De Klinische Implicaties van het Verstoren van het
Reconsolidatie-proces bij Posttraumatische Stress-stoornis
Abstract
Posttraumatische stress-stoornis (PTSS) is een veel voorkomende psychische aandoening die kan ontstaan bij het meemaken van een traumatische gebeurtenis. Er zijn behandelingen voor die gebaseerd zijn op extinctie. Deze behandelingen onderdrukken tijdelijk het originele angstgeheugen maar verwijderen deze niet. Met een behandeling gebaseerd op het verstoren van het reconsolidatie-proces zou dit wel mogelijk zijn. Gebleken is dat angstgeheugens aanpasbaar zijn door middel van reconsolidatie disruptie met β-blokkers. Trauma herinneringen zijn door de kracht en eventueel de leeftijd van de herinnering moeilijk in het totaal te reactiveren. Echter, als aan de grenswaarden van reconsolidatie bij trauma herinneringen wordt voldaan en deze in zijn totaliteit wordt gereactiveerd is verwijdering van de originele trauma herinnering, met behulp van reconsolidatie dusruptie, mogelijk.
Bachelorthese Lucas Schakel 20 juni 2014, Amsterdam
Klinische Psychologie, Universiteit van Amsterdam Begeleider: Marieke Soeter
Inhoudsopgave
BACHELORTHESE:
Abstract . . . pag. 1 De Klinische Implicaties van het Verstoren van het Reconsolidatie-proces bij
Posttraumatische Stress-stoornis . . . pag. 3 Verstoring van het Reconsolidatie-proces bij Angstgeheugens . . . pag. 8 Grenswaarden voor Reactivatie Trauma Herinneringen. . . pag. 11 Reconsolidatie Disruptie bij behandeling van PTSS . . . pag. 13 Conclusies en Discussie . . . pag. 15 Literatuurlijst. . . pag. 18
ONDERZOEKSVOORSTEL:
Werking van Mifepristone Toediening bij PTSS Patiënten; Effectief bij Reconsolidatie
Blokkade van het Trauma Geheugen?. . . pag. 20 Abstract. . . pag. 20 Afleiden van de Onderzoeksvraagstelling . . . pag. 21 Onderzoeksmethode. . . pag. 23 Deelnemers. . . pag. 23 Materialen . . . pag. 24 Variabelen . . . pag. 24 Procedure. . . pag. 25 Data Analyse . . . pag. 25 Interpretaties van Mogelijke Resultaten . . . pag. 25 Literatuurlijst . . . pag. 26
De Klinische Implicaties van het Verstoren van het Reconsolidatie-proces bij
Posttraumatische Stress-stoornis
Een verkeersongeluk, verkrachting, slachtoffer van een geweldsdelict of vechten in de oorlog. Dit zijn slechts enkele voorbeelden van ervaringen die kunnen zorgen voor traumatische herinneringen. Het overkomen van een traumatische gebeurtenis is erg ingrijpend en de kans bestaat dat iemand een psychische aandoening er aan overhoud. Een posttraumatische stress-stoornis (PTSS) is het gevolg van blootstelling aan een heftige gebeurtenis waarbij de betrokkene in direct gevaar verkeerde en wordt blootgesteld aan zeer stressvolle omstandigheden, angst en hulpeloosheid. Trauma ontwikkeling kan hiervan het gevolg zijn (Vandereycken, Hoogduin & Emmelkamp, 2008). PTSS wordt ook wel beschreven als een conditie waarin het proces van trauma verwerking wordt verhinderd (Yehuda & LeDoux, 2007). De symptomen van PTSS zijn in drie clusters onder te brengen, welke minstens één maand naast elkaar moeten voorkomen en sociaal en interpersoonlijk functioneren verstoren:
(A) Last van intrusies, welke bestaan uit het herbeleven van het trauma in de vorm van bijvoorbeeld nachtmerries;
(B) Vermijding en emotionele afvlakking, zichzelf afsluiten van gedachtes die met het trauma te maken hebben en afstand nemen van cues die herinneringen aan het trauma op kunnen halen. Ook kan gedacht worden aan algemene sociale en emotionele distantiatie;
(C) Hyperarousal symptomen, duidelijke psychologische manifestaties zoals insomnie, geïrriteerdheid en concentratieproblemen (DSM-IV, 1994, aangehaald in Vandereycken et al., 2008).
PTSS komt voor met een geschatte lifetime-preventie van 9% (Kessler et al., 1995). Niet iedereen die een traumatische ervaring heeft meegemaakt ontwikkeld PTSS (Kamphuis & Emmelkamp, 1998) en de ontwikkeling gaat samen met enkele risicofactoren (e.g. vrouwelijk geslacht; bestaande emotionele problemen; laag IQ). Hierna treedt vaak spontaan herstel op, waardoor PTSS symptomen in de weken of maanden na het trauma vanzelf weer afnemen. Mocht dit niet gebeuren, dan kan PTSS, indien niet adequaat behandelt, jaren aanhouden (Olatunji, Cisler & Tonlin, 2007).
De klassieke conditioneringstheorie van Pavlov (1924, aangehaald in Rachman, 1977), een associatief leermodel, speelt een belangrijke rol in het ontstaan van angstgeheugens. Het ontstaan van een trauma herinnering als gevolg van het meemaken van een traumatische gebeurtenis is hierdoor voor een groot deel te verklaren. Pavlov laat aan de hand van een angst-conditionerings procedure zien dat een neutrale geconditioneerde stimulus (CS) gepaard kan worden met een
ongeconditioneerde stressvolle stimulus (US) (CS-US associatie). Blootstelling aan de neutrale stimulus wekt vervolgens een geconditioneerde angstrespons (CR) op. Bijvoorbeeld: elke keer als er een bel rinkelt (CS) krijgt een individu een schok (US). Op een schok volgt een ongeconditioneerde reactie (UR), diegene schrikt van de pijn die de schok afgeeft. Na het meerdere keren herhalen van dit verband zal een relatie tussen de bel (CS) en de schok (US) worden aangeleerd. De individu wordt bang voor de bel, terwijl de bel zelf over het algemeen geen angst opwekkende stimulus is. Uiteindelijk zal een bel horen dus zorgen voor een angstrespons (Rachman, 1977). Als het klassieke conditioneringsmodel wordt toegepast op het ontstaan van PTSS, dan zouden individuen die een traumatische ervaring meemaken (US) en hier zeer angstig op reageren (UR), vervolgens angst laten zien (CR) bij confrontatie met trauma gerelateerde stimuli (CS). Het zien van trauma gerelateerde stimuli wekt als het ware de angstgevoelens voor het trauma weer op (Yehuda & LeDoux, 2007). Verder activeren negatieve emotionele ervaringen, zoals trauma’s, hormonale systemen die zorgen voor een verhoogde norepinephrine afgifte, een neurotransmitter die een cruciale rol speelt in het opwekken van negatieve emoties. Een verhoogde norepinephrine afgifte tijdens herinnering consolidatie zorgt voor een sterkere uiting van negatieve emotie als die herinnering vervolgens weer wordt gereactiveerd (Soeter & Kindt, 2011b). Tijdens exposure aan een trauma, overconsolideert norepinephrine de traumatische herinnering, waardoor er een heftige negatieve emotionele waarde aan de trauma herinnering wordt gekoppeld (Geracioti et al., 2001). Het mogelijk ontstaan van een trauma herinnering, na het meemaken van een trauma, is dus grotendeels een combinatie van klassieke angst-conditionering en overconsolidatie van angst gevoelens.
Aan de hand van de theorieën die er zijn over het ontstaan van PTSS zijn verschillende soorten behandelmethodes ontwikkeld. De meest populaire is de trauma-focust cognitieve gedragstherapie (TF-CGT) (Bisson et al., 2007). Hierbij wordt gebruik gemaakt van herhaalde imaginaire exposure aan de traumatische gebeurtenissen en exposure in vivo aan situaties die in het dagelijks leven vermeden worden (Vandereycken, Hoogduin & Emmelkamp, 2008). Bij herhaalde imaginaire exposure aan de traumatische gebeurtenis wordt in gedachte terug gegaan naar het moment van het trauma en wordt getracht de affectieve sensaties die tijdens het trauma werden ervaren boven te halen. Dit gebeurt in kleine stappen waarbij de cliënt hardop vertelt over de ervaring, zodat steeds delen van de trauma herinnering levendig worden gemaakt. Het herhaald vertellen over het trauma werkt bij de uitdoving van de angst en leidt tot verwerking en opslaan van het trauma in het lange-termijn geheugen (Bisson et al., 2007). Bij exposure in vivo wordt de cliënt, in real-life, geconfronteerd met situaties die normaal lastig zijn voor de cliënt. Zo kan de cliënt bijvoorbeeld geconfronteerd worden met de locatie waar een trauma plaatsvond. (Vandereycken, Hoogduin & Emmelkamp, 2008).
Zowel herhaalde imaginaire exposure als exposure in vivo maken gebruik van het extinctie mechanisme (Bouton, 1993). Extinctie is het uitdoven van een associatie tussen stimuli die gevormd is aan de hand van klassieke conditionering. Als een stimulus herhaald wordt aangeboden (CS) zonder dat het aangeleerde gevolg (US) optreedt, dan zal de aangeleerde associatie uitdoven en plaatsmaken voor een nieuw geheugenspoor (CS-noUS) (Bouton, 1993). Bij de imaginaire exposure techniek die gebruikt wordt in TF-CGT wordt voortdurend aan de angstopwekkende stimulus gedacht (de traumagebeurtenis; CS), waarbij in het begin de aangeleerde gevolgen op de stimulus ook zullen voorkomen (e.g. angst en stress; US). Echter zal het denken aan de traumagebeurtenis na verloop van tijd niet meer voorkomen in combinatie met de aangeleerde angstgevoelens, omdat de CS-US associatie niet meer wordt ervaren en de nieuwe CS-noUS associatie domineert. Bij exposure in vivo zal de herhaalde exposure aan trauma gerelateerde stimuli (CS) zorgen voor een afzwakking van de angst (US) die met deze stimuli worden geassocieerd en zal na verloop van tijd ook weer de CS-noUS associatie domineren over de CS-US associatie.
Echter is terugval van PTSS symptomen na behandeling met TF-CGT relatief hoog (Vandereycken, Hoogduin & Emmelkamp, 2008). Deze terugval kan verklaard worden door het feit dat er verschillende processen bestaan die, na het succesvol optreden van extinctie, ervoor zorgen dat het extinctie-proces ongedaan wordt gemaakt. Het aanmaken van een nieuwe geheugen-associatie
(CS-noUS) zorgt niet voor de verwijdering van de oude angst-associatie (CS-US), maar voor (tijdelijke)
onderdrukking van deze associatie (Bouton, 1993). Dit betekent dat de oude CS-US associatie niet geheel uit het geheugen verwijderd wordt. Het is nog steeds mogelijk deze weer actief te maken door middel van drie verschillende processen: ‘reinstatement’, ‘renewal’ en ‘spontaneous recovery’ (Bouton, 2002). Reinstatement kan optreden als de US, na extinctie van de CS-US associatie, op zichzelf wordt getoond, zonder dat hier een CS aan vooraf ging (Rescorla & Heth, 1975). Denk aan de eerder beschreven bel-schok associatie. Na extinctie van deze assocatie kan deze mogelijk weer actief worden door het opnieuw aanbieden van een schok, zonder dat de bel hieraan vooraf gaat. Een vernieuwing van de context na extinctie kan renewal veroorzaken. Als iemand in setting A is geconditioneerd en in setting B exctinctie heeft geleerd, kan renewal optreden bij terugkeer naar setting A (Bouton & Bolles, 1979). Spontaneous recovery beschrijft het proces van spontaan herstel, waarbij na verloop van tijd de uitgedoofde CS-US associatie vanzelf weer herstelt (Baum, 1988). Deze processen zorgen mogelijk weer voor heracquisitie van de aangeleerde angst-associatie. Heracquisitie van een associatie die met behulp van extinctie was uitgedoofd gaat sneller dan het totaal nieuw aanleren van een angst-associatie. Dit suggereert dat de door extinctie uitgedoofde associatie nooit helemaal uit het geheugen is verdwenen, maar slechts tijdelijk is onderdrukt en met behulp van de beschreven processen later opgehaald kan worden (Napier, Macrae & Kehou, 1992). Bij PTSS behandeling is het het beste om het
originele angstgeheugen aan te passen, in plaats van deze te onderdrukken met een nieuwe associatie die gevoelig is voor disruptie. Daarom zijn behandelmethodes die gebruik maken van extinctie niet ideaal voor PTSS behandeling, de kern van het angstgeheugen wordt namelijk niet aangepakt, maar verdrongen. Het is echter ook mogelijk om de originele kern van het angstgeheugen aan te passen, in plaats van slechts te verdringen.
Naast het tijdelijk onderdrukken van een angstgeheugen door middel van extinctie bestaat er ook een proces dat ingrijpt op het originele angstgeheugen en hiermee het originele geheugen direct beïnvloedt. Müller en Pilzecker (1900, aangehaald in Hernandez & Abel, 2008) toonden meer dan een eeuw geleden al aan dat het verbale geheugen onderbroken kon worden als, na acquisitie van geleerd materiaal, nieuw materiaal te snel aan het geheugen werd aangeboden. Zij stelde dat nieuwe herinneringen tijd nodig hebben om te consolideren. Het brein heeft tijd nodig om nieuwe herinneringen in het neurale stelsel te verharden, zodat deze bestand zijn tegen disruptie. Lang werd gedacht dat consolidatie slechts eenmaal voorkwam en dat een herinnering daarmee permanent opgeslagen werd (Hernandez & Abel, 2008). Echter is gebleken dat herinneringen die na opslag weer worden opgehaald (gereactiveerd), in een labiele staat terecht komen. Misanin, Miller en Lewis (1968) vonden dat ratten met een aangeleerde angst-associatie amnesie vertoonden na het toedienen van een schok, vlak na reactivatie van de angst-associatie. Hiermee suggereerden zij dat herinneringen, mits gereactiveerd, in een labiele staat komen waarin deze aanpasbaar zijn. Om herinneringen weer uit een labiele staat te laten komen en in het geheugen te stabiliseren is opnieuw een consolidatie-proces nodig, waarbij de herinnering met behulp van proteïne synthese weer stabiliseert, de zogenaamde ‘reconsolidatie’ (Nader, Schafe & Le Doux, 2000). Herinneringen kunnen vanuit neurologisch oogpunt gezien worden als verbindingen tussen specifieke synapsen in het geheugen. Het aanmaken van een nieuwe herinnering zorgt voor de aanmaak van een nieuwe verbinding tussen synapsen. Het frequent stimuleren van een verbinding maakt het mogelijk deze verbinding te versterken en het uitblijven van stimulatie kan zorgen voor verzwakking van een verbinding. Hierdoor zal een herinnering respectievelijk meer of minder prominent in het geheugen aanwezig zijn. De stimulatie van een verbinding komt voort uit sensorische ervaringen en zorgt voor langetermijnpotentiëring; door het gelijktijdig activeren van het presynaptische en postsynaptische neuron van een synaps wordt de doeltreffendheid van de synaps tijdelijk verhoogd. De verhoging van doeltreffendheid kan zorgen voor een sterkere verbinding tussen synapsen en in het geval van het aanpassen van geheugen sporen (reconsolideren) kan dit zorgen voor een aanpassing van bepaalde herinneringen of geheugens die te maken hebben met de sensorische input die vergaard werd (McGaugh, 2000). Wanneer een herinnering in een labiele fase verkeert is deze dus vatbaar voor aanpassingen. Er kan nieuwe informatie aan de herinnering toegevoegd worden, of oude, niet meer
relevante informatie kan worden verworpen, ook wel memory updating genoemd (Nader et al., 2000; Kindt, Soeter & Vervliet, 2009). Dit is dan ook de kern van het nut van reconsolidatie; het is mogelijk een originele herinnering dusdanig aan te passen dat deze minder prominent aanwezig zal zijn of zelfs geheel uit het geheugen zal verdwijnen. Memory updating is alleen mogelijk als er nieuwe informatie beschikbaar is om te leren, die eventueel relevant is voor het updaten van een herinnering, de zogenaamde prediction error, een voorwaarde voor reconsolidatie. Dit wordt gezien als het verschil tussen een verwachting over wat er gaat gebeuren in een situatie en wat er werkelijk gebeurt in de situatie (Sevenster, Beckers & Kindt, 2012). Aan de hand van gereactiveerde herinneringen, welke trachten te voorspellen wat er gaat gebeuren op basis van voorgaande ervaringen in dezelfde situatie, wordt een verwachting over de uitkomst van een situatie gevormd. Als de uitkomst van deze situatie vervolgens niet voldoet aan deze verwachting, dan zal er nieuwe informatie geleerd worden en zal de herinnering door middel van reconsolidatie worden bijgewerkt. Zodra de situatie precies loopt zoals de gereactiveerde herinnering voorspelt en er dus geen nieuwe informatie aanwezig is, kan er niks nieuws geleerd worden en komt het geheugenspoor ook niet in de labiele fase terecht. Het valt in dat geval niet aan te passen en reconsolidatie vindt dan niet plaats (Sevenster et al., 2012).
Voor de behandeling van PTSS bestaan dus al methodes die gebruik maken van het extinctie-proces. Echter zijn er nog geen methodes die gebruik maken van het verstoren van het reconsolidatie-proces. Verstoring van het reconsolidatie-proces heeft een gunstigere uitkomst dan extinctie, aangezien verstoring zorgt voor permanente verwijdering of aanpassing van het originele geheugenspoor. Extinctie zorgt slechts voor (tijdelijke) onderdrukking van het originele geheugenspoor. Ook kan deze onderdrukking redelijk makkelijk, met behulp van verschillende processen, ongedaan worden gemaakt. Daarom is het nuttig om te kijken naar de mogelijkheden die reconsolidatie disruptie met zich meebrengt. De klinische implicaties van het verstoren van het reconsolidatie-proces bij posttraumatische stress-stoornis worden dan ook in deze paper besproken. Verwacht wordt dat de originele trauma herinnering aanpasbaar is met behulp van reconsolidatie disruptie. Als blijkt dat een trauma herinnering aanpasbaar is doormiddel van reconsolidatie disruptie zal dit zorgen voor nieuwe behandelstrategieën voor PTSS.
Verstoring van het Reconsolidatie-proces bij Angstgeheugens
Het reconsolidatie-proces, de proteïne synthese afhankelijke restabilisatie van een opgehaalde herinnering, maakt het mogelijk om de herinnering aan te passen (Nader et al., 2000). Het is mogelijk het reconsolidatie-proces te verstoren en dit kan als gevolg hebben dat een herinnering uit het geheugen wordt gewist (Kindt et al., 2009). Kort na het reactiveren kan de reconsolidatie van een
herinnering worden beïnvloed door neurobiologische manipulatie (Tronson & Taylor, 2007, aangehaald in Kindt et al., 2009) Er zijn twee effecten van neurobiologische manipulatie, een direct effect op proteïne synthesese (Nader et al., 2000) of de manipulatie van het vrijkomen van neurotransmitters (McGaugh, 2004).
Een direct effect op proteïne synthesese kan bereikt worden met behulp van de anitbiotica anisomysin. In een toonaangevend onderzoek van Nader et al. (2000) vonden zij een veel belovend resultaat met onderzoek bij ratten, waarbij gevonden werd dat aangeleerde angst herinneringen verwijderd konden worden na toediening van anisomysin, vlak na reactivatie van de angst herinnering. Ratten kregen een angst-associatie aangeleerd door middel van klassieke conditionering (toon; CS – voetschok; US). Hierdoor bevroren de ratten tijdelijk na het horen van de toon, omdat ze in angst op de voetschok wachtte. Na heractivatie van de angst-associatie, 24 uur later, kregen de ratten anisomysin toegediend. Dit resulteerde in significant geheugenverlies met betrekking tot de aangeleerde angst-associatie in vergelijking met een controlegroep, zowel 1 dag als 14 dagen na het aanleren van de angst-associatie. Wel was een korte reactivatie van de angst-associatie voor het toedienen van anisomysin van belang. Zonder deze reactivatie bleef de angst-associatie intact. Aan de reactivatie van het angstgeheugen zitten voorwaarden verbonden zoals bijvoorbeeld de eerder besproken prediction error. Er moet dus nieuwe informatie aanwezig zijn waardoor er een mogelijkheid bestaat om het geheugenspoor te updaten met nieuwe kennis. Maar er moet weer niet teveel informatie beschikbaar zijn. Dan gaat het reconsolidatie proces namelijk over in een extinctie proces waarbij een nieuwe associatie wordt geleerd die de originele angst-associatie zal onderdrukken. Ook als een geheugenspoor te lang gereactiveerd wordt zal extinctie optreden in plaats van reconsolidatie. Pedreira en Maldonado (2003) noemen dit de reminder duration. Als een stimulus kort wordt aangeboden (reactivatie) zal reconsolidatie mogelijk zijn. Echter, des te langer de stimulus wordt aangeboden, des te kleiner de kans op reconsolidatie wordt en des te groter de kans op extinctie wordt. Het geheugen heeft dan meer tijd om een nieuwe herinnering en associatie bij de situatie te maken (CS-noUS). Het is dus van belang dat het geheugenspoor precies goed gereactiveerd wordt, zodat het optimaal beschikbaar is voor reconsolidatie.
Reconsolidatie met behulp van anisomysin is niet geschikt voor humaan gebruik, aangezien het de hersencel direct dood. Dus is er onderzoek gedaan naar middelen die als vervanger voor anisomysin konden dienen en wel geschikt waren voor humaan gebruik. Hieruit kwam naar voren dat β-blokkers, zoals bijvoorbeeld propranolol, effectief het reconsolidatie-proces bij mensen konden verstoren. β-blokkers hebben namelijk een indirect effect op de proteïne synthese. Debiec en LeDoux (2006) deden dieronderzoek op ratten, met propranolol als β-blokker, en vonden dat de systhematische en directe toediening (in de amygdala, het deel van het brein dat emotie koppelt aan sensorische informatie) van
propranolol zorgde voor het verstoren van het reconsolidatie-proces van angst-conditionering. Debiec en LeDoux leerden de ratten angst-associatie (toon; CS – voetschok; US) aan en dienden vervolgens 24 uur later, na reactivatie, propranolol toe. 48 uur na de reactivatie en toediening werd aangetoond dat de ratten een significant verminderde herinnering hadden van de associatie, in vergelijking met een controle groep. Buiten het feit dat dit onderzoek gebruik maakt van propranolol, wat de generaliseerbaarheid naar humaan onderzoek ten goede komt, wordt de propranolol ook systhematisch toegediend. Bij humaan onderzoek zal dit ook gebeuren, aangezien directe toediening in de amygdala bij humaan onderzoek niet mogelijk is. De onderzoeksopzet van Debiec en LeDoux komt dus het dichts in de buurt bij een opzet die mogelijk zou zijn voor humaan onderzoek en is derhalve dus een uitermate effectief onderzoek om voorspellingen op te baseren.
De eerder besproken onderzoeken naar het verstoren van het reconsolidatie-proces bij dieren, waaruit veelbelovende resultaten naar voren kwamen, leidde tot humaan onderzoek naar aanpassingen van angstgeheugens met behulp van β-blokkers. Soeter en Kindt (2009) vonden, in een dubbel-blind placebo gecontroleerd onderzoek, dat orale toediening van propranolol bij mensen angst uitingen van een aangeleerde angst-associatie verwijderden, 24 uur na toediening. Zestig proefpersonen werd, op dag 1, een angst-associatie aangeleerd door middel van klassieke conditionering (spinnenplaatjes; CS – schok; US). Met behulp van een luide toon, die 500 ms voor het toedienen van de schok werd afgespeeld, kon de startle respons gemeten worden. Een startle respons is de mate waarin een deelnemer zijn ogen dicht knijpt als verdedigingsmechanisme bij onverwachte gebeurtenissen en kan geassocieerd worden met de amygdala en de uiting van negatief affect (Davis, 2006). Deelnemers leerden dat ze bij een specifiek spinnenplaatje (CS1) een schok konden verwachten en bij een ander spinnenplaatje geen schok konden verwachten (CS2). Reactivatie van de angst-associatie, op dag 2, werd gedaan met behulp van het tonen van het CS1 spinnenplaatje zonder een schok als gevolg. Toediening van propranolol (40 mg) of placebo gebeurde 90 minuten voor de reactivatie. Ter controle kreeg een derde groep ook propranolol toegediend zonder reactivatie. Op dag 3 werd de startle respons gemeten na het tonen van de CS1 en CS2. Hieruit kwam naar voren dat de
startle respons bij de propranolol conditie significant kleiner was dan de startle respons bij de placebo
conditie. Ook was opvallend dat de angstrespons bij de propranolol groep zonder reactivatie nog wel aanwezig was, net als bij de placebo groep. Dit suggereert dat reactivatie van de angst-associatie essentieel is voor de effectiviteit van reconsolidatie disruptie met behulp van propranolol en dat er dus niet enkel een pil effect is van de propranolol op de angst.
Uit vervolgonderzoek bleek dat het angst wissende effect een maand later nog steeds houdbaar was (Soeter & Kindt, 2010). Ook werd in dit onderzoek de assumptie voor het bestaan van twee soorten angstgeheugens bevestigd; het declaratieve en het amygdala-afhankelijke
angstgeheugen. De kennis over de aangeleerde angst-associatie bestond namelijk nog wel in het declaratieve geheugen maar zorgde, bij tonen van de angst stimulus, niet meer voor een emotionele angst respons via het amygdala angstgeheugen. Het lijkt dus dat het originele, emotionele angstgeheugen wordt aangepast, de kern van de assumptie dat reconsolidatie disruptie wellicht effectiever is dan extinctie (waarbij het originele angstgeheugen intact blijft) bij het behandelen van angststoornissen. Verder stelde Soeter en Kindt vast (2011a) dat propranolol toediening niet voor een afname van de algemene functionele angstreacties op gevaarlijke situaties zorgt. Deelnemers werd op dag 1 twee angst-associaties aangeleerd doormiddel van klassieke conditionering; spinnenplaatjes-schok en pistoolplaatjes-spinnenplaatjes-schok. Reactivatie op dag 2 werd alleen met de spin associatie gedaan, zonder dat daarop een schok volgde. Toediening van propranolol (40 mg) of placebo gebeurde 90 minuten voor de reactivatie. Op dag 3 bleek, met behulp van startle respons meting, dat de angst voor de spinnenplaatjes significant lager was dan de angst voor de pistool plaatjes. Hiermee concludeerden zij dat andere aangeleerde angstreacties wel intact blijven na reconsolidatie. Algemene angst verlagende effecten van propranolol inname konden hiermee worden uitgesloten. Tevens stelden zij vast dat propranolol toediening zorgt voor een gegeneraliseerde afname van een angstreactie op plaatjes met hetzelfde angstige onderwerp. Deelnemers kregen bij het aanleren van de angst-associatie per angstige categorie twee verschillende plaatjes (twee spinnen- en twee pistoolplaatjes) te zien. Op de reactivatie dag werd slechts een van de twee spinnenplaatjes aangeboden. Echter bleek uit de resultaten dat de angst voor beide spinnenplaatjes weg was na reactivatie en dat de angst voor beide pistoolplaatjes nog intact was (Soeter & Kindt, 2011a). Zij toonden dus aan dat stimuli, gerelateerd aan de aangeleerde angst-associatie, ook vatbaar waren voor reconsolidatie disruptie en suggereren daarmee dat reconsolidatie disruptie voor een gerichte maar binnen de associatie gegeneraliseerde angstverwijdering zorgt. Ook werd in ander onderzoek het effect aangetoond van propranolol toediening ná de reactivatie van de angst-associatie. De propranolol heeft geen algemene effecten op de reactivatie (Soeter & Kindt, 2012a). Tenslotte vonden Soeter en Kindt (2012b) nog dat niet alleen autonomische angstreacties (zoals startle respons metingen), maar ook subjectieve angstreacties afnamen als gevolg van behandeling met propranolol. Dit is van belang voor PTSS behandeling, het is tenslotte de essentie van een succesvolle behandeling; niet alleen de autonoom gemeten angst moet verdwijnen, maar ook het subjectieve gevoel van angst.
Uit dier- en humaan onderzoek blijkt dus dat verstoring van het reconsolidatie-proces bij angstgeheugens mogelijk is. Aangeleerde angst-associaties kunnen bij mensen met behulp van propranolol blijvend gewist worden. Er wordt geopperd dat er verschillende angstgeheugens meespelen in het proces en dat reconsolidatie inderdaad het originele angstgeheugen aanpakt. Verder wordt aangetoond dat reconsolidatie zorgt voor een gegeneraliseerde verwijdering van angst en dat
het niet de angstreacties op algemene gevaarlijke situaties in de weg zit. Ook wordt duidelijk dat voorwaarde afhankelijke reactivatie essentieel is voor de werking van propranolol. Ook voor het optreden van reconsolidatie zijn bepaalde grenswaarden waarmee rekening gehouden moet worden, zogenaamde boundary conditions. De heftigheid waarmee een trauma herinnering in het geheugen consolideert tijdens een zeer stressvolle ervaring kan namelijk effect hebben op hoe moeilijk het is om de herinnering in zijn geheel te reactiveren en vatbaar te maken voor reconsolidatie. In de volgende paragraaf wordt hier dieper op ingegaan.
Grenswaarden voor Reactivatie van Trauma Herinneringen
Sterkere herinneringen, welke langduriger in het geheugen aanwezig zijn en met meer intensiteit zijn gevormd, zijn meer resistent voor verstoring van het reconsolidatie-proces dan zwakkere herinneringen (Suzuki et al., 2004). Suzuki et al. (2004) leerden muizen door middel van angst-conditionering angst voor schokken aan. Muizen zaten in een kooitje met elektrische vloer en kregen na 148 seconde één of drie schokken. De variatie in aantal schokken werd gebruikt om de intensiteit van de herinnering te manipuleren. Muizen leerden zo een angst voor trainingslocatie aan. Reactivatie gebeurde door herblootstelling aan de trainingslocatie en hiervoor werd anisomysin toegediend. Het bleek dat de muizen die drie schokken hadden ontvangen niet vatbaar waren voor verstoring van het reconsolidatie-proces. Muizen die één schok hadden ontvangen waren wel vatbaar voor verstoring. Verder bleek dat een langere herblootstelling (10 minuten in plaats van 3 of 5 minuten) aan de trainingslocatie wel effect had bij reconsolidatie blokkering, dit suggereert dat sterkere herinneringen een langere blootstelling aan een angst-stimulus nodig hebben om reconsolidatie disruptie effectief plaats te laten vinden. Tenslotte werd nog gevonden dat leeftijd van een herinnering mogelijk ook van invloed is bij het verstoren van het reconsolidatie-proces. Muizen werden herblootgesteld aan de trainingslocatie na één, drie of acht weken. Na één en drie weken trad er wel verstoring van het reconsolidatie-proces op. Na acht weken was hier geen sprake van. Maar acht weken oude herinneringen bleken wel weer gevoelig voor disruptie van reconsolidatie bij
langdurige herblootstelling (Suzuki et al., 2004).1
Echter vonden Wang, Oliveira Alvares en Nader (2009) dit niet. Wel vonden zij, net als Sukuzi et al., dat ratten met een sterker angstgeheugen minder vatbaar waren voor reconsolidatie dan ratten 1 Langdurige herblootstelling in het onderzoek van Suzuki et al. (2004) is uiteraard minder lang dan de tijd voor
herblootstelling die Pedreira en Maldonado (2003) voor het optreden van extinctie suggereren (10 minuten vs. 60 minuten).
met een minder sterk angstgeheugen. Hierbij werd sterkte van angstgeheugen ook gemanipuleerd met het aantal schokken dat werd toegediend (1 vs. 10 schokken). Maar verder toonden zij aan, in tegenstelling tot Suzuki et al., dat sterkere angstgeheugens na 7 dagen nog geen reconsolidatie konden vertonen, maar na 30 en 60 dagen wel, zonder hulp van langdurigere blootstelling tijdens reactivatie. Een herinnering die sterker is dan normaal is dus volgens beide onderzoeken moeilijker vatbaar voor reconsolidatie. Echter, als de herinnering langere tijd in het geheugen aanwezig is, lijkt deze moeilijker vatbaar voor reconsolidatie volgens Suzuki et al., terwijl Wang et al. het tegenovergestelde vonden. Beiden vonden dat het uiteindelijk mogelijk is om een oudere herinnering te reactiveren, alleen Suzuki et al. hadden hier langere blootstelling aan de reactivatie cue voor nodig. Deze onderzoeken samen impliceren een interactie tussen de leeftijd van een geheugenspoor ten tijde van reactivatie en de sterkte van het geheugenspoor, en dat deze interactie de gevoeligheid van het geheugenspoor voor reconsolidatie bepaald. Verder blijkt ook uit onderzoek bij ratten dat een geheugenspoor dat gevormd wordt onder stressvolle omstandigheden minder vatbaar is voor reconsolidatie (Bustos et al., 2009). Niet alleen de kracht waarmee een geheugenspoor wordt geconsolideerd, maar ook de omstandigheden waarin dit gebeurt spelen een rol bij de mate van volhardendheid van een geheugenspoor.
Uit verschillende dieronderzoeken komt dus naar voren dat angstgeheugens die heftiger en onder stressvolle omstandigheden zijn geconsolideerd minder vatbaar zijn voor reconsolidatie. In het licht van PTSS behandeling zou dit betekenen dat het lastiger is om een trauma geheugen te reactiveren. Aangezien deze op een heftige manier en in stressvolle omstandigheden zijn gevormd (Yehuda & LeDoux, 2007). De algehele consensus wat betreft reconsolidatie is echter dat het altijd, rekening houdend met bepaalde boundary conditions, mogelijk is. Alleen het geheugenspoor zo reactiveren dat het volledig vatbaar is voor aanpassing zal bij PTSS behandeling waarschijnlijk een grotere uitdaging zijn. Soeter en Kindt (2012a) toonden, in humaan onderzoek, aan dat versterkte angstherinneringen ook vatbaar zijn voor reconsolidatie. Het versterken van een angstgeheugen werd gedaan met behulp van yohimbine HCl, een receptor die het noradrenergieke systeem stimuleert en daarmee het aanmaken van emotionele herinneringen en het uiten van angst gerichte emotionele expressie versterkt. Op dag 1 werd, 30 minuten voor de acquisitie van twee verschillende associaties, yohimbine HCl toegediend, zodat deze associaties heftiger werden ervaren dan een associatie die normaal in een experimentele setting wordt geconditioneerd. Een van die twee angst-associaties werd op dag 2 gereactiveerd in combinatie met propranolol inname. Op dag 3 toonden zij aan dat propranolol inname, zowel voor als na reactivatie, nog steeds zorgde voor een selectieve verwijdering van de angst-associatie die gereactiveerd was. Ondanks de verhoogde activiteit van het noradrenergieke systeem.
In dier onderzoek is dus aangetoond dat een sterker geheugenspoor minder snel vatbaar is voor reconsolidatie, maar dat het niet onmogelijk is (Suzuki et al., 2004; Wang et al., 2009; Bustos et al., 2009). Dit wordt in humaan onderzoek verder aangetoond, een sterker angstgeheugenspoor is nog steeds vatbaar is voor reconsolidatie (Soeter & Kindt, 2012a). Verder is er tegenstrijd in de gevonden resultaten met betrekking tot de leeftijd van een geheugenspoor. Wang et al. (2009) vonden dat een oud geheugenspoor makkelijker vatbaar is voor reconsolidatie, terwijl Suzuki et al. (2004) juist vonden dat dit lastiger was. Een uitgesleten geheugenspoor zal waarschijnlijk minder vatbaar zijn voor het aanleren van iets nieuws, maar dit zal niet onmogelijk zijn. Het reactiveren van een trauma herinnering van een PTSS patiënt is dus zeker mogelijk. Er moet wel rekening gehouden worden met de sterkte van het geheugenspoor en de leeftijd van het geheugenspoor, maar aanpassing of verwijdering van een traumatisch geheugenspoor is zeker mogelijk, mits deze op een goede manier wordt gereactiveerd. Er zijn al onderzoeken uitgevoerd die trachten de trauma geheugensporen van PTSS patiënten te reactiveren en aan te passen met behulp van reconsolidatie. Deze worden in de volgende paragraaf besproken.
Reconsolidatie Disruptie bij Behandeling van PTSS
Ondanks het vele onderzoek dat is gedaan naar de verstoring van het reconsolidatie-proces bij angstgeheugens is er weinig onderzoek gedaan naar verstoring van trauma geheugens bij proefpersonen met PTSS. Een onderzoek opzetten waarbij gezonde proefpersonen een angst-associatie aanleren is makkelijker dan het werven van proefpersonen met PTSS. Desondanks is het, voor de wetenschappelijke integriteit en maatschappelijke generaliseerbaarheid, van groot belang dat deze groep onderzocht wordt.
Brunet et al. (2008) hebben twee onderzoeken met PTSS patiënten uitgevoerd. Zij lieten, in een dubbel-blind placebo gecontroleerd onderzoek, 19 proefpersonen, waarbij PTSS gediagnostiseerd was aan de hand van een standaard DSM-IV interview, hun trauma herbeleven door middel van een 20 minuten durende sessie waarin gevraagd werd om het trauma zo gedetailleerd mogelijk, in script-vorm, uit te schrijven. Gevraagd werd naar de gebeurtenissen voorafgaand aan het trauma en naar de ervaringen tijdens het trauma, de gevoelens hierbij en de beelden die ze zich nog herinnerden. Van deze scripts maakten de onderzoekbegeleiders versies van ongeveer 30 seconde, om te gebruiken als test stimulus. Na het schrijven van de scripts kregen de deelnemers eerst 40 mg propranolol of placebo aangeboden. Waren de lichamelijke condities stabiel na inname, dan kregen de deelnemers weer 60 mg propranolol of placebo aangeboden. Met behulp van fysiologisch respons werd de mate van angst gemeten: hartslag, skin conductance en de activiteit van de frons-spier werden gedurende
30 seconde gemeten en vergeleken met een 30 seconde durende baseline meting die van tevoren was afgenomen. Uit de resultaten bleek een significant verschil tussen propranolol en placebo conditie voor hartslag en skin conductance, maar niet voor frons-spier activiteit. Propranolol conditie deelnemers hadden op de test meting een lagere hartslag en minder huidgeleiding dan placebo conditie deelnemers. Hieruit concludeerden Brunet et al. (2008) dat er minder angst gevoeld werd bij de placebo conditie, in vergelijking met de placebo conditie. Echter blijkt uit meerdere onderzoeken van Soeter en Kindt (2009; 2010; 2011a) dat skin conductance waarschijnlijk in verband staat met het declaratieve geheugen in de hippocampus, in plaats van met het meer emotie regulerende geheugen in de amygdala. Een echte vermindering van emotionele angst wordt daarom waarschijnlijk ook niet door Brunet et al. (2008) aangetoond. Verder is in het onderzoek weinig controle uitgevoerd om uit te zoeken of de gevonden verschillen wel echt veroorzaakt zijn door de propranolol inname in plaats van andere meespelende factoren. Zo had bijvoorbeeld een controle groep die propranolol in nam zonder reactivatie van het trauma geheugen non-specifieke effecten van propranolol kunnen uitsluiten.
Vervolgens voerden Brunet et al. (2011) een dubbel-blind, placebo gecontroleerd vervolgonderzoek uit, onder 67 deelnemers met PTSS, waarin niet één keer werd gereactiveerd met propranolol inname, maar zes keer in zes weken. In dit onderzoek werden PTSS symptomen, uitgevraagd met behulp van een vragenlijst, opgenomen als maat waarin PTSS werd gemeten. Na elk reactivatie-inname moment werden de PTSS symptomen van de deelnemers uitgevraagd. Na het eerste reactivatie-inname moment werd geen significante daling gevonden in PTSS symptomen tussen de propranolol en placebo conditie. Als vervolgens gekeken werd naar PTSS symptomen na zes reactivatie-inname momenten werd er wel een significante daling van PTSS symptomen gevonden tussen de placebo en controle conditie, 45% daling in de placebo conditie tegenover 7% daling in de controle conditie. Gemiddeld vertoonden 76% (vs. 8% in de placebo conditie) van deelnemers in de propranolol conditie bij de follow-up (6 maanden na het onderzoek) te weinig PTSS symptomen om nog aan de DSM-IV criteria voor PTSS te voldoen. Dit onderzoek is een goede toevoeging op Brunet (2008) omdat het methodologisch sterker is en aantoont dat het mogelijk is om goede behandelresultaten te verkrijgen als een patiënt in meerdere sessies wordt behandeld. Ook laat dit zien dat de resultaten persistent zijn over tijd. Echter is in dit onderzoek ook geen controle uitgevoerd om te kijken of het effect wel echt door propranolol toediening kwam. Ook is het mogelijk dat de waargenomen vermindering in PTSS symptomen veroorzaakt is door extinctie. Het kan zijn dat de zes sessies ervoor zorgde dat het trauma geheugen werd onderdrukt door een nieuw aangemaakt geheugen waarin de trauma gebeurtenissen, door gewenning aan het denken aan het trauma, niet meer gekoppeld worden aan affectieve angst gevoelens. Dit nieuwe geheugen zou dan gevoelig zijn
voor ‘reinstatement’, ‘renewal’ en ‘spontaneous recovery’. In een vervolgstudie zou deze mogelijke oorzaak onderzocht kunnen worden door het toevoegen van een placebo reactivatie conditie.
Gevonden is dat het bij PTSS behandeling, met behulp van reconsolidatie disruptie, mogelijk beter is als een patiënt meerdere behandel sessies ondergaat. Mogelijk wordt de trauma herinnering hiermee in delen aangepakt en zal deze per sessie beter en meer totaal reactiveren, zodat reconsolidatie beter mogelijk is. Wel wordt er vanuit gegaan dat behandeling met een enkele sessie mogelijk is. De effectiviteit van de reconsolidatie staat of valt namelijk met de reactivatie. Als het trauma geheugen in een keer, in zijn totaliteit, gereactiveerd wordt dan zou het ook volledig aanpasbaar en dus verwijderbaar moeten zijn. De hardnekkigheid en leeftijd van een trauma herinnering maken dit echter lastig. Meer vervolgonderzoek naar manieren om een trauma geheugen zo goed mogelijk te reactiveren wordt dan ook aangeraden. Wel kan met zekerheid gesteld worden dat reconsolidatie, mocht dit nou in één of meerdere sessies gebeuren, een betere behandelmethode voor PTSS zou zijn dan behandelmethodes die gebruik maken van extinctie. Als iemand met PTSS met behulp van reconsolidatie succesvol behandeld is zal het originele trauma geheugen namelijk echt uit het geheugen verwijderd zijn, in plaats van slechts tijdelijk onderdrukt.
Conclusies en Discussie
Trauma herinneringen worden gevormd onder stressvolle omstandigheden en overconsolideren in het geheugen, waardoor er een hoge negatieve affectieve waarde aan wordt toegekend. Deze herinneringen zijn voor een PTSS patiënt moeilijk om te verwerken en worden het liefst vermeden. Behandeling van PTSS is tegenwoordig vooral gebaseerd op extinctie. Dit proces verwijdert echter niet de originele trauma herinnering, maar onderdrukt deze slechts tijdelijk. Het is dus beter om een behandelmethode te ontwikkelen die de trauma herinnering bij de kern aanpakt. Het verstoren van het reconsolidatie-proces van een trauma herinnering is een goede optie.
Trauma herinneringen zijn lastig, maar niet onmogelijk, te reactiveren. Reactivatie is een noodzaak voor aanpassing of verwijdering van een trauma herinnering. Zodra een geheugenspoor is gereactiveerd moet het gereconsolideerd worden in het geheugen. Tijdens deze reconsolidatie is het vatbaar voor aanpassing of verwijdering. Verwijdering van een trauma herinnering is dus mogelijk, mits het geheugenspoor volledig wordt gereactiveerd, zodat het in zijn geheel vatbaar is voor verwijdering doormiddel van het verstoren van het reconsolidatie-proces. In deze paper werd eerst ingegaan op verstoring van het reconsolidatie-proces bij angstgeheugens in het algemeen. Ook werd gekeken naar de grenswaarden voor het reactiveren van een trauma herinnering. Tenslotte zijn onderzoeken naar reconsolidatie disruptie bij PTSS patiënten besproken. Dit alles met het aantonen
van de klinische implicaties van het verstoren van het reconsolidatie-proces bij PTSS patiënten als uiteindelijk doel.
Uit besproken onderzoek is gebleken is dat reconsolidatie effectief is bij het aanpassen en verwijderen van originele angstgeheugens met behulp van het verstoren van het reconsolidatie-proces door β-blokkers, zowel in dier onderzoek als humaan onderzoek. Aangezien een trauma herinnering van een PTSS patiënt een soort angstgeheugen is, zijn de prospecties voor mogelijkheid tot verwijdering voorspoedig.
Verder wordt verondersteld dat trauma herinneringen, gevormd onder stressvolle omstandigheden, beter bestand zijn tegen reconsolidatie dan normale herinneringen. Herinneringen die al langere tijd zijn opgeslagen zijn ook beter bestand tegen reconsolidatie. De grenswaarden die bereikt moeten worden voor het optreden van reconsolidatie bij een trauma herinnering zijn dan ook hoger dan de grenswaarden van een normale herinnering. De positieve resultaten van reconsolidatie disruptie met β-blokkers zijn wel zodanig vaak, en op verschillende manieren, gerepliceerd dat aangenomen kan worden dat dit mechanisme zo goed als bewezen is. Het is dus zeker mogelijk een trauma herinnering te reconsolideren, alleen zal het in zijn totaliteit reactiveren van de trauma herinnering meer moeite kosten dan bij een normale herinnering of angst-associatie die is aangeleerd in een experimentele omgeving.
In een onderzoek naar aanpassing van trauma herinneringen met behulp van reconsolidatie disruptie werden positieve resultaten gevonden. Maar het onderzoek was methodologisch zwak. Het was niet zeker of de emotie die gevoeld wordt bij angst echt verminderd was en er was te weinig controle op de non-specifieke effecten van propranolol. Wel werd, in een methodologisch sterker vervolgonderzoek, gevonden dat propranolol toediening na reactivatie van trauma herinneringen, mits er meerdere sessies werden doorlopen, effectief was bij het verminderen van PTSS symptomen.
Bij elkaar genomen blijkt het dus mogelijk om trauma herinneringen aan te passen of te verwijderen met behulp van reconsolidatie disruptie. De klinische implicaties van de verstoring van het reconsolidatie-proces bij PTSS zijn dus, mits er aan bepaalde voorwaardes wordt voldaan, zoals verwacht, positief te noemen. Ook is duidelijk geworden dat PTSS behandelingen die gebruik maken van reconsolidatie effectiever zijn dan de huidige PTSS behandelingen, die gebruik maken van extinctie. Een trauma geheugen wordt met reconsolidatie verwijderd uit het geheugen, in plaats van tijdelijk onderdrukt (wat bij extinctie het geval is).
De mogelijkheid om een trauma herinnering te verwijderen staat of valt dus bij de totaliteit van de reactivatie. Dit zal dan ook gelijk het lastigste onderdeel zijn van een behandeling die gebruik maakt van reconsolidatie disruptie. Het is gebruikelijk voor PTSS patiënten om hun trauma herinneringen te vermijden. Deze herinneringen worden weggestopt en zo min mogelijk aan gedacht.
Ook worden cues die de herinnering op kunnen brengen vermeden. Door het vermijden van de trauma herinnering wordt deze niet goed verwerkt. Het is dus mogelijk dat PTSS patiënten tijdens een reconsolidatie behandeling niet aan de trauma herinnering durven te denken. Vermijding tijdens de behandeling zal dan zorgen voor het niet totaal reactiveren van de trauma herinnering. Dit zorgt er vervolgens weer voor dat de herinnering niet geheel labiel wordt en niet in zijn totaliteit vatbaar is voor verwijdering. Het is dan ook noodzaak om vermijding te voorkomen. Vervolgonderzoek naar een manier waarop dit mogelijk gemaakt kan worden zal uitgevoerd moeten worden. Wel zou het mogelijk kunnen zijn om het trauma geheugen in delen te reactiveren en aan te passen. Een behandeling die meerdere sessies beslaat zal daar waarschijnlijk effectief voor zijn. Echter geeft een zo kort mogelijke behandeling natuurlijk de voorkeur. Des te effectiever een trauma herinnering gereactiveerd kan worden, des te minder behandelsessies er nodig zullen zijn.
Naast vermijden van een trauma herinnering is het ook mogelijk dat er dissociatie optreedt bij een PTSS patiënt, als deze aan de herinnering moet denken tijdens de behandeling. De herinnering wordt dan als het ware buiten het bewustzijn geplaatst en zal niet meer vatbaar zijn voor reactivatie. Het is lastig om een dissociatieve patiënt weer bewust aan de trauma herinnering te laten denken, daar kan ook op ethnisch gebied vraagtekens bij worden gezet. Als de patiënt teveel pijn ondervindt bij het ophalen van de trauma herinnering zal hier eerst aan gewerkt moeten worden, voordat deze klaar is voor reconsolidatie.
Het is dus duidelijk dat behandeling van PTSS mogelijk is door middel van het verstoren van het reconsolidatie-proces. Er is echter nog wel, longitudinaal, vervolgonderzoek nodig met proefpersonen die gediagnostiseerd zijn met PTSS. Hierdoor worden onderzoeksresultaten beter generaliseerbaar en kunnen hardere conclusies getrokken worden in de wetenschap, in vergelijking met dier en ‘gezond’ humaan onderzoek. Ook zal vervolgonderzoek naar verschillende manieren van reconsolidatie disruptie (e.g. andere soorten middelen) bijdragen aan een completer beeld van de mogelijkheden die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelmethodes voor PTSS. En zoals eerder aangegeven zal vervolgonderzoek naar het zo goed mogelijk reactiveren van het trauma geheugen en het verkomen van vermijding en dissociatie ook goed van pas komen bij het verkrijgen van een beter beeld van de klinische implicaties van het verstoren van het reconsolidatie-proces bij PTSS patiënten.
Literatuurlijst
Baum, M. (1988). Spontaneous recovery from the effects of flooding (exposure) in animals. Behaviour
research and therapy, 26(2), 185-186.
Bisson, J. I., Ehlers, A., Matthews, R., Pilling, S., Richards, D., & Turner, S. (2007). Psychological treatments for chronic post-traumatic stress disorder Systematic review and meta-analysis. The British journal of psychiatry, 190(2), 97-104.
Bos, M. G., Beckers, T., & Kindt, M. (2012). The effects of noradrenergic blockade on extinction in humans. Biological psychology, 89(3), 598-605.
Bouton, M. E. (1993). Context, time, and memory retrieval in the interference paradigms of Pavlovian learning. Psychological bulletin, 114(1), 80.
Bouton, M. E. (2002). Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological psychiatry, 52(10), 976-986.
Bouton, M. E., & Bolles, R. C. (1979). Contextual control of the extinction of conditioned fear. Learning
and Motivation, 10(4), 445-466.
Brunet, A., Orr S. P., Tremblay J., Robertson K., Nader K., Pitman R. K. (2008). Effect of post-retrieval propranolol on psychophysiologic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. J. Psychiatr. Res. 42, 503–506.
Brunet, A., Poundja, J., Tremblay, J., Bui, É., Thomas, É., Orr, S. P., ... & Pitman, R. K. (2011). Trauma reactivation under the influence of propranolol decreases posttraumatic stress symptoms and disorder: 3 open-label trials. Journal of clinical psychopharmacology, 31(4), 547-550.
Bustos, S. G., Giachero, M., Maldonado, H., & Molina, V. A. (2009). Previous stress attenuates the susceptibility to Midazolam's disruptive effect on fear memory reconsolidation: influence of pre-reactivation D-cycloserine administration. Neuropsychopharmacology, 35(5), 1097-1108. Davis, M. (2006). Neural systems involved in fear and anxiety measured with fear-potentiated
startle. American Psychologist, 61(8), 741.
Debiec, J. A. C. E., & LeDoux, J. E. (2006). Noradrenergic signaling in the amygdala contributes to the reconsolidation of fear memory: treatment implications for PTSD. Annals of the New York
Academy of Sciences, 1071, 521-524.
Ehlers, A., & Clark, D. M. (2000). A cognitive model of posttraumatic stress disorder. Behaviour
research and therapy, 38(4), 319-345.
Geracioti, T. D., Baker, D. G., Ekhator, N. N., West, S. A., Hill, K. K., Bruce, A. B., ... & Kasckow, J. W. (2001). CSF norepinephrine concentrations in posttraumatic stress disorder. American Journal
of Psychiatry, 158(8), 1227-1230.
Hernandez, P. J., & Abel, T. (2008). The role of protein synthesis in memory consolidation: progress amid decades of debate. Neurobiology of learning and memory, 89(3), 293-311.
Kamphuis, J. H., & Emmelkamp, P. M. (1998). Crime-Related Trauma:: Psychological Distress in Victims of Bankrobbery. Journal of Anxiety Disorders,12(3), 199-208.
Kindt, M., Soeter, M., & Vervliet, B. (2009). Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nature neuroscience, 12(3), 256-258.
Kessler, R. C., Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., & Nelson, C. B. (1995). Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Archives of general psychiatry, 52(12), 1048. McGaugh, J. L. (2000). Memory--a century of consolidation. Science, 287(5451), 248-251.
McGaugh, J. L. (2004). The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences. Annu. Rev. Neurosci., 27, 1-28.
Misanin, J. R., Miller, R. R., & Lewis, D. J. (1968). Retrograde amnesia produced by electroconvulsive shock after reactivation of a consolidated memory trace. Science,160(3827), 554-555.
Nader, K., Schafe, G. E., & Le Doux, J. E. (2000). Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature, 406(6797), 722-726.
Napier, R. M., Macrae, M., & Kehoe, E. J. (1992). Rapid reacquisition in conditioning of the rabbit's nictitating membrane response. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior
Processes, 18(2), 182.
Olatunji, B. O., Cisler, J. M., & Tolin, D. F. (2007). Quality of life in the anxiety disorders: a meta-analytic review. Clinical psychology review, 27(5), 572-581.
Pedreira, M. E., & Maldonado, H. (2003). Protein synthesis subserves reconsolidation or extinction depending on reminder duration. Neuron, 38(6), 863-869.
Rachman, S. (1977). The conditioning theory of fearacquisition: A critical examination. Behaviour
Research and Therapy, 15(5), 375-387.
Rescorla, R. A., & Heth, C. D. (1975). Reinstatement of fear to an extinguished conditioned stimulus. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 1(1), 88.
Sevenster, D., Beckers, T., & Kindt, M. (2012). Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiology of learning and memory, 97(3), 338-345. Soeter, M., & Kindt, M. (2010). Dissociating response systems: erasing fear from
memory. Neurobiology of learning and memory, 94(1), 30-41.
Soeter, M., & Kindt, M. (2011a). Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learning & Memory, 18(6), 357-366.
Soeter, M., & Kindt, M. (2011b). Noradrenergic enhancement of associative fear memory in humans. Neurobiology of learning and memory, 96(2), 263-271.
Soeter, M., & Kindt, M. (2012a). Stimulation of the noradrenergic system during memory formation impairs extinction learning but not the disruption of reconsolidation.
Neuropsychopharmacology, 37(5), 1204-1215.
Soeter, M., & Kindt, M. (2012b). Erasing fear for an imagined threat event.
Psychoneuroendocrinology, 37(11), 1769-1779.
Suzuki, A., Josselyn, S. A., Frankland, P. W., Masushige, S., Silva, A. J., & Kida, S. (2004). Memory reconsolidation and extinction have distinct temporal and biochemical signatures. The Journal
of neuroscience, 24(20), 4787-4795.
Vandereycken, W., Hoogduin, C. A. L., & Emmelkamp, P. M. G. (2008). Handboek psychopathologie,
deel 1. Houten: Bohn Stafleu van Loghum.
Wang, S. H., de Oliveira Alvares, L., & Nader, K. (2009). Cellular and systems mechanisms of memory strength as a constraint on auditory fear reconsolidation.Nature neuroscience, 12(7), 905-912. Yehuda, R., & LeDoux, J. (2007). Response variation following trauma: a translational neuroscience
Werking van Mifepristone Toediening bij PTSS Patiënten; Effectief bij
Reconsolidatie Disruptie van het Trauma Geheugen?
Abstract
Is toediening van mifepristone bij posttraumatische stress-stoornis (PTSS) patiënten effectief bij het verstoren van het reconsolidatie-proces van gereactiveerde trauma geheugens? Het verstoren van angstgeheugens met de β-blokker propranolol laat al veel belovende resultaten zien. Echter is het zo dat het slikken van β-blokkers gevaarlijk kan zijn voor sommige mensen. Het mogelijk ondergaan van een behandeling die op propranolol inname gebaseerd is, is dan ook niet voor hen weggelegd. Maar wat als zij in de toekomst ook gebruik willen maken van deze nieuwe strategie in PTSS behandeling? Het is mogelijk dat de glucocorticoïde receptor antagonist mifepristone hier een oplossing voor is. Omdat mifepristone op een andere manier werkt dan propranolol bij het verstoren van het reconsolidatie-proces, zou dit een goed alternatief kunnen zijn. De onderzoeksvraag is dan ook: ‘De effectiviteit van mifepristone toediening bij PTSS patiënten, als gekeken wordt naar reconsolidatie disruptie van het trauma geheugen.’ Als in dit onderzoek gevonden wordt dat mifepristone toediening bij PTSS patiënten inderdaad zorgt voor reconsolidatie disruptie van het trauma geheugen, dan is het mogelijk om een alternatieve behandelstrategie aan te bieden voor PTSS patiënten en zal het scala aan middelen wat gebruikt kan worden voor deze behandeling worden uitgebreid. Verder zal een positief restultaat aan de huidige wetenschappelijke kennis bijdragen door aan te tonen dat reconsolidatie verstoring niet alleen mogelijk is met β-blokkers, maar ook met alternatieve middelen.
Onderzoeksvoorstel Lucas Schakel 8 juni 2014, Amsterdam
Klinische Psychologie, Universiteit van Amsterdam Begeleider: Marieke Soeter
Afleiden van de Onderzoeksvraagstelling
Onderzoek naar het verstoren van het reconsolidatie proces om zo mogelijk geheugensporen aan te passen is tegenwoordig in volle gang. Er is ondermeer aangetoond dat reconsolidatie, de proteïne-synthese afhankelijke restabilisatie van een herinnering na reactivatie, het mogelijk maakt om representaties van herinneringen aan te passen (Nader et al., 2000). Het verstoren van het reconsolidatie-proces kort na reactivatie kan zorgen voor het selectief ‘verwijderen’ van de emotionele expressie van angstgeheugens (Kindt et al. 2009). Er worden positieve resultaten gevonden in dit veld en ook in het licht van PTSS behandeling komt men steeds dichter bij de opzet van goede behandelmethodes die gebaseerd zijn op dit fenomeen. Verstoren van het reconsolidatie-proces is mogelijk met verschillende middelen. Propranolol is veruit het populairste middel waarnaar op dit moment onderzoek wordt gedaan. Brunet et al. (2011) vonden dat toediening van propranolol na reactivatie van het trauma geheugen, na zes behandelsessies, zorgde voor een significante daling van PTSS symptomen bij de deelnemers. 76% van de deelnemers voldeed na het onderzoek zelfs niet meer
aan de eisen voor PTSS diagnose. Propranolol is een non-selectieve β-blokker, die β1 en β2 receptoren
inhibeert. Het is effectief bij de inhibitie van β-adrenergieke receptoren van de amygdala (McGaugh, 2004), wat zorgt voor voor de inhibitie van CREB phosphorylation (gedeeltelijk verantwoordelijk voor de synthese van proteïne die van belang zijn bij het aanmaken van lange-termijn geheugen) (Thonberg et al., 2002; Davies et al., 2004). Echter is het mogelijk dat iemand geen propranolol of andere β-blokkers mag slikken en wel graag behandeld wilt worden doormiddel van verstoring van het reconsolidatie proces van het angstgeheugen, mocht deze manier van behandelen in de toekomst populair worden door de waarschijnlijke kortdurendheid en effectiviteit van de behandeling. Propranolol is op dit moment het enige middel waar naar humaan onderzoek is gedaan en behandeling voor iemand die geen propranolol kan slikken is daarom tot nu toe nog niet mogelijk. Daarom is het van belang om te kijken naar middelen die op een andere manier bijdragen aan het verstoren van het reconsolidatie proces. Middelen die hetzelfde effect hebben als propranolol, maar dusdanig anders werken dat het mogelijk is om deze wel te slikken als het nemen van propranolol gevaarlijk zou zijn. Dit onderzoek draagt bij aan de huidige kennis in de wetenschap door verder te kijken naar de mogelijke middelen waarmee het reconsolidatie-proces van trauma geheugens bij PTSS patiënten effectief verstoord kan worden.
Uit recent dieronderzoek op het gebied van recondolidatie verstoring is mifepristone als mogelijke optie naar voren gekomen. Dit is een glucocorticoïde receptor antagonist die in het licht van depressie behandeling werd onderzocht, maar hedendaags wordt gebruikt als abortus middel bij zwangerschappen in een vroeg stadium (von Hertzen et al., 2002; Piaggio et al., 1999). Mifepristone zorgt voor de toename van cortisol levels door het blokkeren van het negatieve cortisol feedback
systeem van de HPA-as. De HPA-as reguleert stress reacties doormiddel van het afgeven van cortisol (ook wel het stress hormoon genoemd). Als het negatieve cortisol feedback systeem van de HPA-as door mifepristone wordt geblokkeerd zal het cortisol niveau stijgen (Karssen, Belanoff & de Kloet, 2003). Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat cortisol niveau’s in individuen met PTSS lager zijn dan in individuen zonder PTSS en dat cortisol van belang is bij acute trauma verwerking (Mason et al., 1986; Resnick et al., 1995, aangehaald in Yehuda & LeDoux, 2007). Ook blijkt een verlaagd cortisol gehalte een risicofactor voor het ontwikkelen van PTSS te zijn. Het is dus mogelijk dat het tijdelijk verhogen van het cortisol gehalte na trauma reactivatie kan bijdragen aan het effectief verwerken van het trauma.
Nikzad et al. (2011) vonden in onderzoek bij ratten, waarbij mifepristone in de hippocampus werd geïnjecteerd kort na reactivatie van een aangeleerde angst-associatie, dat de ratten in de mifepristone conditie geen herinnering hadden van de aangeleerde angst-associatie in vergelijking met de controle conditie. Ook vonden Pitman et al. (2011) dit resultaat. Systhematische toediening van mifepristone blokkeert de reconsolidatie van cue geconditioneerde angst in ratten. Cue geconditioneerde angst is echter niet vergelijkbaar met een trauma geheugen. Het is nuttig om te kijken naar mifepristone toediening bij trauma geheugens omdat PTSS patiënten ook een trauma geheugen gevormd hebben na het overkomen van een zeer stressvolle ervaring. Taubenfeld et al. (2009) hebben dier onderzoek uitgevoerd waarin zij ratten een experimentele traumatische ervaring lieten overkomen, om zo een trauma geheugen bij te genereren. Manipulatie controles werden hierbij uitgevoerd. Gevonden werd dat toediening van mifepristone, zowel voor als na reactivatie, zorgt voor een significante verzwakking van het trauma geheugen, in vergelijking met controle groepen. Echter is dit slechts dieronderzoek. Een rat een trauma ervaring geven is een subjectief proces waarbij niet gemeten kan worden in hoeverre deze rat ook echt een trauma heeft opgelopen in plaats van een aangeleerde heftigere angst-associatie. Verder zijn alle generaliseerbare gebreken van dier onderzoek in vergelijking met humaan onderzoek hier ook van toepassing. Het is dus van belang dat in dit wetenschappelijk gebied goed humaan onderzoek wordt uitgevoerd.
Humaan onderzoek naar mifepristone toediening bij PTSS patiënten is wel uitgevoerd, maar niet in de vorm van trauma reactivatie en daarop volgende mifepristone toediening. Er is enkel gekeken naar het effect van mifepristone toediening op afname van PTSS symptomen, zonder reactivatie en de mogelijk hierop volgende verstorting van het reconsolidatie-proces. Golier et al. (2012) voerden een controle groep gecontroleerd onderzoek uit waarbij PTSS patiënten gedurende een week mifepristone (600 m per dag) toegediend kregen, voordat deze naar bed gingen. Er werd geen verschil gevonden in PTSS symptoom afname tussen de PTSS groep en de controle groep. Dit
onderzoek had echter wel last van methodologische tekortkomingen, zoals o.a. een erg klein aantal deelnemers (n = 7) (Golier et al., 2012).
Gebaseerd op de theoretische aspecten is het waarschijnlijk mogelijk om angst en trauma geheugens aan te passen met behulp van mifepristone, door middel van het verstoren van het reconsolidatie-proces van het geheugenspoor. De positieve resultaten bij dier onderzoek zijn echter nog niet gerepliceerd in humaan onderzoek, dit ontbreekt nog in de huidige wetenschappelijke literatuur. Echter is het van essentieel belang voor de ontwikkeling van bruikbare PTSS behandelmethodes om ook humaan onderzoek uit te voeren en een beeld te krijgen van de mogelijkheden die humane mifepristone toediening met zich meebrengen bij PTSS behandeling. Aangezien dit nog niet eerder is onderzocht, zal in dit huidige onderzoek hiernaar gekeken worden. Als in dit onderzoek duidelijk wordt dat mifepristone toediening na reactivatie van een trauma geheugen bij PTSS patiënten zorgt voor een vermindering van het herinneringsvermogen van het trauma geheugen, op korte en lange termijn, zal dit onderzoek de weg vrij maken voor meer humaan onderzoek naar PTSS behandeling door middel van reconsolidatie disruptie met behulp van mifepristone.
Onderzoeksmethode
DEELNEMERS:
20 deelnemers welke officieel, volgens de symptomatologie in DSM-V, zijn gediagnostiseerd met PTSS. Deelnemers kunnen tussen de 18 en 65 jaar zijn. Uitsluitings criteria zijn: (A) zwangerschap of borstvoeding; (B) recente of afgelopen psychotische, mentale of middelen afhankelijke stoornis; (C) in het verleden een negatieve medische ervaring met een glucocorticoïde receptor antagonist; (D) medicatie die het gebruik van glucocorticoïde receptor antagonisten uitsluit; (E) hoge bloeddruk, diabetes, lever of nier ziekte, depressie. Deelnemers geven een geschreven informed consent. Werving van deelnemers is mogelijk via instanties die bijdragen aan de behandeling van PTSS. Deelnemers worden onderverdeeld in drie condities. De mifepristone conditie, de placebo conditie en een pil-only conditie die mifepristone toediening zonder reactivatie krijgen. Deelnemers worden random verdeeld over de condities. Deelnemers in de placebo en de pil-only conditie krijgen achteraf, mochten de resultaten positief zijn en mocht de deelnemer dit wensen, mifepristone behandeling aangeboden.
MATERIALEN: CAPS-5:
Uitvragen van PTSS symptomen en diagnose wordt gedaan aan de hand van Clinican
Administered PTSD Scale-5 (CAPS-5), gebaseerd op de symptomen uit DSM-V. Een gestructureerd
interview bestaande uit 30 items, welke de 20 symptomen van PTSS uitvragen. Het interview kan gebruikt worden om een recente diagnose van PTSS te geven of een lifetime diagnose van PTSS te geven. Afnemen van het interview gebeurt door de onderzoeker en duurt tussen de 45 en 60 minuten.
PTSS Checklist (PCL):
Vragenlijst die door deelnemer zelf ingevuld dient te worden. Vragenlijst meet de 20 DSM-V PTSS symptomen door middel van 17 items. Wordt gebruikt om tussentijdse symptoom verandering in kaart te brengen. Invullen duurt ongeveer 10 minuten. Minimale score van 17, maximale score van 85. Cut-off score PTSS diagnose op 44.
Mifepristone:
Mifepristone is een glucocorticoïde receptor antagonist. De dosis die gebruikt wordt is 600 mg. 90 minuten voor de reactivatie van het trauma geheugen wordt de mifepristone oraal toegediend aan de deelnemer. Mifepristone is van te voren dubbel-blind door een apotheek bereid.
Reactivatie trauma geheugen:
Trauma geheugen van deelnemers wordt uitgevraagd voorafgaand aan het onderzoek. De deelnemer dient, gebaseerd op de techniek gebruikt door Brunet et al. (2011), over de aanloop naar het trauma, de emoties en gebeurtenissen tijdens het trauma en de emoties na het trauma een stuk op te schrijven. Dit gebeurt in sessies van een uur. Een compleet mogelijk beeld van het verloop van de traumatische ervaring moet hierin beschreven worden zodat het trauma geheugen later zo geheel mogelijk wordt gereactiveerd. Om korte reactivatie mogelijk te maken voor de mifepristone toediening werd het uitgeschreven verhaal binnen tien minuten terug gelezen door de deelnemer, voorafgaand aan de mifepristone inname.
VARIABELEN:
De afhankelijke variabele is de mate van het voorkomen van PTSS symptomen, gemeten met de CAPS-5. De onafhankelijke variabele is de behandeling door middel van trauma geheugen reactivatie en mifepristone toediening.
PROCEDURE:
Deelnemer worden zeven keer in het lab verwacht. Bij de eerste ontmoeting zal alleen het trauma geheugen van de deelnemer worden uitgvraagd en een baseline CAPS-5 en PCL afgenomen worden. Daarna zal de deelnemer gedurende vijf weken voor behandeling komen, welke één week na de eerste afspraak zal starten en waarbij elke week één behandeling gepland zal staan. Na de laatste behandeling zal de deelnemer, één week later, nog een keer komen voor het afnemen van de CAPS-5 en PCL. Een half jaar na de behandeling wordt nog één follow-up afspraak gemaakt om een laatste CAPS-5 en PCL af te nemen. Op een behandelingsdag zal het trauma geheugen van de deelnemer gereactiveerd worden door middel van het teruglezen van het bij de eerste ontmoeting opgestelde
verhaal. 90 minuten (gebaseerd op Tmax , farmatherapeutisch kompas) voordat de reactivatie
plaatsvind zal de deelnemer 600 mg mifepristone oraal innemen. Na elke behandeling zal een PCL afgenomen worden. Deelnemers in de placebo conditie en pil-only conditie ondergaan dezelfde procedure, alleen zal de placebo conditie de placebo slikken in plaats van mifepristone en zal de pil-only conditie slechts komen voor mifepristone toediening zonder reactivatie.
Data Analyse
Om de CAPS-5 data te analyseren zal er gebruik worden gemaakt van repeated-measures ANOVA met drie meetmomenten als within-subject variabele en conditie als between-subject variabele. De drie meetmomenten zijn de baseline meting, de meting één week na de behandeling en de follow-up meting een half jaar later. Eerst worden de placebo conditie en mifepristone conditie met elkaar vergeleken. Als daar geen significant verschil uit voortkomt worden de condities ook met de pil-only conditie vergeleken. Ook worden de zeven PCL meetmomenten met elkaar vergeleken door middel van een repeated-measures ANOVA met zeven meetmomenten en de PCL score als onafhankelijke variabele.
Interpretaties van Mogelijke Resultaten
Verwacht wordt dat de CAPS-5 metingen significant van elkaar zullen verschillen als vergeleken wordt tussen de baseline en de nameting en follow up meting. De na- en follow up meting zullen niet significant van elkaar verschillen. De baseline meting zal significant hoger zijn dan de na- en follow up metingen. Ook wordt verwacht dat gedurende het onderzoek de PTSS symptomen, gemeten via de CAPS-5, zodanig zullen verbeteren dat de deelnemers niet meer aan de eisen voor het hebben van
PTSS, volgens de DSM-V, zal
voldoen. Deze resultaten
houden in dat deelnemers, als waarschijnlijk gevolg van de
behandelsessies, zullen verbeteren wat betreft PTSS
symptomen. PTSS zal dus, over verloop van behandeltijd heen, afzwakken of verdwijnen bij deelnemers. Als gekeken wordt naar de PCL data wordt een dalende lijn in de PCL-scores over tijd verwacht, wat een verbetering van PTSS
symptomen kan suggereren. Verwacht wordt dat deze afname in PCL-scores significant zal zijn. Dit houdt in dat de mate waarin deelnemers last hebben van PTSS symptomen per behandelsessie zal afnemen en dat het mogelijk is dat deelnemers tijdens het onderzoek al een score behalen die indiceert dat zij niet meer aan PTSS leiden. Zie Figuur 1 voor een theoretische weergave van de afname van PCL-scores over tijd. Relevantie van positieve verwachte resultaten is de uitbreiding van de reeds bestaande kennis in de wetenschap over PTSS behandeling en steunt de toevoeging van mifepristone aan het spectrum van bruikbare middelen bij PTSS behandeling met behulp van reconsolidatie disruptie. Hiermee worden de behandel mogelijkheden van PTSS in de maatschappij uitgebreid.
Literatuurlijst
Brunet, A., Poundja, J., Tremblay, J., Bui, É., Thomas, É., Orr, S. P., ... & Pitman, R. K. (2011). Trauma reactivation under the influence of propranolol decreases posttraumatic stress symptoms and disorder: 3 open-label trials. Journal of clinical psychopharmacology, 31(4), 547-550.
Davies, M. F., Tsui, J., Flannery, J. A., Li, X., DeLorey, T. M., & Hoffman, B. B. (2004). Activation of α₂ Adrenergic Receptors Suppresses Fear Conditioning: Expression of c-Fos and Phosphorylated CREB in Mouse Amygdala. Neuropsychopharmacology.
von Hertzen, H., Piaggio, G., Peregoudov, A., Ding, J., Chen, J., Song, S., ... & Apter, D. (2002). Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial. The Lancet, 360 (9348), 1803-1810.
Golier, J. A., Caramanica, K., DeMaria, R., & Yehuda, R. (2012). A pilot study of mifepristone in combat-related PTSD. Depression research and treatment, 2012.
Figuur 1. Gemiddelde PCL scores van deelnemers, gemeten na baseline, elke behandeling (beh.), nameting en follow up. Cut off score voor diagnose PTSS is bij de PCL 44 punten. Gemiddeld na behandeling 3 scoren deelnemers onder de cut off score. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 PCL score PTSS cut off score (44)
