #. 4 @ #. 4. % #. #" .4# : #! .4 A 1 B #! .4. A B #! .4C < && #! #! .4! && #, .4C ' ! .4! * ! .42 < 1 1 2 .4$ ' $ " ! ! " # $ % " & ' ( ) % " & ' ( *+ % " & ' ( , " ! % " & , , ! -% " & . / . 0 / 1 2' 0

(13)
(14)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - ! .$

%

( & D& 0 ) D1 ! 4 = D 1 = && 7 && 7 7 1 14 ? 0 & D 8 D1 9 89: 4 #" ' D & 1 4 1 0 && = D 4 ( D1 1 D 6 #! # 7. ,!E; 6 $7 4 ? D !7# 4 * = 1 F & D1 = D " ?:G"7.,H ,!E;6(I "7 >J"7!.7 K"7""# 4 ( D1 4 ? D 1 & ! = 1 D 1 & = 4 * ; && 7 & 7 & 4 L & D 4 ." * = & D1 1 .;! && 4 & = D1 1 1 && 1 4 .! 0 ) D & 4 C" 1 D1 D 1 4 C! !"

(15)
(16)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - $ .$

#

(

3 1 " " # $ ? 1 & 1 4 8 1 7 ! 7 D D D 4 7 D J 4 4 ; B J M<N% 4 ( D D #E M<N% 1 4# #" 6 D 1 4 11 4 1 1 4 & 1 17 #! D 4 % 1 1 1 4 1 D 4# " " %$ ? 1 4 % 1 D I " O 6 D 7 & 1 11 1 & 1 1 H O 3 1 H O ' 1 1 D H ! O ' & 1 H O ) & 1H O ) ; 1 & ." B H O 6 & & & 1 4# " "& ' ( # M 4 3 ( .! A 1 ) (A)P "#! #4#"24 1 1 D D I D1 2#, 4 C>$ "#!4 6 D C! D 1 1 D1 4 " ") * C" M I B & 7 1 & 4. 1 7 1 1 D D D 4 ? D 7 $ D C! 1 4 6 D & 1 D

(17)

"#$" , - > .$ #" D 1 D4 1 1 7 7 1 D 4# D D1 ; ; 1 4 ' ; ; 4C ! " " % ( + D 7 1 ? ; 3 ) ? 3 ) 7 1 ) 3 ? )3 ? > "#2 4!72 D #" D1 4 4 ) & 1 4!72 1 && & D D1 4 A D D14 #! 4 & " , ! 5 , , !72 6'7'8 # & ? 3 );,! 1 1 H 7 & & " 4 9 :& 7 7

H ; & & = H ; & & = =

H 9<2& & = = H 9<7& & = = H < &

7 & H & = H 2&

H 7 :& = & & = H 7:2& =

!

(18)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - , .$ ( D 4 4 & 1 D1 & D 4 : & D Q2! D 2!;$" D 1 D 1 1 7 & 42 ! : & R22 D 1 1 R$" D D & = = 7 7 , & = #" 7 7 & 42 ) & D D1 & 1 D1 D ; 1 ; 1 1 1 1 #! D 4 ( 1 1 4 7 D 1 & 42 #4#4!4# : $ 9 ; 1 D 1 7 " "#$ D 4 * D D 1 #. "#$ ? 3 ) &4 4 0 ? 3 ) M 8 1 M8< 7 4$ ! - 1 D 1 , , , ( , + I$ ; ' & H ; ' & 7 1 ." H ; & F 4 7 , " ( " ( ! * ( ! , , ( , , + 3 .! - 1 D 1 I ; ' & H ; ' & C" 7 1 H ; & 4 3 D D & C! & = 42( 0 = & = 4$ ( D "#$ /?M- 1 !" 1 4>( 0 2" >"E ) J J 1 D 4 7

(19)

"#$" , - #" .$ & 7 D 1 1 1 , - 7 - 4$ 9 & 7 1 7 & 7 1 1 ! - 4 6 D & D F ') 7 & 1 4 1 D 4$ #" " ". / , -01 #4#424# < "#2 D1 & 7 D #! D 1 4, ( & "#$ 4 1 B 7 & 7 " 4, & 1 4 #4#424 ! #2 1 & 2 , 4, 1 4 > ! 1 4 ." 2 , & % , . , , , ( , + /, % = 4 > , 8 1 # , 8 1 #" C 3 & 1 ! 1 8 1 D1 #2 F1 , 1 D1 #2 F1 ! 3 1 D1 #2 F1 • 8 1 # F CI . 1 4 3 & 1 ! 4 4 > .! 1 C 1 4 1 4 #4#424. 8 1 1 ( <#S; / .>; 1 1 C" ; 7 1 1

& 7 4 ? / .>; & &

7 4 '

/ .>

1 4,

(20)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - ## .$ #4#424C 6 D #$ D "#. 1 4.7#" /?M- "#2 D1 1 ! 4, D && ## # 4,( D1 #" & 1 7 4#. > & "#$ 38% 0 #! T 11 L 4#C 1 1 1 1 1 = & = 7 0 " 1 4 && 4 3 7 ( " " + 8 ! = D 1 = U " " # 2 3 ." 4 " "& ' = 4 " ") 3 6 = 4 .! " " 4 ' 1 && 4 ? % 4 - D - % 7 & D D 1 D 17 C" 1 4 ' 7 1 4 6 4 ? 0 D C! 1 4 0 1 ' 5$ 6 (M8< ; 4#! A 1 1 D

(21)

"#$" , - # .$ 1 && D 4 9 1 D 7 D && 1 && D 4 ! * D & (M8<; 4 4 1 & T D1L4 #" A 1 4 3 1 1 D 1 'V;! 4 3 1 1 & 1 1 D 1 ' :*/ VPV;/." D MW C 4#27#$ 1 9/*; M M $ 1 4 9/*;< #! $ 4 3 VPV;/." D 1 !7" 4#>* 1 1 1 D 4 ' && D 1 4 ? " .;! && 1 && 4 " ". 4 7 3 "">; "# 1 7

D !"E D& D 4 &&

! 1 7 & ; X! D 4 3 && D & ; #; D 4 " "! + 3 1 :/*L 4 ' D ." :/*L & D 4

(22)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - #. .$

0

1

@

1

3 6 D 1 1 % 1 1 %-/, ' -9 : '-9: #, ' M 9 'M9 4 * ! 1 I 9) , 9) $ 9) , 9) &4 3 : , , M / P 4 #" D && D I ? ; 3 ) ? 3 ) ) 3 ? )3 ? 4 3 #! ( ; 4 ( 1 1 D 1 1 1 4 - :/*L " D B 4

(23)
(24)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - #! .$

.

:

3 C "#$ # 4 9 T/9%* :L B 4 & . 1 4 ! % " 1 1 4 % " 1 1 4 % " B D !;$7 '-9:#, % -/, 'M94 3 ; ) = = 4 = #" - 7 "#2# /9%* : & 7 7 7 ; & . C,> & D ." >> D I 2C D & & D #! = = G !# & = G C$ 4 - B & 1 1 ' 5$ 6 (M8< ; 4 ' " & & 7 && D 7 & & D & 4 & ' % %$ # (%%I ( 4 (( 4 ((( 7 D # 4 & . 4 X. ! ; D 4 4 - ; 1

& ; & &

1 4 1 D 4 9 1 7 4 9 D (M8<; 4 ' ." #$$ J 4 4 2"E & 4# 3 ; , ) 1 D 1 1 < ; 4 ' 1 4 ? 1 .! 1 1 :/* , " 4 1 D 1 1 7 7 , 4 ( & &") 6 D D1 1 4 3 ? C" &")" * / 1 ) & ; $7C I "7#J#C7, C! #? ' % %$ Y; 4 ? 7 1 4

(25)

"#$" , - #2 .$ & ; $7! I "7"J#C7! & 4# 7#, , .2 4 ( 1 4 , "7$$ !

,!E;6(I"7C$J#7 2H & 4# P & ;

1 4 3 D 4 # 8 , #" , , , & D ; 1 ,!E;6(I# 7. J 4 ( ; D $7 ,!E;6(I27 J$7, 4 D #!

# 2"7$E ,!E;6(I!#7 EJ2,7"E

; 27,E ,!E;6(I#$7#EJ.$7!E ; 4 , 1 & D 4 "7., ,!E;6(I"7 >J"7!.H K"7""# 4# & < ; D , 4 " N & D1 = = 6 D1 = 6 1 && D D 59I G. 2H ?:G"7C2H ,!E;6(I"7. ; ! "722 4 )''I G#$ H ?:G"7 !H ,!E;6(I"7#.J"7C$ 7 D 59I G.$$H ?:G"7.>H ,!E; 6(I"7 $;"7!! 4 )''I G# #H ?:G"7!"H ,!E;6(I"7 CJ#7"C 7 D

& 59I G#>"H ?:G"7!"H ,!E;

6(I"7.#;"7>" 4 )''I G#,$H ?:G"7. H ,!E;6(I"7#>J"7!, 7 D ."

& D 1

59I G#2#H ?:G"7C H ,!E;6(I"7 !;"7$" 4 )''I G..$H ?:G"7.>H ,!E;6(I"7 !J"7!> 4 6 D (%% 1 ( D1 && D 1 D (%% 1 (( & ((( D1 G#,CH ?:G"7 !H ,!E;6(I"7#.J"7C> 4 .! G#,CH ?:G"7.$H ,!E;6(I"7 .J"72#H G##"H ?:G"7!!H ,!E;6(I"7.#J"7,> 4 ' 1 && D 1 D 4 4 4 7 & D D1 G .!H ?:G"7.#H ,!E;6(I"7#>;"7! 4 G#CCH ?:G"7!"H ,!E; C"

6(I"7 >J"7>, 4 G2,H ?:G"722H ,!E;6(I"7.#J#7C# 4 G!"H ?:G"7C>H ,!E; 6(I"7 "J#7#2 4# 9 1 1 D C! D1 - " "#2 4# ( '-9: 7 ' :*/; VPV;/."; 'V;! ;!P; D & J 6 J J 6 4#, !" 3 D & 1 D1 ; 1 4 & & D && ; 4#

(26)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - #$ .$ ) D1 1 : > 7,E ; 2.7 E ; K"7""# 4 ! &")" 3 1 D 1 4 3 D & 1 D1 #" ; 1 4 & & D && ; 4# 8 D 4 #! ? && 6 1 6 D "7., ,!E;6(I"7 >J"7!. # 0 1 4. 1 1 7 , " 4 - D " 1 $ ; (M8<; 4 9 & & 1 1 1 ! 1 & 1 D1 C7 4 8 = 1 F & D1 = 4 1 && D ." & 1 4 9 '-9: 1 6 6 #,7 D 1 && 4 1 D ; /9%* :; 1 & ; $7C .! 4 ( 1 /9%* :; & ; #. 7 ; & D 6 4 4 4 6 ?:G"72.H ,!E;6(I"7C J"7,27 G"7" , 4 ; C" #$7! D

& & 4, &

D D 1 4 C! * = 7 F & 4,? . , (% #$$ J 4 4 2"E & 4 #>, 1 & 2CE & 4 (% 1 4 ( 1 1 7 0 M( "7$! M( #7 ! 4 ,!E; M( ; "7$! 1 4

(27)

"#$" , - #> .$ D1 D = B 4 < & = 1 F & 1 D F & ! 4 1 & F & & D 4# 9 && D #" 1 D1 D D (%% 1 (7 D1 = 1 && & 1 & D (%% 1 (( (((4 ' 1 && D D 4 4 4 #! 7 & D 4 D 1 !" C,> 7 0 ; " 4$( 1 1 4, & D & 7 ! 1 && 1

& & D & 4# 6

7 1 4 1 4$ 1 J & 1 D1 ." J 1 = & 4$7, &")"& ; ' D & 1 4 .! 1 0 && = D 4 ( D1 1 D 6 # 7. ,!E; 6 $7 4 ? D C" !7# 4 * = 1 F & D1 = D ?:G"7.,H ,!E;6(I "7 >J"7!.7 K"7""# 4 ? D1 1 C! 4 7 & D 7 ; 1 && 7 &

1 & & D & 7

!"

1 4

(28)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - #, .$ 3 ' &" " * , ( D > " ! #2 F1 7 C. = 4 & Z 1 && X "E D J J D & 7 7 D1 7 7 7 7 7 7 7 #" & 4 ( & & 1 4 ' && D 7 & 7 7 7 & 4,' & Z && && D1 #! , , 4 6 " ( D !C$2 7 .,,2 #7. F 4 ( .,$C " 4 & Z && D D1 7 7 7 1 7 7 7 7 7 7 & 7 & D 7 7 7 7 7 4 ' && D ! D & 7 7 7

& 7 && &

4 "

% /9%* :; I D1 6 4 6 #

."

&& #;! D ,>7>E ,!7CE

D1 ; ; 4

D1 1 & ."7>E 4 "72E7

7 1 1 & C$E 4 .>E , " 4 .! .;C ; && $27#E 6 ; 2 7CE 6 ; ::G#7# H ,!E;6(I"7,!;#7..H , 4 M . & C C!7.E 4

. 7,E 7 . & C # 7>E 4 C7 E . & C &

,7!E 4 7!E 4 C" 1 .;! && D , " 4 D #. ; 4 4 G# 7 1 G 7 & G D #C 4 4 G 4# C! ( & D C!7.E D ,>7 E D & 4 (

& # & 7 D >72E & .4

< C & ! & 4

& Z & #"7$E 7

!" ,7#E $7"E 4 6 D 1 I 7 4# && 1 D $7CE !!

(29)

"#$" , - " .$ 6 D ,7.E 6 ::G"7>"H ,!E;6(I"7CC;#7C!H , 4 -1 6 ; #7 E 4 "7CE ; 4 ( 6 ; & 7!E 4 "7CE 4# ! &" " ? D 1 & = 1 D 1 & = 4 * ; #; & #;C #" 7 4# ? & D1 1 ; 4#,* && # & 4#,) & 4 M && #! # & & 1 1 D1 4#,/ D ; & & 4,7#, 3 7 % -/ D 1 " & 4, * 1 & 4

( & D & 7 &&

# & & 1

!

4# ? & 1

; & B 7 1

1 7

,7#,7 & & & 4#,

% -/ D ." 1 ; & 1 ; 1 B 1 4,7#, 1 .! * = 1 .;! && 4 8 D D1 7 ,!E; 1 #7 ! D 7 D1 C" .;! && 4 * = 1 1 && 4 1 D 4 ,!E; C! 1 D 7 1 = 1 1 && 4 &" "& ; !" ? D 1 & = 1 D 1 & = 4 *

(30)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - # .$ ; && 7 & 7 & 4 L & D 4 * = & D1 1 .;! ! && 4 & = D1 1 1 && 1 4

(31)
(32)

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

۵

<9 EA ; ; 9 < 9 # ! "! & " " "! #! 0 " ! ! "! ! "! ! "! = "! ! 0@ D-3 ' 2 -- D-3 .' 32 26 42 6' ! !0 ' , (, (6 22 2 -! !,

۵

< B ; ; 9 < . 7 ; # ! 71 7 4 = ! 7/ + !% &! 7 + !% & 7 7 "& ! $ )

(33)

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

(34)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - ! .$ 3 A 'M9 & "#$ & 4 "#2 D1 ' 4 ! , 4 2 , & A , , -I K . D 1 & K #""4""" & ; F "4""" D "#2 "#$ I R . D 1 7 X #""4""" & F "4""" D I X #" D 1 &")" ; 7 #" 7 1 4 3 2 ! , ; 7 #! ; D D 4 3 1 && 1 D . 4, " ' & / 1 & 4, , ! & & & B 7 4 * & & B ." 1 D 7 4,6 D 1 ; & 1 ; 1 B 1 4, / .> 4 .! 1 4 ? D1 1 4#, 6 D ; & 4, 1 D 4 " C"

(35)

"#$" , - 2 .$ 1 1 1 4, &" " ; 4 8 D1 1 7 ! 4 3- ? , ? 1 1 , -4 #" 2 , -& ? , , , , ( , + , , " - " ? , & & D ? @ 777777777777777 $ ( A 77777777777777 3 $ ( &B # 1 3 $ ) ( AB # 1 3 $ ( AB #7 C7 > ## 3 $ ( AB #7 7 C7 !7 >7 ,7 ## # 777777 $ C , A 777777 3 $ C B # 1 [ 3 $ C B 3 1 ; ; &"." 4 1 & D4 & #! .7! 4, 1 14 1 1 I > 7 1 4 ? 1 " 4 &"." ; 6 1 D1 6 7 > ! 1 4 1 D .7! 4

(36)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - $ .$ 3 A ! ' D & 1 4 1 0 && = D 4 ( D1 1 D 6 ! # 7. ,!E; 6 $7 4 ? D !7# 4 * = 1 F & D1 = D #" ?:G"7.,H ,!E;6(I "7 >J"7!.7 K"7""# 4 ? D1 1 4 ? D 1 & #! = 1 D 1 & = 4 * ; && 7 & 7 & 4 L & D 4 " * = & D1 1 .;! && 4 & = D1 1 1 && 1 4 ! 0 ) D & ." 4

(37)
(38)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - , .$

C

%

1 D1

= 1 D1 D 4 D D ! D & 1 1 = 4 #"

(39)
(40)

' ()(*(' + + ! "#$ "#$" , - .# .$

!

P

#4 ) 3 ? )3 ? 4 ! IFF 4 4 F ; C "#$ 4 "#$H 4 ( A 1 ) (A)P 4 4 D& 1 1 4 #" D "#$ 4 "#$H .4 ' M 9 'M9 4 #" IFF 4 4 4 F F \<6F \ F \ F "# .F">F8/!""#C$,$$4 & #" D "#$ 4 "#!H C4 A %A7 P 5?7 P 557 4 : 1 & & (M I 1 4 P 1 "# H 2I#C,;!$4 #! !4 M 8 1 M8< I 0 %7 4 : D "#!4 "#!H 24 M 8 1 M8< I 0 %7 4 9 D D "#!I 9 M 8 1 M8< "#24 "#2H " $4 0 %7 M 8 1 M8< 4 : 7 D D 1 #. "#$4 "#$H >4 'M94 % & : I IFF 4 4 4 F F \<6F \ F% \ &\ F ! F"""$#$F8/!"" " !4 & #" D "#$ 4 "#$H ,4 'M94 7 % - 1 1 % -/ 4 "#$H #"4 /?M-4 '-9: 4 "#2H ##4 M97 97 ) ?7 4 7 P 7 ." & M M 4 ) ' 5 M "#2H.$!I#.#,;.#4 # 4 - 97 / ;A 97 8 A7 4 7 6 7 & M M 4 ) ' 5 M "#2H.$!I$!C;224 #.4 'M94 % & I IFF 4 4 4 F F \<6F \ F% \ &\ F .! F""C"$$F8/!"" #C>4 & #" D "#$ 4 "#$H #C4 M 38%4 3 1 7 > & "#$4 "#$H #!4 : D1 %37 M97 - 97 4 ( M 8 1 < & & 4 P C" "#CH#!I !.>; !C>4 #24 -M7 9 )A7 6D A7 4 * ' :*/ VPV;/." % M . ' 4 ' & : * & / 76 ""#H #$4 9 )A7 9 %7 6 67 4 * ' & C!

: * & / VPV;/."I Z ; &; & &

4 5 ) / ( #,,.H>!I.2!;$24

#>4 / 1 A7 A M*7 3 1 <7 4 ' ; &

& & ' &

: * & / V & P & V / ."4 5 /

!"

"##H ,I>,;,24

#,4 'M94 '-9: 4 "#$H

"4 'M94 6 3 7 % - 1 1 % -/ 4

(41)
(42)

6

D

#

I

B

A B " ! , 2 5 ! ( B , " B 0 ! 1 ! * < * " , B , C 1 2 ' D -7 " # 2 # . 7 7 7 ; 7 (* * ) G C , > 3 R # > D ' / < -% " ; 7 & & 4 -4 4 & & ; 7 ; 1 && & & & D & 4 = 6 = G ! # 4 6 = G C $ < & -% &4 4 % 7 : : 7 && ; 7 ; H % 1 & && H % 7 -% H A P 1 7 -% 4 % & H : & H : + & H A ' ? < & * ; : $ 6 # % H ; $ & 1 H ' & H ' & H < 4 & 7 4

(43)

6

D

I

+ A . " ! , / P " # 2 : 9 " # $ H 3 1 " # 2 H 1 " # $ : M " # 2 / D 7 / ;A " # $ H M " # $ H 9 ;P " # $ H 8 " # $ H 3 6 ;*

(44)

6

D

.

I

1

D

' B : 2 ' M 9 , " # $ % 1 1 ' M 9 # , " # $ ' -9 : ' -9 : ? 3 ) M 8 < ! " # ! : D " # ! ? 3 ) M 8 < 2 " # 2 9 D D " # ! 4 9 M 8 1 " # 2 ? 3 ) M 8 < $ " # $ : 7 D D 1 # . " # $

(45)

6

D

C

I

:

1

&

(46)

6

D

!

I

0

1

.

;C

&&

/

9

%

*

:

;

# 3 -/= 1 3 -/= 1 7) & ) 7) & ) & # C . . > 7> 2 C 2 7. C . # $ 7$ . # . 7 # # " C ! 7. . ! # C 7C . # # 7> . , 7! # " C C . 7, $ C . # 7 , 7. , . 7> $ > . 7, . > # 2 7" # " C 7 2 7! & & & # # ! C $ 7. $ $ . # 7$ 2 " C 7$ ! # 7C ! > . 7, C > # , 7> C ! # > 7! C # # 2 7, C " # 2 7! # > 72 . > # ! 72 , # # 7, # > 72 # # C 7! , . 7$ C # 72 # # C 7! " " , . 7$ " # " 7C " 7> . # 7 " > 7 # 2 2 72 > , . $ 72 ! . 7C C . # > 7# ! > C 7! . " # 7$ . $ # ! 72 # > 7, . ! # C 7> # , > 7" . $ # ! 72 $ # # 7C > # # 7> > . 7C # 2 2 7> . # 7. " 7> > . 7C " "7> "7> #7. " ! 7# . # 7. . , 7$ " 7>

(47)
(48)
(49)

!#$%#!"./0 1 $ !2

3

'

4 !#$%##%2.5 !#$%#!"./0 3 6 76(6 8 8 92$ # !# %.% 0" !2 : :6 ; 8 &6 < 36 & :' & 4 8 ' 1 ) 7 3 6 6

(50)
(51)

!#$%#!"./0 1 2 !2

*

$6$ = >" $6! 1 >" !6$ : >0 !6! & >$2 !62 ? < >$2 !6/ : >$" 26$ @ >$% 26! @ '>$0

(52)
(53)

!#$%#!"./0 1 " !2

$

*

* 4 + < 6 A < !#!#6 A < B < : C B:C ' 8 < 6 * 8 < 6 ! !#$5 < ' 8 < < $ 6 * ' !#$% 6 D 8 ' 8 < $ 6 * 6 E ' < ' 6 * =$FG 3 20G G 8 ' 8 $ 6 3 20 $ 6 " # $ # < + A + A 8 A GE + AE E+ ; B ;B= !0 !#$5 ! 6 A < 8 !#$% < 6 4 < 8 '6 6 4 AE E+ ;B=

(54)

()*+*,*() -- !" !#$% !#$%#!"./0 1 5 !2 < < $2 !#$% 2 6 ( < < ),G / 6 AE E+G < < 6 < 6 ) $ + !#$5 ! 6 : ' < ' 6 6 6 ) $ 8 < 6 ! * < 6 6 ' < ' < 6 C ' < H5" < 5"G%# < < 8 ' ! 6 * < !#$% 3A;1 " 6 5# 0#I + J J < 2 6

(55)

!#$%#!"./0 1 % !2 C ' K55 < K%# < < ' 9 9 8 8 0 ' 9 8 8 ' ! 6 + ' < < ' < < G G < 6 * 8 < ' ! 6 3 ' ;B= ' < ;; ' < 2L5 6 2L5 @ G ( ' L G ( ' 8 L G ' M 6 < < 6 < G ' 6

(56)

()*+*,*() -- !" !#$% !#$%#!"./0 1 0 !2

!

N

% & * !#$5 $#G< ;; + /6.#. % 6 ;; $6$5/ !#$5 % 6 * !#$" $6$#5 !#$/ $6$2# % 6 + ;B= < $6$$% < < $#I ' 2 6 E <' 8 $6##5 2 6 8 < < ; B AE E+6 ' 4 ' 6 ) ! 6 ;B= :C9 EC9 (O < < ' < 6 $6##5 8 < ' ' < M ' G ' 6 ' < P$6##5 ;B=@ $6 E /#I < 5" < @ P/#! !6 E $#I 5" %# < @ P$#$ 26 E "#I %# < @ P "#2 < @ G < %# < G 8 ."I < 8 .#I < %"I < 6 G %# < 5" < G 8 %#I < 8 5#I < /"I < 6 ;B= @ G ' Q%# < G < P20% 2#I P$$5 6 A '' < AE E+." G ' G 6

(57)

!#$%#!"./0 1 . !2 $"G!#I ;B= 6 G ' Q%# < < P2!2 "I P$5 6 A ' < 6 E 8 < < < 6 G R%# < ' G < P!$$ $#I P!$ 6 G R%# < ' G < P." "I P" 6 * $$59$59!$9" $"0 6 & $ 6 ) ! < 6 ;B= ' < 8 < ' .#I %#I6 * ' Q%# < G @ G ( 22/ < < 8 .#I P2#$ 2#I P.# 6 G ( !"$ < < 8 "I P$2 6 * .#9$29!$9" $!. 6 & ! 6 A < < S , $ 6 , < < $2 !#$% AE E+ < < < 6 < ;; < 8 '' 6 AE E+ ' < 6 * ' < 8 AE E+6 < <' < 6

(58)

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

(59)

!#$%#!"./0 1 $$ !2 . . / . . 0 ( $ + $ ) + 1 6 $ + & 3 . ) 8 , 9 $ 7 : Q%# < M ' G < %#I .#I /%0 T #8% T #8. P 2#$ /%0 T #8% T #8. P 2#$ /%0 T #8% T #8. P 2#$ B 2#I 2#$ T #82 P /. 2#$ T #82 P /. 2#$ T #82 P /. : Q%# < M ' G < %"I /%0 T #8% T #8%" P !"$ /%0 T #8% T #8%" P !"$ /%0 T #8% T #8%" P !"$ B "I !"$ T #8#" P !"$ T #8#" P !"$ T #8#" P ' & ) )* + $ $ $ , $ - # * * 60 7 .# 9 $2 9 !$ 9 " P / .# 9 $2 9 !$ 9 " P / .# 9 $2 9 !$ 9 " P / U < ( ; : (;: D 6 V < 6 9 9 9 9 6 ( 8 '' '' < 6 ' ;B= AE E+ $!2 ;1 8 < 9 6 E :C9 EC9 (O :C9U(+9 (O ' :C9 EC9 (O6 '' ;;8 ;; ' *** @ G ;;W2##%G ' *** '' 8 ' ;1 < ;; &3, 6 < !#$.6 G ;;W2##0G ' *** '' :C9U(+9 (O < ;; &3, 6 < ' !#$.6

(60)

()*+*,*() -- !" !#$% !#$%#!"./0 1 $! !2 G ;;W2##5G ' *** '' 8 , < ;; &3, 6 < !#$.M !#!#6 : < 8 4 < '' 6 6 A 4 ''G 6 " # $ ## %& '# # ! () *

*U @ $U@ < L !U@ < L 2U@ < L , G:&3,@

(61)

!#$%#!"./0 1 $2 !2 @ L ;1 @ ' M M L C @ M L C @ M M L @ M M L ?C @ ' M M L ( C @ M M L * C @ M M L @ 6 0 $ 1 8 < / 6 L 6 B G 8 ' ! 6 G < < 8 ! 6 ( ' 6 : & ) < :*1 X.$8!# !# ' " !# M 8 :*1@ X/"5 Y' ' !# !# M 8 :*1 X$60!/ 0 6 :*1 X$6$$$!85# 28" 6 :*1 X$8%5 /# 0 6 E 8 6 $5 ' @ . 8 2 $" / , ! $ 6 ' $ ( # # + $ $ $ , $ - # # 1 *; 2 < + B $ . B $# !/ ' !" B < $5 M . < $5 M " < $5 M • B $ M !/@ 2 8 ' !" / 6 6 N %2 ;; . %2 T $5 M P $$50 6 2 T X$60!/ P X"6/%!6

(62)

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

(63)

!#$%#!"./0 1 $" !2 ' * & 6 ?89 .C $ # 7 D =9 6D / =9 E D =97 % < @ $ ;; <' < < $6$$% 6 ! *

' !#$0 :C9 EC9 (O6 & <

Z S !#$08 < < < < 6 A 4 Z S :C9 EC9 (O6 ;B= ' 6 4 !#I 6 : < < 6 2 < 6 / E 8 < < < 6 " E AE E+@ < %# < G 8 ."I < 8 .#I < %"I < 6 %# < 5" < G 8 %#I < 8 5#I < /"I < 6 5 E AE E+@ ' Q%# < G < 2#I 6 ' Q%# < < "I 6 % E AE E+@ R%# < ' G < $#I 6 R%# < ' G < "I 6 0 B < 8 < ' .#I %#I6 . A < $##I 6 <' < < 6

(64)

()*+*,*() -- !" !#$% !#$%#!"./0 1 $5 !2 < 6 $# 6 $/85 6 E 8 ' 9MG !#I6 $$ A '' < 6 26! 6 A < ' 6 A < < 6 = 6

(65)

!#$%#!"./0 1 $% !2

2

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

(66)

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

(67)

!#$%#!"./0 1 $. !2 6 ' $ ( + * + + + $ # $ # + $ # + FF + + 1 & GG $ # ) # $$ # H 0 % & % + + ) + $ # 6 $ # ?89 .C7 : $ ) * + $ # ' * 8) $ 6 $ # ?89 .C7 !#$0 & $ $"0 # $"0 T !$ T #8!"TX05# 9 #8%"TX"#/" T X"6/%!M P X!/6"##6!.. D /. & ! $!. # $!. T !$ T #8!"TX05# 9 #8%"TX"#/" T X"6/%!M P X $.6./5605$ D / / 4 4 !#$. & $ $"0 2 # L 5 $"0 T [!$ 9 2 < \ T #8!"TX05# 9 #8%"TX"#/" T X"6/%!M P X !%6$.06#"0 D / . X !/6"##6!..L X !.65.$602% & ! $!. 2 # L 5 $!. T [!$ 9 2 < \ T #8!"TX05# 9 #8%"TX"#/" T X"6/%!M P X !!6$/26!25 D 4 X $.6./5605$L X !/6$%26"/# !#!# & $ $"0 2 # L 5 $"0 T [!$ 9 2 < \ T #8!"TX05# 9 #8%"TX"#/" T X"6/%!M P X !%6$.06#"0 D / . X !/6"##6!..L X !.65.$602% & ! $!. 2 # L 5 $!. T [!$ 9 2 < \ T #8!"TX05# 9 #8%"TX"#/" T X"6/%!M P X !!6$/26!25 D 4 X $.6./5605$L X !/6$%26"/#

(68)
(69)

!#$%#!"./0 1 !$ !2

/

3

, X!$ < !#!# 6 X$% < !#!# 6 ( < 6 B 8 < X!% < !#!# 6 X!! < !#!# 6 ; < < < 6 = 6 A 4 ' 6 ' 8 < 6 < 6 6 < < 6 '' ;;8 ;; ' *** 6 AE E+ < 6 A 6 6 8 < 6 < 6 ! "! #$ %& ' %()*+

(70)
(71)

!#$%#!"./0 1 !2 !2

"

C '

$ ( ; : 6 & ' 1 3 6 !#G"G!#$56 ! 4 &8 U A;8 U ; 8 B (8 =;78 ? ;78 6 : ; B ;B= !#$56 !0G2G!#$56 !2G5G!#$%6 2 4 &6 C 6 !#$%6 $G2G!#$%6 / A )6 ) 6 !2G5G!#$%6 4 + 6 " ( ; : 6 U G & ' E G 6 !5G$G!#$%6 !2G5G!#$%6 5 4 &6 6 !#$%6 $G 2G!#$%6 % *?+U6 + ? 6 $G0G!#$%6 $#G0G!#$%6 0 4 + 6 ; < 6 $G0G!#$%6 $#G0G!#$%6 . 7 ) 6 1 G U ' , $8!829 : ;; * &1 ( 6 !#$%6 $# ;:8 E :8 + A8 & G; 78 +78 N &48 6 8 8 ' 6 + ( 7 ' ; !#$5L2%" $/ @$2$.G2$6 $$ 78 7 G3 6 1 ' ' @ ' ' 6 !.G"G!#$%6 $! + 4 6 E + 4 6 @MM M !#$% : $ [ : !#$%\6

(72)

!"#

(73)
(74)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - " .

/

%

0 1 !"#!!#,2. 3 !"#! +, / 4 54&4 6 7 7 89: /; <," ! ! #2# + , 9 94 = 1 7 $4 3 > ? /4 $ 9% $ 0 7 % - 11 1 5 / 6434

(75)
(76)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - , .

'

"4" ; @2 "4 9 1 @2 "4 4" - % @2 "4 4 $ @"! "4 4, 3 1 @"! "4 4A 6 @"! "4, & @"" "4A 0 1 @"" "4 B 1 @" "4. 6 > @" 4" C @", 4 D >1 @"# 4, 9 1@"# 4,4" $ @"# 4,4 & @"# 4A ' @ ! 4A4" $ @ ! 4A4 &%% @ "

4A4 4" & - $ 6B:< &E@ A

4A4 4 & B$ 6B:< &E@ A

4A4 4, & - $ 9:<6B:< &E@ 4A4 4A & B$ 9:<6B:< &E@ #

4A4, D @,! 4A4,4" F @," 4A4A 6 @,, 4A4 D @,A 4A4 4" 1 @, 4A4 4 G 1 @,2 4A4 4, ' 1 @,2 4A4 4A ' G 1 @,2 4 3 @A! 4 4" 3 @A! 4 4 ; @A" 4 4, $ @AA 4. 3 % ' % 3 ' @AA 4# = @A !" ,4" ' %% @A# ,4 ' 1 @A# ,4, ' 1 %% H @A+ ,4A ; @A+ ,4A4" F @A+ ,4A4 - @A2

(77)

!"#! +, - A .

,4A4, $ G @ !

,4 3 % ' % 3 ' @ "

! #

(78)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - .

$

' 1 11 0 ( %% 1 %% 4 I % G 1 % > 1 %% >1 1 >1 4 I 0 1 4 1 4 > 1 1 J K 4 "A72 > > ,! > 4 >1 %4 ; % > .A > 1 1 > 4 & AL 1 1 "4 L 1 %% 4 % &' ( ' 9:<6B:< &E 1 6B:< &E 4 %% > 1 1 > M9CN > CN; 4 % 1 .7+! M9CN 27+. CN; 9:<6B:< &E4 ,7A2 M9CN 7! CN; 6B:< &E 4 ) ' > 1 7 G 1 G 1 4 1 9:<6B:< &E O, +4", 4 1 O !A4+2! 1 > 6B:< &E 4 ) % 1 1 %% '/&: O +4+#!

M9CN OA!4+"" CN; 9:<6B:< &E 6B:< &E 4

1

G > 9:<6B:< &E4 & % 1

% '/&: 1

(79)

!"#! +, - . . % 1 1 9:<6B:< &E 1 %% % > O+!4!!!PM9CN +"L 4 '/&: "!4!!! % 1 O "4!!!PM9CN4 % 1 9:<6B:< &E 1 %% 4 I > % 1 9:<6B:< &E M9CN 1 4 % 1 '/&: O +4+#!PM9CN4 ; 1 % O+!4!!!PM9CN 4 % 1 % 1 9:<6B:< &E 1 %% % 6B:< &E7 % 7 +"L 4 I 0 1 %% 4 & 1 1 1 > Q G8 % 1 1 H " % % 7 >1 %% 4 1 4 G 6 %% 1 0 >1 % 1 >1 /9$)B: -BCCFE 4 1 % 1 4 G &%% -$9 7 1 1 >1 %% $9 4 G 1 '/&: 1 4 1 %% 1 4 3 1 0 >1 1 %% 4 I 0 1 %% > >1 O .7+,! M9CN O"!27#A M9CN4 8 > ,!L 7 1 '/&: >

'/&: O"!27#A M9CN O+!4!!!PM9CN

4

(80)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - # .

* '

9'/ 91 1 H ' % / 6'/ 6 ' % / 6B:< &E 6 9:<6B:< &E $9 $ 9 $F $ F &B:)/GMCMG/,! & B % : ) % / M G %GC % M R / G % &-9: & - 9 : &MG G C & M C G GC S &3-' & 3 % - % ' % IB3B( $ I GB 3 ( '/&: ' / G&%% : 'D(C ' D 1 ( '=8; ' = 8 1 ; '$$ ' $ $ D C D C CN; C % GN ; =;F$ = ; % F 1 $ % =: = : =8; = 8 1 (3 I ( 3 I&&CDF( & B$ B $ - $ - G $ -:B - G: B -$9 - $ 9 M9CN M G9 > C % GN :==& : G= = G&%% :8& : G8 & $C: $ C : 3 ' 3 % ' %

(81)
(82)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - 2 .

"

'

) 11 0 ( 9:<6B:< &E 4 0 ( % 7 1 %% 7 % : > 4 I 1 %% 9:<6B:< &E 0 ( 8 >1 9 89: % 4 I 0 % 1 %% 7 Q T >1 T 1 T T % G 1 1 11 1 4 + , !". >1 % 7 > > 1 " 4 ' % !"# 4 1 U 7 % 7 > " 4 ' 1 %% 9:<6B:< &E 1 4 B % >1 % 4 + * - . ' I 1 % 1 4 8 1 7 7 > > > 4 7 > V 4 4 G U V =;F$ 4 ' > > "L =;F$ 1 4 6 > 1 4 11

(83)

!"#! +, - "! . 4 B 1 1 4 % 1 17 > 4 $ 1 1 1 4 1 > 4 I 1 4 $ 1 > Q T 6 > 7 % 1 11 1 % 1 1 R T 3 1 R T & 1 1 > R T & % 1 R T ( % 1R T ( G 1 % U R T 6 % % % 1 4 = Q U % 7 1 % , 4 1 7 1 1 > > > 4 & 7 > % 1 > "! > 1 >4 6 1 > 1 >1 4 1 1 7 7 1 > 4 > >1 G G 1 4 & G G A 4 > ( 3 I 1 (3 I 7 1 I GB 3 ( IB3B( = 8 1 =8; + !". 4 I > 7 !"# 1 > 1 1 4 1 0 > 7 %4 4 0 IB3B( =8; > > 1 ", !"# . 4 & > > )G # 4 IB3B(G > >1

(84)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - "" . 4 1 1 4 9 1 % > % 1 > 4 ( % > >1 % 1 >1 > G 1 G 1 1 1 1 > 4 ' 1 1 7 > 1 % 4 / % =8; % 1 > == % > .R+ 4 1 1 9:<6B:< &E .R+ Q G & % R G & % 7 1 R G % P 4 3 > > 6B:< &E 4 6 > G % 4 + -= 4 3 ' D 1 ( 'D(C !" !". "4"!. "4".A7 >1 2 4 1 > 4 1 1 > > Q >1 ."2 4 A+# !" 4 6 > A > 1 1 >1 4 +! / ' = 4 I G> > !!+ !" ( A2L 2 4 6 > 4 = U 1 1 % > 4 1 1 1 4 % 1 % 1 %% 1 =)9 6 / "! 4 1 1 1 J % K "" 1 ( 4 B 1 1 !7#2 1 4 9 % 1 % /9$)B: 7 >1 1 M C == G % 4

(85)

!"#! +, - " . F 1 M9CN == G 2R" R", 7 1 0 1 !7#"4 I 1 0 1 % 1 M9CN 1 4 B 1 !7#" V !7#2 0 % O+!4!!!PM9CN 4 + 0 . ' % G % 9:<6B:< &E >1 1 1 >1 1 %% % 7 4 4 4 9:<6B:< &E % 1 4 B 1 1 %% 9:<6B:< &E 4 1 % % 1 Q 8 1 %% 1 9:<6B:< &E ( W +1 2 &. 0 1 38$ X 11 H 4 / ' 3 ' 456 - 7*$8 3 !7" !7A O !4!!! 3 % !7A" !7# O !4!!! 3 % !7#" "7! O+!4!!!

(86)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - ", .

=

+ $ 6 > 1 1 "6G 1 7 & - 9 : &-9: 7 1 > > % IB3B( 1 > 4 % 1 % 1 1 %% 9:<6B:< &E % G 4 % 1 % IB3B( > >1 6B:< &E 4 > /9$)B: 1 G > % 4 8 % % 1 1 & G 1 I)9 & ('/& 7 / /B : 9 -69/ 4 % % G , A > 1 4 1 1 "! 4 1 > 1 , A > 1 4 I)9 > 1 % G >1 7 >1Q 7 , A > 1 4 % 1 % 1 1 1 J K 4 ) "G 1 > 1 1 %% 9:<6B:< &E4

(87)
(88)

& '( ') '& * * ! " # ! " # ! + , -" . 9 ( + ) . & ( ' ' ( # $ % & % #' ( ( )* * $ + , & - ! " . " A , 7 7 7 G 7 ') ) ( Y A 2 + 3 Z " + > & / B ; -$ ! G 7 % % 4 -4 4 % % G 7 G 1 %% % % % > % 4 < 6 < Y " 4 6 < Y A # " #7A -Q -$ $ Q 4 4 B $ 7 B : : 7 %% 2 : R # : R # 3 : R 0 , ; : -. / 0 1 * 2 R ) $ : 1 R 0 : R 0 : R ; : & 4

(89)
(90)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - "# . 9 ( + * ( . & ( ' ( 3 # $ &=9 $ 1 1 "

&=9 & - 9 : &-9: "

IB3B( : > !" ". IB3B( 9 > > !" 4 9 = 8 1 !". IB3B( : 7 > > 1 ", !"# . + ) . &' ( >1 % 6B:< &E 4 Q 1 >1 >1 > >1 1 >14 >1 % > 1 4 ; IB3B( > 7 1 >1 4 / Q I 0 1 1 >1 4 + * < ' ' 1 1 1 1 4 1 1 M9CN 1 > CN; 4 4 % 1 % 1 1 J K 4 1 /9$)B: "A Q 9:<6B:< &E 6B:< &E4 I , Q X- >H7 X- 1 H XB > H4 ' % " 4

(91)

!"#! +, - "+ . ' ( ( ( . ( 3 ( = - > - < ?? ( (( + 93: @ ; : - 4- & 6@ 0 : 4 6+ 1 % I Q - 3 > - G 7 - 0 1 - G 4 9 - > 4 - > 1 1 1 1 > 4 - 1 1 4 0 9 1 7 1 1 4 G > - $ B$ D G= /9$)B: 9:9<6B:< &E 6B:< &E 4 3 1 - $ - 3 > 4 - B$ 4 I % - 0 1 4 B > 1 1 7 1 1 >1 1 > - > /9$)B: 4 9:<6B:< &E 1 1 6B:< &E 4 ' - 0 1 1 1 % 1 > 4

(92)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - "2 . % 1 % > 4A 4 ' % 1 %% B$ 4 I 1 - 0 1 > > % 4 B 1 1 7 1 4 3 - > 1 J G K J %%G K 4 4 4 % 4 3 - 0 1 1 JB S K JB%% P K 4 4 4 % 1 4 D > 1 1 4 - 1 >1 1 1 4 1 7 %% > 9:<6B:< &E - $ % %% B$4 6 %% - 0 1 B$ 1 B$ 9:<6B:< &E 6B:< &E4 I B$4 & %% % > 7 1 4 .0 " 14 & %G 4 . 3 1 1 % 1 4 ' 1 4 4 > 1 /9$)B: "A 4 4 - > 9:<6B:< &E % 6B:< &E 4 ( % > 1 1 1 %% >1 4 ' /9$)B: % G "A72 7 >1 "A 4 1 ,! > 4 > 0 > "# 4 6 > % > .A > 1 > ,! > 4

(93)

!"#! +, - ! . 9 % > 7 1 % ,! > 1 > 7 % > /9$)B: .A > #272 > +,7" > ( ", 4 3 /9$)B: - $ B$ 9:<6B:< &E " "A 7 1 > > ,! > 4 9 > > > !!+ !" ( A2L 2 7 1 > ,!G> > 4 % 1 % "! > A L 9:<6B:< &E 6B:< &E " L 4 ( ! > > % 1 .L 9:<6B:< &E #L 6B:< &E 4 I - $7 B$ 1 1 1 1 4 % 1 % 1 0 1 1 > ! > 4 * 3 > % G >1 % 7 > 1 7 1 % 7 4 % 1 % 1 /9$)B: 4 3 % 1 % - G : B -:B ( &MG G C > > 4 % 1 % 1 7 1 4 1 G 1 4 % 0'( > "# 4 B 1 1 > 4 > % G 14 ) 1 1 > AL 1 %% > "7 L4 / Q I 0 1 1 4 +! -1 %1 /9$)B: 4 % 7 7 7 G % , A2+ % > ,! ++ > Q .A > % % > 9:<6B:< &E Y " % 6B:< &E Y A# 4 - U % 1 1 ' 40 1 '=8; G 4 &

(94)

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

(95)

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

(96)

& '(')'& *

* !"#

!"#! +, - , .

7 >1 1 ]% : G

8 & :8& -I9:B$ "2 $&&:?B-)F= ! 4

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

(97)

!"#! +, - A . 7 % 7 % 1 % 4 ! " #$%& ' B > - $ 9:<6B:< &E 6B:< &E % 1 >1 1 4 ' > D= /9$)B: - $ 6B:< &E4 % 1 % % 8 % G 1 4 G G % ; % 4 # ) ; 20 C# D - ( * 90 >3 - + ! # #$%& ' B 1 > B$ 9:<6B:< &E 6B:< &E 1 % 1 >1 1 4 ' , D= /9$)B: 7 /9$)B: 7 D= $&&:?B-)F= D= -I9:B$ > B$ 6B:< &E 4 % 1 % >1 1 1 % 4 % 1 1 1 1 > D= $&&:?B-)F= -I9:B$ 4 % 1 % B$ $&&:?B-)F= ,A7" 4 B -I9:B$ B$ > "27# 4 % 1 G %

(98)

& '(')'& * * !"# !"#! +, - . >1 > $&&:?B-)F= 1 G 4 # ) 0 20 C# D - ( * 90 B >3 - - ( * 90 B ) - ( E0;9F ) - ( ;G* 0 4 ( & 6+ 0 , D= > > -I9:B$ >1 D= $&&:?B-)F=4 % 1 % 1 Q % > > -I9:B$ % > /9$)B: 4 #" > .A > 7 -I9:B$ /9$)B: -I9:B$ 1 1 B:<6B:< &E ( IB3B( 4 B % 1 % P > 1 1 1 1 U 1 $&&:?B-)F= 7 1 0 % 1 1 -I9:B$ $&&:?B-)F=4 F >1 >1 % > $&&:?B-)F= .2 > 4 & #" > -I9:B$ 4 I 0 G 7 /9$)B: % B$ 6B:< &E 7 4 % 1 % G G B$ 1 6B:< &E4 ! " &($% #$%& ' % 1 % 1 1 % 1 1 % - $ 9:<6B:< &E 4 '

Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

Darzalex kan gegeven worden in combinatie met andere medicatie die de groei van de zieke cellen remt, zoals bv: Revlimid.. Uw arts zal dit met u

The context and technical requirements of the accredited professional journals Social work practitioner- researcher/Maatskaplike werk navorser-praktisyn, Families in

The fact that as many as 81,5% of the research group viewed age as an important factor to be considered in assessing whether or not a person will accept advice to change risky

At present, various forensic entomology studies have shown that a number of dipteran species are capable of colonising a body buried directly into the soil,

Niet alle kankercellen zijn gevoelig voor deze medicijnen.. Daarom wordt meest- al een combinatie (een ‘cocktail’) van cytostatica

The fact that the presented cold stage is optimized for a maximum cooling power in combination with a minimum pressure drop makes the design distinct from that of former attempts

It was shown that (a) in the present model the combined actions of the monosy- naptic stretch reflex synapse and the synapse between the inhibitory interneuron and the motoneuron

The same identification techniques as used with the in vivo experiments were used on the simulated experiments, to obtain the reflex gains describing the human control system..