Drug Eluting Stents in België: Health Technology Assessment

(1)

Drug Eluting Stents in België:

Health Technology Assessment

KCE reports 66A

Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral dÊexpertise des soins de santé

(2)

Voorstelling : Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg is een parastatale, opgericht door de programma-wet van 24 december 2002 (artikelen 262 tot 266) die onder de bevoegdheid valt van de Minister van Volksgezondheid en Sociale Zaken. Het Centrum is belast met het realiseren van beleidsondersteunende studies binnen de sector van de gezondheidszorg en de ziekteverzekering.

Raad van Bestuur

Effectieve leden : Gillet Pierre (Voorzitter), Cuypers Dirk (Ondervoorzitter), Avontroodt Yolande, De Cock Jo (Ondervoorzitter), De Meyere Frank, De Ridder Henri, Gillet Jean-Bernard, Godin Jean-Noël, Goyens Floris, Kesteloot Katrien, Maes Jef, Mertens Pascal, Mertens Raf, Moens Marc, Perl François, Smiets Pierre, Van Massenhove Frank, Vandermeeren Philippe, Verertbruggen Patrick, Vermeyen Karel. Plaatsvervangers : Annemans Lieven, Boonen Carine, Collin Benoît, Cuypers Rita, Dercq

Jean-Paul, Désir Daniel, Lemye Roland, Palsterman Paul, Ponce Annick, Pirlot Viviane, Praet Jean-Claude, Remacle Anne, Schoonjans Chris, Schrooten Renaat, Vanderstappen Anne.

Regeringscommissaris : Roger Yves

Directie

Algemeen Directeur : Dirk Ramaekers Adjunct-Algemeen Directeur : Jean-Pierre Closon

Contact

Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) Wetstraat 62 B-1040 Brussel Belgium Tel: +32 [0]2 287 33 88 Fax: +32 [0]2 287 33 85 Email : info@kce.fgov.be Web : http://www.kce.fgov.be

(3)

Drug Eluting Stents in België:

Health Technology Assessment

KCE reports 66A

MATTIAS NEYT,HANS VAN BRABANDT,STEPHAN DEVRIESE,

JORIS MAHIEU,ANNEMIEKE DE RIDDER,

DIANA DE GRAEVE,CHRIS DE LAET

Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg Centre fédéral d’expertise des soins de santé

(4)

KCE reports 66A

Titel : Drug Eluting Stents in België: Health Technology Assessment

Auteurs : Mattias Neyt, Hans Van Brabandt, Stephan Devriese, Joris Mahieu (UA), Annemieke De Ridder (UA), Diana De Graeve (UA), Chris De Laet. Externe experten: Lieven Annemans (UGent), Louis Eeckhoudt (FUCAM Mons), Marc

Goethals (OLV Aalst), Victor Legrand (CHU Liège), Yves Taeymans (UZ Gent), Jean-Louis Vanoverschelde (UCL), William Wijns (OLV Aalst). Externe validatoren : Erwin Schroeder (UCL Mont Godinne), Ben van Hout (UMC Utrecht en

Pharmerit, York UK), Christiaan Vrints (UZ Antwerpen).

Conflicts of interest : De volgende experten en validatoren hebben gemeld in het verleden onderzoeksfonden gekregen te hebben, of consultancy diensten geleverd te hebben, of vergoedingen te hebben gekregen om te spreken op symposia van bedrijven die betrokken partij kunnen zijn bij deze HTA: Lieven Annemans, Marc Goethals, Victor Legrand, Yves Taeymans, William Wijns, Erwin Schroeder, Ben van Hout en Christiaan Vrints. Er werden geen directe financiële belangen, honoraria of compensaties voor het schrijven van publicaties of andere directe of indirecte relaties met een bedrijf gemeld die zouden kunnen opgevat worden als een belangenconflict.

Disclaimer: De externe experts en validatoren werkten mee aan het wetenschappelijk rapport maar zijn niet verantwoordelijk voor de beleidsaanbevelingen. Deze aanbevelingen vallen onder de volledige verantwoordelijkheid van het KCE.

Layout: Wim Van Moer, Ine Verhulst

Brussel, 30 oktober 2007 Studie nr 2006-08

Domein : Health Technology Assessment (HTA)

MeSH : Coronary Disease ; Costs and Cost Analysis ; Meta-Analysis ; Registries ; Stents NLM classification : WG 300

Taal : Nederlands, Engels Format : Adobe® PDF™ (A4) Wettelijk depot : D/2007/10.273/47

Elke gedeeltelijke reproductie van dit document is toegestaan mits bronvermelding. Dit document is beschikbaar vanop de website van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg.

Hoe refereren naar dit document?

Neyt M, Van Brabandt H, Devriese S, Mahieu J, De Ridder A, De Graeve D, et al. Drug Eluting Stents in België: Health Technology Assessment. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kennsicentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 2007. KCE reports 66A (D/2007/10.273/47)

(5)

VOORWOORD

Percutane ingrepen op de kransslagaders (Percutane Coronaire Interventies, PCI) hebben de afgelopen decennia de wereld van de cardiologische interventies ingrijpend veranderd. Sinds het begin van de jaren tachtig raakte het opheffen van een vernauwing in een kransslagader met een éénvoudige ballonverwijding alsmaar meer ingeburgerd. In de jaren negentig werd er steeds vaker ook een metalen stent geplaatst om het letsel langer open te houden. Sinds een paar jaren zijn er ook speciale stents beschikbaar die niet alleen het letsel openhouden, maar bijkomend ook nog geneesmiddelen vrijgeven (drug-eluting stents) die moeten vermijden dat het letsel opnieuw dichtgroeit, dus met de bedoeling ‘restenose’ tegen te gaan.

PCI’s zijn duidelijk een succesverhaal. Wanneer een patiënt de keuze krijgt tussen het openmaken van de borstkas onder totale verdoving of ‘een spuitje in de lies of de arm,’ dan is de keuze snel gemaakt, op voorwaarde natuurlijk dat de resultaten vergelijkbaar en aanvaardbaar zijn.

Vergelijkingen tussen open hart chirurgie en percutane ingrepen zijn eerder al gemaakt. Dit Health Technology Assessment rapport wil nagaan of ‘drug-eluting stents’ (DES) doelmatiger zijn dan ‘bare metal stents’ (BMS).

Het prijsverschil tussen DES en BMS is nog steeds aanzienlijk, ondanks de forse kortingen die ziekenhuizen krijgen, maar de gezondheidswinst is niet altijd even duidelijk. Wat willen we betalen om te vermijden dat de PCI nog eens moet worden overgedaan? Wat is de gezondheidswinst vergeleken met andere interventies in de gezondheidszorg? Hoe verhoudt de mogelijke gezondheidswinst in een beperkt aantal patiënten zich tot het grote prijsverschil?

Tot nu toe werden ‘drug-eluting stents’ in België enkel terugbetaald bij patiënten met diabetes. Moeten we deze indicatie voor terugbetaling uitbreiden of terugschroeven of moet de financiering dusdanig aangepast dat het klinische inzicht van interventionele cardiologen de keuze bepaalt?

Dit rapport bundelt de ‘evidence’ en geeft een aantal voorzetten voor deze discussie. Op zich een levendige discussie die sinds vorig jaar met het verschijnen van nieuwe wetenschappelijke gegevens die BMS met DES vergelijken volop ook op internationaal niveau wordt gevoerd. Getuige daarvan het eerste ‘core-HTA’ van het Europese Netwerk voor Health Technology Assessment, EUnetHTA, dat over DES zal handelen. Een project waaraan het KCE actief deelneemt.

Jean-Pierre CLOSON Dirk RAMAEKERS

(6)

Samenvatting

DOELSTELLING VAN DIT RAPPORT

Percutane ingrepen op de kransslagaders (Percutane Coronaire Interventies, PCI) hebben de wereld van de cardiologische interventies ingrijpend veranderd. Deze technieken werden eind de jaren zeventig van de vorige eeuw ingevoerd als een alternatief voor de open hart bypassoperatie (Coronary Artery Bypass Grafting, CABG), en ontwikkelden zich snel van gewaagde experimentele pogingen tot volledig ingeburgerde therapieën.

De vroege ballonverwijdingen hadden te kampen met ernstige restenoseproblemen en daarom waren vaak herhaalde revascularisaties via PCI of CABG nodig. Om deze restenoseproblemen tegen te gaan, werd eind de jaren tachtig het gebruik van stents ingevoerd, en in de jaren negentig toonden gerandomiseerde klinische proeven (Randomised Clinical Trials, RCT's) aan dat de inplanting van een metalen stent tijdens PCI de incidentie van restenose aanzienlijk doet afnemen. Hierdoor werd het plaatsen van stents bijna routine bij de meeste PCI's.

Trombotische occlusie van stents is en blijft echter een bezorgdheid sinds men met stenting begonnen is. Tijdens de jaren negentig werden verschillende therapieschema’s met anticoagulantia geprobeerd die niet enkel de blokkering van stents door trombose moesten voorkomen, maar waarbij ook het risico op bloedingcomplicaties beperkt bleef. Momenteel is er consensus dat een combinatietherapie van aspirine met een thiënopyridine geneesmiddel dat de plaatjes aggregatie tegengaat, de zogenaamde ‘dual anti-platelet’ therapie, de beste optie is om dit doel te bereiken.

Hoewel het duidelijk was dat stenting het ontstaan van acute mechanische complicaties deed afnemen en het risico op restenose deed dalen, bleef in-stent restenose een grote uitdaging voor cardiologen die de ingreep uitvoerden. In-stent restenose is meestal te wijten aan een buitensporige weefselgroei in en rond de stent als reactie op het letsel, en het gebruik van de oorspronkelijke ‘bare metal stents’ (BMS) kan dit proces zelfs verergeren. Daarom werd in het begin van deze eeuw het gebruik van ‘drug eluting stents’ (DES) ingevoerd in een poging om deze cellulaire reactie tegen te gaan, met als doel het ontstaan van in-stent restenose na PCI te verminderen.

Dit Health Technology Assessment (HTA) rapport biedt een samenvatting van de nu bestaande klinische evidence over de efficiëntie en de veiligheid van DES ten opzichte van BMS voor de behandeling van coronaire hartziekte (CHZ). We legden de nadruk op de vergelijking van DES met BMS omdat er nooit rechtstreekse vergelijkingen tussen DES en de medicamenteuze behandeling van CHZ werden gemaakt. We kozen er ook voor DES te beschouwen als een groep, omdat de evidence uit de opvolging van verschillende types DES in rechtstreeks vergelijkende trials beperkt is. De lezer moet hierbij beseffen dat de meeste RCT's die DES vergelijken met BMS gedaan werden bij patiënten met enkelvoudige letsels in de oorspronkelijke kransslagaders, ook wel ‘on-label use’ genoemd. In de dagelijkse praktijk, daarentegen, werden DES echter vaak ook gebruikt bij andere indicaties, zoals meer complexe letsels of bij ‘Acute Coronary Syndromes’, een werkwijze die bekend werd als ‘off-label use’. Het is niet geheel duidelijk of evidence over efficiëntie en veiligheid afkomstig van RCT's bij patiënten met stabiele angina zonder meer mag worden geëxtrapoleerd naar deze meer specifieke patiëntenpopulaties. Bij gebrek aan verdere gegevens zijn we ervan uitgegaan dat dit kon.

(7)

Dit HTA neemt ook de kosteneffectiviteit van DES ten opzichte van BMS onder de loep. We analyseerden de gezondheidseconomische literatuur over DES ten opzichte van BMS en we analyseerden eveneens waarnemingsgegevens van het Belgische PCI-register van 2004, het eerste volledige jaar dat een bijkomende DES-terugbetaling voor patiënten met behandelde diabetes werd ingevoerd. De registergegevens werden gekoppeld aan terugbetalinggegevens voor gezondheidsgebruik één jaar voor en één jaar na PCI. Vervolgens werd een economisch model uitgewerkt met zowel register- als kostgegevens uit België en efficiëntiegegevens uit RCT's, om het evenwicht te beoordelen tussen bijkomende kosten en bijkomende voordelen van het gebruik van DES ten opzichte van BMS.

CORONAIRE HARTZIEKTE EN DE BEHANDELING

ERVAN

Coronaire hartziekte (CHZ) is een belangrijke oorzaak van ziekte en mortaliteit in Europa, bij zowel vrouwen als mannen. Ze wordt veroorzaakt door een vernauwing van de kransslagaders, dit zijn de bloedvaten die het hart voorzien van bloed en zuurstof, tengevolge van een proces dat gekend is als atheromatose. CHZ kan worden behandeld met geneesmiddelen of via revascularisatie van het myocard. Medicamenteuze behandeling kan efficiënt zijn om de symptomen te verminderen, een hartinfarct te voorkomen, de voortgang van de atheromateuze ziekte af te remmen en de levensduur te verlengen (zie ook KCE rapport 14A over de variaties in behandeling bij myocardinfarct).

Het herstellen van de bloedtoevoer naar bedreigde delen van het myocard wordt ‘revascularisatie’ genoemd, en dit leidt tot een vermindering van ischemiegerelateerde symptomen, en, afhankelijk van de aard van de onderliggende coronaire ziekte, tot een stijging van de levensverwachting bij sommige patiënten. Revascularisatie van het myocard kan heelkundig gebeuren via CABG of minimaal invasief via PCI. De heelkundige aanpak is de voorbije jaren minder traumatisch geworden door de invoering van ‘off-pump’ en roboticaheelkunde, maar het blijft een invasieve procedure die algemene anesthesie vereist en een aanzienlijke herstelperiode voor de betrokken patiënt met zich meebrengt. De percutane interventie anderzijds kan veilig worden uitgevoerd onder lokale verdoving, bijna op ambulante basis, zodat de patiënt weinig ongemak ondervindt.

Het totale aantal CABG's neemt wereldwijd af en er is een snel stijgende toename van PCI procedures sinds de invoering ervan in 1977. De voorbije jaren was het totaal aantal revascularisaties uitgevoerd in België meer dan 30 000 per jaar, hoog in vergelijking met landen met een vergelijkbare CHZ incidentie. In 23 000 gevallen ging het om PCI's; ongeveer 2 000 werden uitgevoerd zonder stenting (angioplastie met enkel een ballon), zo'n 16 000 met een BMS en meer dan 5 000 met behulp van DES. Per jaar worden ongeveer 8 000 CABG's uitgevoerd in België.

Wereldwijd gebeuren er jaarlijks meer dan 2 miljoen PCI's. Hoewel miljoenen patiënten werden behandeld met een van deze revascularisatiemethodes, blijft vaak onduidelijk welke revascularisatiewijze de voorkeur verdient voor een bepaalde patiënt, en de behandeling hangt af van de persoonlijke mening van de behandelende cardioloog.

(8)

EFFICIËNTIE EN VEILIGHEID VAN DES TEN

OPZICHTE VAN BMS

De behandeling van CHZ heeft twee hoofddoelen: de prognose verbeteren en de symptomen tot het minimum beperken. PCI's hebben aangetoond dat ze de overlevingskans ten opzichte van medicamenteuze therapie verhogen bij de behandeling van een acuut myocardinfarct (MI) met ST-elevatie (STEMI), waarbij PCI betere resultaten oplevert dan intraveneuze trombolyse, mits de PCI vroeg na het beginnen van de symptomen wordt uitgevoerd door een ervaren team. CABG verbetert de levensverwachting ten opzichte van een medicamenteuze behandeling bij symptomatische patiënten met vernauwingen in de hoofdstam van de linker kransslagader en bij drievats coronair lijden dat samengaat met een verzwakte linker ventrikelfunctie. Tot nu toe werd een gelijkaardige verbetering niet aangetoond voor PCI.

De doeltreffendheid van DES werd vooral onderzocht ten opzichte van BMS maar niet ten opzichte van medicamenteuze behandeling. Er zijn erg weinig aanwijzingen dat de totale cijfers voor mortaliteit of optreden van myocardinfarct verschillen na inplanting van DES in vergelijking met BMS. Dit werd het meest uitgebreid gedocumenteerd in RCT's met patiënten met stabiele of onstabiele angina en enkelvoudige interventies met sirolimus-eluting (SES) en paclitaxel-eluting (PES) stents, ingeplant in ‘de novo’ letsels in oorspronkelijke coronaire vaten.

De klinische effectiviteit van DES verwijst dus vooral naar de vraag of het gebruik ervan leidt tot een betere symptomatische verbetering ten opzichte van BMS bij patiënten met angina pectoris en of het vervolgens kan leiden tot een kleiner aantal revascularisatieprocedures. Ondanks de wereldwijde inplanting van miljoenen DES maakt de bestaande evidence het niet mogelijk om een ondubbelzinnig antwoord te geven op deze vraag. Amper twee kleine RCT's brachten deels verslag uit van het effect van DES ten opzichte van BMS op het opnieuw voorkomen van angina pectoris, en daarom is er weinig bewijs dat gebruik van DES lagere incidentiecijfers oplevert voor het terug optreden van angina dan BMS (zie hoofdstuk 3). Dit betekent dat we vooral moeten vertrouwen op tussenliggende eindpunten, zoals angiografische coronaire restenose en target letsel revascularisatie (TLR) om de klinische doeltreffendheid te beoordelen.

In RCT's en in verschillende meta-analyses van deze RCT's werd aangetoond dat DES het percentage restenose na PCI doet dalen ten opzichte van BMS. Deze risicodaling varieerde van een daling met de helft tot twee derde van het aantal revascularisaties, tot 4 jaar na de PCI, in RCT's (zie hoofdstuk 3). Dit lagere aantal restenoses wordt weerspiegeld in een kleiner aantal herhaalde revascularisaties, via PCI of CABG. De meeste herhaalde revascularisaties na PCI zijn evenwel PCI en geen CABG, en er is weinig bewijs dat DES ook de behoefte aan toekomstige CABG doet dalen. Bovendien werden bij de meeste klinische trials de revascularisaties gedreven door een verplichte controleangiografie, ongeveer zes maanden na de oorspronkelijke ingreep. Dit wordt geïllustreerd door een plotse stijging van zogenaamde ‘Major Adverse Cardiac Events’ (MACE) in de meeste trials in die follow-up periode. Deze MACE bevatten vooral revascularisaties.

Om de effectiviteit van DES in de dagelijkse klinische praktijk te beoordelen, zou men idealiter de resultaten van de vroege RCT’s moeten combineren met die van RCT's met off-label DES-indicaties en met resultaten van registers van de dagelijkse praktijk. In absolute aantallen is er een duidelijk verschil in de schatting van het effect van DES t.o.v. BMS tussen de resultaten van deze verschillende onderzoeksniveaus. Dit kan worden toegeschreven aan verschillende mechanismen, zoals een overschatting van het absolute klinische voordeel van DES tegenover BMS dat ontstaat door een verplichte opvolgingsangiografie bij RCT's, een uitbreiding van indicaties van een enkelvoudige stent in een eenvoudige stenose naar meervoudige stents (‘full metal jacket’) bij complexe en verspreide letsels, en een onderschatting van de prestaties van huidige BMS en stentingtechnieken ten opzichte van de resultaten die werden bekomen in vergelijking met eerdere BMS in de vroege DES trials.

(9)

Verschillende klinische reeksen suggereren dat bij zo'n 50 tot 60% van de patiënten die een DES plaatsing ondergaan het gaat om off-label gebruik. De gerapporteerde restenosepercentages in dergelijke reeksen liggen hoger dan in RCT's. De doeltreffendheid van SES ten opzichte van BMS werd onderzocht in verschillende RCT's met off-label gebruik van SES en het relatieve effect was vergelijkbaar met de resultaten die werden bereikt in de belangrijkste SES trials. TLR daalde met 62 tot 72% met SES ten opzichte van BMS in deze onderzoeken. In observationele onderzoeken (registers) bleken de meeste heringrepen voor te komen binnen een jaar na de oorspronkelijke stenting net zoals in de RCT's. Na één jaar follow-up variëren de revascularisatiepercentages voor DES van 2,0% tot 9,5% en voor BMS van 5,1% tot 14,1% (zie hoofdstuk 3).

Bij patiënten met diabetes mellitus leiden bepaalde klinische en angiografische eigenschappen tot een slechtere prognose na PCI. Deze patiënten hebben vaak een meer veralgemeende atherosclerotische ziekte, vaker co-morbiditeit en een meer ernstig en diffuus patroon van een coronaire ziekte. Het verbaast dan ook niet dat ze een verhoogd risico op complicaties vertonen na PCI en een hoger percentage in-stent restenose kennen. Naar verluidt was dit de hoofdreden waarom regelgevende instanties in België tot nu toe de terugbetaling van DES beperkten tot patiënten met diabetes. Er bestaan echter geen lange termijn studies die enkel diabetespatiënten opnamen om DES te vergelijken met BMS. Post hoc subgroepanalyses van RCT's suggereren dat DES ook doeltreffend is om het ontstaan van in-stent restenose bij deze patiënten te doen dalen, maar er bestaat nog bezorgdheid over het mogelijke verhoogde risico van late stenttrombose.

Met de invoering van DES was restenose niet langer de achillespees van PCI, maar jammer genoeg maakte dit probleem plaats voor een ander potentieel probleem, namelijk ‘late stenttrombose’ (LST), een zeldzame maar potentieel fatale bijwerking. Er werden verschillende factoren geïdentificeerd die een rol kunnen spelen in dit ziekteproces: stent trombogeniciteit, bepaalde karakteristieken van patiënten en van de coronaire letsels, en factoren die verband houden met de PCI-procedure. Het gebruik van “dual anti-platelet” therapie, het gebruik van stents met optimale grootte, en het plaatsen van de stent met hoge ballondruk, soms met behulp van intravasculaire ultrasound, hebben dit probleem slechts gedeeltelijk opgelost.

In een poging om antwoorden te vinden op tegenstrijdige resultaten van verschillende trials en eerdere meta-analyses over het mogelijks frequenter optreden van LST bij DES, werden deze opnieuw geanalyseerd met behulp van individuele gegevens op patiëntniveau en werden nieuwe eenvormig aanvaarde definities van stenttrombose gebruikt. De her-toewijzing van stenttrombose heeft geleid tot een duidelijke toename van stenttrombose bij zowel de DES- als BMS-groepen in de RCT's, maar de toename in de BMS-populatie was relatief groter dan in de DES-groepen van de RCT's. In de meest recent gepubliceerde meta-analyse was er geen (statistisch significant) verschil in incidentie van globale stenttrombose tussen BMS en DES: dit was 1,5% in de SES groep tegenover 1,7% in de BMS groep en 1,8% in de PES groep tegenover 1,4% in de BMS groep (zie hoofdstuk 3). In dezelfde studie was de incidentie van stenttrombose die ontstaat in de 1 tot 4 jaar na de interventie, 0,9% in de SES groep tegenover 0,4% in de BMS groep en 0,9% in de PES groep tegenover 0,6% in de BMS groep. Het stopzetten van één van beide antiplaatjesgeneesmiddelen is één van de verschillende risicofactoren die verband houden met stenttrombose. Tot nu toe is er geen sluitende evidence voor de optimale duur van dual anti-platelet therapie na een DES-implant. Zowel de meest recente ESC richtlijn als de gezamenlijke ACC/AHA/SCAI richtlijnen bevelen dubbele anti-platelet therapie aan gedurende minstens 1 maand na BMS, 3 maanden na een SES-inplanting, en 6 maanden na een PES-SES-inplanting, en indien er geen hoog risico op bloeding bestaat, bij voorkeur tot 12 maanden in alle patiënten met DES.

(10)

PCI IN BELGIË

In de VS werden tot nu toe slechts 2 types DES goedgekeurd door de FDA. In Europa hebben 19 verschillende DES een CE-label gekregen. Hiervan zijn er 9 ook goedgekeurd voor klinisch gebruik in België. Niet al deze DES ondergingen een grondige wetenschappelijke beoordeling tot nu toe.

Voor dit rapport analyseerden we de registergegevens van de Belgian Working Group of Interventional Cardiology (BWGIC) voor het volledige jaar 2004 en koppelden we deze gegevens aan de terugbetalinggegevens van een jaar vóór tot een jaar na de index PCI. In 2004 waren uitsluitend de Taxus (PES) en de Cypher (SES) stents beschikbaar voor klinisch gebruik. Wanneer een DES gebruikt was bij patiënten met behandelde diabetes ontving het ziekenhuis een bijkomende terugbetaling van het RIZIV sinds november 2003. Deze omgevingsfactoren worden duidelijk weerspiegeld in de resultaten van het register, en extrapolatie naar de situatie vandaag moet met zorg gebeuren.

De gegevens tonen aan dat voor de totale populatie in zo'n 24% van de PCI’s met stenting gebruik werd gemaakt van een DES, ongeveer gelijk verdeeld tussen Cypher en Taxus. De grootste bepalende factor voor het gebruik van een DES was uiteraard de indicator diabetes. Toch werd bij behandelde diabetici een BMS gekozen in meer dan 20% van de interventies, terwijl bij niet-diabetespatiënten een DES werd gebruikt in bijna 12% van de PCI's, hoewel dit zuiver een uitgave uit het eigen budget was voor het ziekenhuis. Naast diabetes als de belangrijkste bepalende factor, waren er echter een reeks andere bepalende factoren voor het gebruik van DES bij niet-diabetespatiënten of het gebruik van een BMS bij diabetici. Uit een multivariate analyse blijkt dat de keuze voor DES samenhangt, zowel bij diabetes als niet-diabetes patiënten, met een enkelvoudig letsel, lagere leeftijd, stabiele CHZ en proximale LAD letsel, terwijl aan de andere kant een acuut MI of mislukte trombolyse en mannelijk geslacht gepaard gaan met een lagere kans om een DES te krijgen.

Sommige bepalende factoren zijn echter specifiek voor niet-diabetespatiënten: bij hen wordt de keuze voor DES bovendien bepaald door een linker hoofdstam lijden, vroegere PCI, kleine vaten en lange letsels, maar ook door de keuze van de patiënt voor een privé- of tweepersoons ziekenhuiskamer. Uiteraard konden we in deze analyse enkel corrigeren voor de variabelen die beschikbaar waren in het register en er is zonder enige twijfel nog ‘residual confounding’.

De re-interventiepercentages zijn lager voor zowel diabetes- als niet-diabetespatiënten in de DES-groep ten opzichte van de BMS-groep. In totaal waren er 6,1% her-PCI's in de BMS groep en 5,0% in de DES-groep (meer gedetailleerde cijfers worden gegeven in hoofdstuk 5 en 6). Dit is duidelijk een veel kleiner verschil dan wat werd waargenomen in klinische trials, en hangt samen met de observationele aard van deze analyse: cardiologen die ingrepen uitvoeren, gebruiken immers hun klinisch inzicht wanneer ze beslissen welke stent ze gebruiken, en dit kan niet volledig worden weergegeven via een registratiesysteem.

Tijdens de index hospitalisatie voor PCI werden gemiddeld 1,3 stents gebruikt, maar in ongeveer 5% van latere PCI's kan gefaseerde PCI worden verondersteld. Dit betekent dat, omwille van de forfaitaire terugbetalingmethode voor PCI-materiaal, deze kost maar één keer per hospitalisatie kan worden aangerekend. Daarom is er een financiële motivatie om ingrepen aan andere kransslagaders uit te stellen. Door deze fasering neemt het gemiddelde aantal stents die nodig zouden zijn tijdens de index hospitalisatie, indien de fasering niet was opgetreden, lichtjes toe. In het economische model stelden we de resultaten voor met en zonder correctie voor deze fasering.

De gemiddelde kost voor het oorspronkelijke PCI ziekenhuisverblijf voor de betaler van de gezondheidszorg is bijna 7 400€, en voor patiënten die een her-PCI nodig hebben in het jaar na de oorspronkelijke PCI bedraagt de kost ongeveer 6 500€. De gemiddelde kosten voor de betaler van de gezondheidszorg in de 365 dagen die volgen op de oorspronkelijke PCI bedragen ongeveer 18 000€ voor diabetespatiënten en ongeveer 14 000€ voor niet-diabetici.

(11)

Hoewel we lagere opvolgingskosten vonden (zo'n 1 300€ rekening houdende met observeerbare patiëntenkarakteristieken) bij niet-diabetici die een DES kregen, zou het niet correct zijn deze verschillen te interpreteren als oorzakelijk, gezien de observationele aard van het register wat leidt tot selectie bias en de vele klinische- en omgevingsfactoren die de keuze van DES of BMS beïnvloeden maar niet terug te vinden zijn in de variabelen van het register.

ECONOMISCHE EVALUATIE

Voor de economische evaluatie van DES ten opzichte van BMS maakten we eerst een literatuuranalyse en daarna ontwikkelden we een wiskundig economisch model. Voor dit model gebruikten we de Belgische observationele PCI registergegevens voor 2004, gekoppeld aan de kosten voor ingreep en opvolging. Vervolgens combineerden we dit met gegevens over doeltreffendheid uit de literatuur.

Ons literatuuronderzoek vond heel wat eerdere analyses die de kosteneffectiviteit van DES met BMS vergeleken. Er werden zowel gunstige als ongunstige conclusies getrokken. Eén van de belangrijke conclusies in de meeste studies was echter dat de meerwaarde uitgedrukt als ’voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren’ (‘Quality Adjusted Life Years’, QALY's) klein is, en aangezien er geen aanwijzingen zijn dat er levensjaren gewonnen worden kan ook de maat ‘gewonnen levensjaren’ (‘Life Years Gained’, LYG) niet gebruikt worden. Deze lage gezondheidswinst is het gevolg van de combinatie van een lage winst aan ‘levenskwaliteit’ (‘Quality of Life’, QoL) voor een erg korte periode bij een beperkt aantal personen. In combinatie met een aanzienlijk prijsverschil leidt dit vaak tot erg ongunstige ‘incrementele kosteneffectiviteitratio’s’ (‘Incremental Cost Effectiveness Ratios’, ICER's) en het gebruik van DES is daarom volgens de literatuur zeker niet kostenbesparend ten opzichte van BMS. Sommige studies proberen dit probleem te omzeilen door de kost per vermeden revascularisatie te gebruiken (meestal een her-PCI). Deze resultaten zijn echter moeilijk te interpreteren omdat ze niet vergelijkbaar zijn met andere ingrepen die mogelijks een grotere impact kunnen hebben op de levenskwaliteit of die zelfs levens kunnen redden. Zolang de ‘bereidheid om te betalen’ (‘Willingness to Pay’) om een revascularisatie te voorkomen niet éénduidig bepaald is door een maatschappelijk debat, blijft deze meeteenheid in de praktijk niet interpreteerbaar.

Ons economisch model was gebaseerd op waarnemingsresultaten van het Belgische BWGIC register voor 2004 en gekoppelde kostengegevens. We analyseerden en gebruikten deze waarnemingsgegevens voor in totaal 16 patiënten subgroepen. De huidige toestand werd vergeleken met de veronderstelde resultaten van deze patiënten, ‘indien ze het andere type stent hadden gekregen’, d.w.z. DES in plaats van BMS of omgekeerd. Voor deze analyse gebruikten we dezelfde relatieve risicoverlaging die werd verkregen uit de RCT's, ongeacht of het ging om on-label of off-label gebruik, aangezien er momenteel geen betere gegevens beschikbaar zijn. Volgens een recente beoordeling van Stone et al. waren de geschatte risicopercentages voor Target Vessel Revascularisatie (TVR) na een gemiddelde opvolgingsduur van 4 jaar de volgende: SES tegenover BMS: 7,8% tegenover 23,6% (hazard ratio 0,29, 95% CI 0,22-0,39) en PES vs. BMS: 10,1% tegenover 20,0% (hazard ratio 0,46, 95% CI 0,38-0,55). We gebruikten een gemiddelde van deze schattingen in het economische model.

De geanalyseerde subgroepen waren een combinatie van DES of BMS, diabetes of niet-diabetes, enkelvoudige vaatziekte of meervoudige vaatziekte (“multivessel disease”) en complexe letsels tegenover niet-complexe letsels, of in totaal 16 subgroepen. Voor geen enkele van de subgroepen die vandaag met BMS worden behandeld, en gebruik makend van ofwel reële stentkosten ofwel RIZIV stentkosten (daarbij uitgaande van hetzelfde terugbetalingbedrag als vandaag voor diabetespatiënten) zou de overschakeling van BMS naar DES ook maar in de buurt komen van de kosteneffectiviteit zoals deze gewoonlijk wordt begrepen; de gemiddelde ICER's liggen tussen 860 000€ en zelfs 3 370 000€ per gewonnen QALY afhankelijk van de subgroep. De analyse van de terugschakeling van deze patiënten die momenteel een DES krijgen naar BMS is iets ingewikkelder: voor alle subgroepen in het ‘reële stentkosten’ scenario zou dit leiden tot een erg klein gezondheidsverlies, maar tot aanzienlijke geldbesparingen.

(12)

Enkel in het huidige RIZIV terugbetalingscenario zou dit leiden tot extra kosten en gezondheidsverlies voor diabetici met zowel meervoudige vaatziekte als complexe letsels, en uitgaande van de huidige terugbetalingsvoorwaarden van DES voor diabetici. Om een vergelijking mogelijk te maken met bepaalde gepubliceerde studies, berekenden we ook de kosten per vermeden revascularisatie, hoewel deze kosten zoals eerder gezegd als dusdanig niet interpreteerbaar zijn. De kost per vermeden revascularisatie voor de overschakeling van BMS naar DES, schommelt tussen 11 000€ en 41 000€, afhankelijk van de specifieke subgroep.

Met de huidige onzekerheden rond de inputvariabelen in ons model, heeft de probabilistische gevoeligheidsanalyse aangetoond dat de resultaten vooral afhankelijk zijn van de korting die wordt bekomen door de ziekenhuizen (wat het prijsverschil beïnvloedt tussen BMS en DES), het relatieve risico van her-PCI van DES t.o.v. BMS, en van de verhouding van her-PCI die echt te wijten is aan restenose. Vooral het prijsverschil heeft een grote impact. Er is een kleine gezondheidswinst bij een overschakeling van BMS naar DES, maar het grote prijsverschil tussen beide is onevenredig met dit kleine voordeel.

Bekeken als budgetimpact, zou een overschakeling van het huidige gebruik naar een veralgemeend DES gebruik voor de index PCI en de terugbetaling ervan op de huidige niveaus, een rechtstreekse bijkomende kost met zich meebrengen van 12 miljoen € zonder veel gezondheidswinst. Omdat de aantallen kleiner zijn, zou een overschakeling van het huidige DES gebruik bij diabetici naar BMS gebruik maar een besparing opleveren van ongeveer 2 miljoen €.

(13)

CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN

• Drug Eluting Stents verminderen, in vergelijking met Bare Metal Stents, het risico op restenose en daardoor de behoefte aan een tweede revascularisatie. Er is echter geen bewijs dat DES ten opzichte van BMS het risico op hartinfarct of overlijden doet dalen (of toenemen). Het potentiële risico voor late stenttrombose blijkt klein maar reëel. Bestaande evidence maakt geen verdere speculatie mogelijk over het effect op lange termijn (na 4 jaar) op fatale of niet-fatale bijwerkingen.

• In absolute cijfers is er slechts een klein verschil tussen het aantal patiënten dat een restenose ontwikkelt na DES implantatie t.o.v. het aantal dat restenoseert na een BMS. Het gezondheidsvoordeel door het vermijden van restenose is bovendien klein en van korte duur. Daarom is de mogelijke winst, uitgedrukt als ‘Quality Adjusted Life Years’ (QALY’s), laag in absolute cijfers wanneer we DES vergelijken met BMS.

• Het absolute prijsverschil tussen DES en BMS (list price) bedraagt ongeveer 1 500€. Hoewel de meeste ziekenhuizen aanzienlijke kortingen krijgen, blijft het prijsverschil tussen DES en BMS groot. Samen met de geringe therapeutische meerwaarde, zou het daarom logisch zijn te overwegen het terugbetalingstarief van DES in de richting van de BMS-terugbetaling bij te stellen.

• De combinatie van een substantieel prijsverschil tussen DES en BMS, met een lage QALY-winst voor een klein aantal mensen, leidt tot erg hoge ‘Incrementele Kosteneffectiviteit ratios’ (ICER's). Als we de reële stentkost (met kortingen) gebruiken, zijn deze ICER's gemiddeld hoger dan 1 miljoen € per gewonnen QALY, ver boven de conventionele kosteneffectiviteitdrempels. Het volledig overschakelen van de huidige praktijk op ‘enkel DES’ voor de eerste PCI (zoals in veel landen nu al in de praktijk gebeurt) zou een bijkomende kost van 12 miljoen € veroorzaken, zonder noemenswaardige gezondheidswinst.

• De gegevens van het Belgische register tonen aan dat de verschillen in restenosepercentages tussen DES en BMS veel kleiner zijn dan verwacht zou kunnen worden vanuit de evidence van klinische trials, voor diabetici en voor niet-diabetici. Op basis van de Belgische registergegevens konden we geen specifieke subgroepen van patiënten identificeren waarbij ICER's gaande van BMS naar DES kosteneffectief zouden zijn, wanneer we gebruik maken van de klassieke kosteneffectiviteitdrempels.

• De huidige financieringsmechanismen leiden er in de dagelijkse praktijk blijkbaar toe dat een deel van de procedures worden opgesplitst en dus in een bijkomende latere ziekenhuisopname resulteren omwille van financiële motivaties. De financiële prikkels die fasering van procedures stimuleren zouden afgeschaft dienen te worden.

• Het BWGIC register is een belangrijke gegevensbank en een nuttig instrument om de praktijk van de interventionele cardiologie in België op te volgen, vooral wanneer deze gegevens ook gekoppeld worden aan kosten en overlevingsgegevens, zoals we voor dit rapport éénmalig hebben gedaan. Het verplicht registreren van PCI patiënten moet worden verdergezet en de centra die deze ingrepen uitvoeren moeten aangemoedigd worden om ‘peer review’ en kwaliteitscontrole van de gerapporteerde gegevens te organiseren.

(14)

(15)

Scientific summary

ABBREVIATIONS

ACC American College of Cardiology ACS Acute Coronary Syndrome AMI Acute Myocardial Infarction ARC Academic Research Consortium

BACTS Belgian Association for Cardio-Thoracic Surgery BMS Bare Metal Stent

BWGIC Belgian Working Group of Interventional Cardiology CABG Coronary Artery Bypass Grafting

CCTR Cochrane Controlled Trial Register CDC Centers for Disease Control and Prevention CHD Coronary Heart Disease

CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use

CTO Chronic Total Occlusion

CVD Cardiovascular Disease

DAPT Dual Anti-Platelet Therapy

DDD Defined Daily Dose

DES Drug Eluting Stent

ECG Electrocardiogram EMEA European Medicines Agency ESC European Society of Cardiology

EU European Union

FDA Food and Drug Administration FU Follow-up

IMA - AIM Intermutualistisch Agentschap – Agence Intermutualiste IPD Individual Patient Data (for meta-analyses)

IR Incidence Rate

IRA Infarct Related Artery

ITT Intention-To-Treat (population) LAD Left Anterior Descending Artery

LE Life Expectancy

LOS Length of Stay LST Late Stent Thrombosis MACE Major Adverse Cardiac Event

MI Myocardial Infarction

MS Member State (EU)

MVD Multi Vessel Disease (more than 1 coronary vessel affected) NSTEMI Non ST Elevation Myocardial Infarction

PAD Peripheral Arterial Disease

PCI Percutaneous Coronary Intervention PES Paclitaxel Eluting Stent

(19)

PP Per-protocol (population) PTCA Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty

PY Person Years

QALY Quality Adjusted Life Year

RCA Right Coronary Artery

RCT Randomized Controlled Trial SES Sirolimus Eluting Stent ST Stent Thrombosis STE ST segment Elevation

STEMI ST Elevation Myocardial Infarction

TLR Target Lesion Revascularisation TVR Target Vessel Revascularisation

UA Unstable Angina

USA United States of America WHO World Health Organisation

(20)

SCOPE OF THIS REPORT

This Health Technology Assessment report summarises current clinical evidence supporting the use of drug eluting stents (DES) for the treatment of coronary heart disease. The cost effectiveness of these stents is assessed, by systematically reviewing the literature and by constructing an economic model, incorporating Belgian clinical and cost data retrieved from a nationwide comprehensive registry in 2004.

We compared the efficacy and effectiveness of DES with bare metal stents (BMS) because direct comparisons between DES and medical treatment, both in stable angina and acute coronary syndromes (ACS), have never been done. We chose to consider DES as a group, because long term follow-up of patients enrolled in large trials with head-to-head comparisons of different DES are not available yet.

Currently, 19 different DES have received a CE conformity marking in Europe, and 9 are approved by the Belgian health authorities. Not all of these stents underwent the same extensive scientific evaluation in large trials. Since long term safety effects have turned out to be of major importance in the overall effectiveness evaluation of DES, we decided to concentrate on the DES for which most extensive long term evidence is available from randomised clinical trials (RCT), and those are the sirolimus and paclitaxel eluting stents. In addition, however, we discussed the evidence on zotarolimus and everolimus eluting stents that are also on the market in Belgium.

The majority of RCTs enrolled patients with stable coronary heart disease. The first pivotal trials studied patients with simple coronary lesions in native vessels, an indication which became known as ‘on-label use’. Later on, patients with more complex coronary lesions were also included. Few trials focused on patients with acute coronary syndromes but nevertheless, DES became frequently used in daily practice for those other indications (‘off-label use’). It is as yet not clear whether the efficacy and safety of DES obtained from trials in patients with stable angina can be simply extrapolated to specific patient populations that are characterized by an important intracoronary thrombus load.

In our economic model, based on observational data from the Belgian registry, events that took place in either stent subgroup (DES or BMS) were fully accounted for. In order to estimate the difference in effect and cost of both stent types, we calculated the presumed outcomes of the patients, if they had received the other stent type. For these calculations, relative risks obtained from RCTs were applied, using the same relative risk reductions for all patients, although we can not be fully confident that these probabilities can simply be transferred from an RCT environment towards real world practice that includes an important proportion of off-label use.

A time window of 1 year was considered in our economic model for two main reasons: first because we only had 1-year follow-up data from the Belgian registry combined with reimbursement data, and second because long term effectiveness and safety of DES compared to BMS remains unclear.

(21)

1 CORONARY HEART DISEASE

1.1 CARDIOVASCULAR DISEASE

Cardiovascular disease (CVD) encompasses any disease affecting the heart or blood vessels. The most common manifestation of CVD is coronary heart disease (CHD). Other forms of CVD include stroke, transient ischeamic attack and peripheral artery disease. Apart from CHD, cardiac disease may also be consequential to high blood pressure, valvular dysfunction, congenital abnormalities, primary cardiac muscle problems, and other pathologies.

CHD is caused by the narrowing of the coronary arteries, the blood vessels supplying the heart with blood and oxygen. The impedement of blood flow is due to a gradual build-up of fatty material that leads to the formation of atheromatous plaques. This can give rise to a myocardial infarction, angina pectoris, sudden cardiac death, and heart failure. In affluent societies, CHD causes severe disability and more death than any other disease, including cancer.1

Two coronary arteries carry oxygenated blood to the heart muscle: the right and the left coronary artery. The first part of the left coronary artery is known as the main stem or left main coronary artery which divides shortly after its origin in two branches: the circumflex artery (Cx) and the left anterior descending artery (LAD). When a plaque produces a >50% diameter stenosis (or >75% reduction in cross sectional area), reduced blood flow through thecoronary artery during exertion may lead to ischaemia. Acute coronaryevents usually arise when thrombus formation follows disruptionof a plaque. Intimal injury causes denudation of the thrombogenicmatrix or lipid pool and triggers thrombus formation.1_{Depending on whether one, two or three coronary}

arteries are significantly narrowed due to the atheromatous proces, the labels single- double or triple vessel disease are attributed.

The main risk factors for CVD development are tobacco use, raised blood pressure, raised blood cholesterol, and diabetes mellitus. Several interventions aiming to prevent CVD have been well documented, ranging from lifestyle changes to a daily and lifelong intake of drugs. The best documented preventive interventions are smoking cessation, blood pressure lowering, anti-platelet aggregation therapy (low-dose aspirin) and pharmaceutical lipid management (statins).

This report essentially considers the treatment of patients in whom CHD has already manifested itself, most often either as stable angina pectoris or as an acute coronary syndrome (ACS). Stable angina pectoris is a clinical syndrome characterised by chest discomfort occurring at exertion or emotional stress and relieving when the exercise is stopped. It is caused by a temporary imbalance of the blood supply to the heart muscle through narrowed coronary blood vessels and the increased demand induced by exercise or emotion.

A myocardial infarction (MI) is a condition in which myocardial tissue is damaged and lost due to prolonged ischeamia due to an abrupt occlusion (mostly due to thrombus formation) of a coronary blood vessel. Whereas traditionally a substantial amount of myocardial tissue had to be destroyed before the diagnosis of MI could be made, recent developments in the detection of small quantities of myocardial necrosis using serum cardiac troponin levels have prompted a new definition of myocardial infarction. According to the Joint European Society of Cardiology (ESC) / American College of Cardiology (ACC) Committee, any amount of myocardial necrosis caused by ischemia should be labeled as an infarction.2_{This led to a paradigm shift in CHD in which MI was}

looked upon as being part of a broad spectrum of acute ischeamic heart diseases denoted as Acute Coronary Syndromes (ACS). These extend from AMI, through minimal myocardial injury to unstable angina (UA), the latter referring to a syndrome of cardiac ischemia clinically manifestating as prolonged chest pain, in which no myocardial necrosis can be documented.

(22)

Patients presenting with acute chest pain, in which the attending physician suspects cardiac ischeamia, are considered as suffering an ACS. If the electrocardiogram (ECG) shows a typical ST-segment elevation, the patient is classified as having a STE-ACS (ST-segment elevation acute coronary syndrome). Later on, when biomarkers indicate myocardial necrosis, the patients can be fully classified as ST-segment elevation MI or STEMI. Patients with prolonged chest pain and no ST-segment elevation on ECG are classified as NST-ACS. If later on biomarkers indicate a loss of myocardial tissue, they are classified as non-STEMI; if not, they are considered as unstable angina.

Diagnosis of CHD can often be made by history taking alone. Several non-invasive diagnostic tests are available to confirm a suspected diagnosis or to detect asymptomatic individuals: ECG at rest, exercise testing, stress echocardiography, multislice-CT-angiography and radionuclide myocardial perfusion imaging. The only absolute way to document CHD is by means of cardiac catheterisation and coronary angiography by which contrast material is injected into the coronary arteries. If needed, the diagnostic examination can be further supplemented by a therapeutic intervention during which a coronary stenosis is dilated by means of a balloon (mostly combined with the insertion of a supporting stent) mounted on a catheter, i.e. the percutaneous coronary intervention or PCI.

1.2 EPIDEMIOLOGY

1.2.1 Europe

CVD is the number one cause of death among women and men in Europe. It is also a major cause of disability and of reduced quality of life. While CVD mortality, incidence and fatalities are falling in most Western European countries, they are either not falling as fast or are even rising in some Central and Eastern European countries.3

Cardiovascular disease is killing more people than all cancers combined, with a higher percentage of women (55% of all deaths) than men (43% of all deaths), and a higher mortality among men and women with a lower socio-economic position.4_{Even though}

western countries are experiencing declining rates of mortality from CVD, an increasing number of men and women are now living with CVD. This apparent paradox relates to increasing longevity and improved survival of people suffering from CVD. In the UK, age specific mortality for males aged 55-64 years halved from 1968 through 1997.5

1.2.2 Belgium

A decline in the occurrence of CHD has also been demonstrated for Belgium, where for both men and women a 36-37% decline of age standardized death certification rate for CHD occurred between 1965 and 1995.3

Regional differences in the occurrence of AMI between the north and the south of the country are prominent. This has been documented in the WHO-MONICA project where acute coronary events have been registered from 1983 on in two cities: Gent (north) and Charleroi (south). Important differences in CHD incidence and trends between the two cities were observed. In Charleroi, the incidence of CHD was substantially higher and the declining trend less steep as compared to Gent.6, 7

1.3 TREATMENT OPTIONS

Treatment of CHD aims at two different objectives: (1) to minimize symptoms or (2) to improve prognosis by preventing MI and death.

Symptomatic treatment of stable angina can be implemented by medical treatment (nitrates, beta-blockers, calcium-blockers, antiplatelets, etc.), by lifestyle changes (smoking cessation, physical activities, …), or through myocardial revascularization. In patients with an ACS, early treatment is primarily directed at treating complications and improving prognosis by limiting loss of myocardial tissue by means of drugs and/or revascularisation. In all patients with CVD, treatment is further supplemented with secondary preventive measures, including life style changes and drug treatment, in an attempt to prevent recurrent events and improve life expectancy.

(23)

Myocardial revascularization can be accomplished surgically (coronary artery bypass grafting – CABG) or percutaneously (percutaneous coronary intervention – PCI). Both methods are facing rapid development with the introduction of minimally invasive and off-pump surgery and by the development of new types of stents including drug eluting stents (DES). PCI has shown to be effective in reducing angina in patients with symptomatic CHD and to reduce mortality in patients with an acute STEMI provided the procedure is performed early and fast by an experienced team.8, 9_{CABG is highly}

effective in relieving symptoms and improving life expectancy in symptomatic patients with certain anatomical patterns of disease such as left main disease and three vessel disease, especially in combination with an impaired left ventricular function.10_{While the}

overall number of CABG is declining worldwide, there has been a steep increase of PCI procedures which was performed for the first time in a human being exactly 30 years ago by Andreas Grüntzig in September 1977. Actually, worldwide more than 2 million such procedures are performed annually.11_{Analysts estimate that the total number of}

DES implanted in 2010 will go beyond 4.5 million.12

Because of the different effects on outcome, invasive treatment options of CHD will be discussed separately in patients presenting with stable angina and those with an ACS.

1.3.1 Treatment of stable angina

Although guidelines advocate an initial approach with intensive medical therapy, a reduction of risk factors and lifestyle interventions, PCI became common practice in the initial management strategy for patients with stable CHD, even in those with multivessel disease.

In a 2005 paper, Taggart reported on ten RCTs that havecompared PCI and CABG in patients with multivessel CHD.13_{Overall, the trials broadly agreed that survival was}

similar with both interventions but that surgery greatly reducedthe need for further intervention (from 20% with PCI to 5% with CABG).Survival was similar with both interventions but Taggart argues that by largely excluding patients with severe three-vesselCHD, who predominantly constitute the populationhaving surgery in the real world, the trials were inherently biased against the prognostic benefit of surgery.13

Very recently, the 5-year follow-up results of the MASS II trial were published, an RCT comparing medical treatment, PCI and CABG for multivessel CHD in 611 patients with stable angina, multi-vessel disease and preserved left ventricular function.14_{All 3}

treatment regimens yielded comparable, relatively low rates of death. Medical therapy was associated with an incidence of long-term events and rate of additional revascularization similar to those for PCI. CABG was superior to medical therapy in terms of the prevention of major adverse cardiac events (MACE).

A much larger trial, reporting on 2287 patients and comparing optimal medical therapy with or without PCI for stable CHD was also published this year.15_{The primary}

outcomewas death from any cause and nonfatal MIduring a median follow-up period of 4.6 years. Nearly 70% of patients had multi-vessel disease and in more than 30% the proximal left anterior descending artery (LAD) was involved. The 4.6-year cumulative primary-event rates were 19.0% in the PCI group and 18.5% inthe medical therapy group (hazard ratio for the PCI group, 1.05; 95% CI 0.87-1.27). There were no significant differences between the PCI group and the medical therapygroup in the composite of death, MI andstroke. PCI resulted in a better symptomatic outcome. Nearly 33% of patients crossed from medical therapy to revascularisation during the 4.6 year period, but since there was no increased risk of death or MI and no significant difference in hospitalization for ACS, the conclusion of the trialists that PCI can be safely deferred in patients with stable angina stood firm, provided optimal medical therapy is instituted and maintained.

(24)

1.3.2 Treatment options in ACS

Preserving myocardial tissue by limiting infarct size is one of the major immediate concerns in treating patients with ACS. In STEMI this is aimed at by early reperfusion of the infarct related artery (IRA) which is completely blocked by a thrombus. The thrombus inside the blood vessel can be resolved chemically or removed mechanically resulting in a recanalization of the IRA. In non-STEMI there is also thrombus inside the IRA which does however not completely block blood flow through that vessel. Here, thrombolysis is no therapeutic option but sooner or later PCI can be performed in patients with ongoing ischemia or with hemodynamic problems.16

For patients with STEMI, immediate PCI (“primary PCI”) is the treatment of choice in patients who are admitted to a hospital with PCI facilities and an experienced team. The superiority of primary PCI over in-hospital thrombolysis seems to be especially clinically relevant for the time interval between 3 and 12 hours after the onset of symptoms.8_{When the patient is being admitted to a hospital without a cath-lab,}

immediate (or pre-hospital) thrombolysis is generally the preferred treatment.17, 18_In

patients with ACS with unstable angina or non-STEMI, a clear benefit from early angiography (<48 hours) and, when needed PCI or CABG, has only been reported in high-risk subgroups such as patients with recurrent chest pain, dynamic ST-segment changes, elevated biomarkers, heart failure or major arrhythmias.8

In patients in whom the IRA is completely occluded after the acute phase of a MI, percutaneous opening of this vessel later on (i.e. 3 to 28 days after the acute event) does not clearly affect prognosis. In 2166 stable high-risk patients the 4-year cumulative primary event rate was 17.2% in the PCI group and 15.6% in the medical therapy group (hazard ratio for death, reinfarction, or heart failure in the PCI group as compared with the medical therapy group, 1.16; 95% CI, 0.92 -1.45).19

1.3.3 Invasive treatment of CHD in Belgium

1.3.3.1 PCI

Figure 1.1 demonstrates the use of PCI in the year 2004 in Belgium, according to the Belgian Working Group of Interventional Cardiology (BWGIC). In 2004, 43% of PCIs in Belgium were performed for ACS. 15% (n=3514) were primary PCIs for acute STEMI. A comprehensive analysis of the 2004 Belgian PCI-data is reported further in this report. Note that the BWGIC registry is based on a voluntary data entry by participating centres and the data were not externally validated.

Figure 1.1: PCI indications in 2004 in Belgium according tot the BWGIC-data.

ASTEMI: primary PCI. Post MI: PCI after the acute phase of a MI. ACS: acute coronary syndrome. AP: angina pectoris. silentAP: silent ischeamia.

(25)

In 2005, we reported on the use of invasive therapy of AMI in Belgium during the years 1999-2001, based on a nationwide administrative database, including nearly 35.000 patients presenting with acute MI.20, 18_{The propensity to undergo early invasive}

treatment in patients with AMI (combined STEMI and non-STEMI) was dependent on whether or not the hospital to which the patient was transferred was equipped with an interventional cath-lab (table 1.1). Overall reperfusion rates were similar in both types of hospital but whether reperfusion was accomplished chemically (thrombolysis) or mechanically (primary PCI) was dependent on the availability of a cath-lab.

There was also an important difference between the type of hospital in the use of revascularization therapy after the acute phase of the AMI. Overall, 40.7% of patients admitted to any Belgian hospital with an AMI were treated invasively within 2 months: 82% by means of PCI and 18% surgically.

Table 1.1: Immediate and early treatment of patiens admitted to a Belgian hospital in 1999-2001 with an AMI by type of admission hospital.

A-type hospital: has no cath-lab; B1: peforms only diagnostic catheterisations; B2-B3: both diagnostic and interventional procedures.

1.3.3.2 CABG

Table 1.2 shows data on the use of CABG in Belgium during the years 2001-2005. From a total of 32 186 myocardial revascularisations being performed in 2004, 8760 (27%) were CABGs and 23426 (73%) PCIs. In other words, in Belgium PCI was done three times as often as CABG.

Table 1.2: Myocardial revascularisations in Belgium.

2001 2002 2003 2004 2005 Plain balloon angioplasty 5 076 3 863 4 718 2 108 1 640 BMS 14 448 16 008 13 906 15 696 15 858 DES 0 0 1 000 5 622 5 532 TOTAL PCI 19 524 19 871 19 624 23 426 23 030 CARDIAC OPERATIONS 11 437 12 773 13 635 13 694 12 920 Isolated CABG 7 008 7 661 7 785 7 422 6 654 CABG+Valve 859 1 074 1 292 1 338 1 315 TOTAL CABG 7 867 8 735 9 077 8 760 7 969 TOTAL REVASCULARISATIONS 27 391 28 606 28 701 32 186 30 999 PROPORTION PCI 0,71 0,69 0,68 0,73 0,74

Data from BWGIC (Belgian Working Group of Interventional Cardiology) and BACTS (Belgian Association for Cardio-Thoracic Surgery) kindly provided by V. Legrand and I. Rodrigus. 2003 PCI data are estimates.

(26)

Key points

• Cardiovascular disease is the number one cause of death among women and men in the Western world.

• Invasive treatment has become very common, even as a first step

management of patients with CHD. After 40 years of CABG and 30 years of PCI, with millions of patients being treated with both techniques, the body of evidence for strategy selection in CHD is still limited.

• Invasive treatment of CHD can be accomplished either surgically (CABG) or by an endovascular approach (PCI). Both methods are facing rapid development with the introduction of minimally invasive and off-pump surgery and by the development of new types of stents including drug eluting stents.

• Worldwide more than 2 million PCIs are being performed. In Belgium yearly more than 30 000 cardiac revascularisations are done, 75% of which by means of PCI.

(27)

2 HISTORY OF PERCUTANEOUS CORONARY

INTERVENTIONS (PCI)

2.1 PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL CORONARY

ANGIOPLASTY (PTCA)

Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) is a common intervention intended to dilate coronary arteries that are narrowed due to atherosclerois. The technique has been introduced by Andreas Grüntzig21_{in 1977 as an extension of the}

work of Dotter and Judkins who introduced the procedure for transluminal recanalization of arteriosclerotic obstructions in lower limb arteries.22_{In this way,}

surgical revascularisation by means of coronary artery bypass grafting (CABG) could be prevented in some patients.

An important limitation of PTCA is the risk of an acute vessel closure provoked by the injury on the vessel wall resulting in intimal and medial flaps projecting into the vessel lumen. Even after succesful dilatation, restenosis of the dilated vessel later on occurs in 30 to 40% of patients.23, 24_{Several mechanisms may contribute to the process of}

restenosis: elastic recoil, platelet adherence to the injury site, inflammation of the vessel wall, neointimal hyperplasia and vascular constrictive remodelling.

2.2 STENTING

In order to try to prevent these shortcomings, coronary stenting was introduced, a technique in which a metal scaffolding is fit into the coronary artery on the site of the dilated lesion. It has first been used in 1986 by Sigwart and Puel who described the technique for treating acute vessel closure due to blood vessel wall dissection and the impairment of bloodflow by projecting intimal flaps.25_{In 1993 two trials, BENESTENT}

and STRESS,23, 24_{, comparing combined PTCA and stenting with PTCA-only}

demonstrated that intracoronary stents significantly reduced the incidence of restenosis. Gradually, coronary stents became almost routinely used in most angioplasties, since they led to better immediate post-intervention results and less reinterventions. Some consensus panels endorsed the clinical enthusiasm even before a large body of high-quality evidence was available, although this evidence appeared later.26, 27_{By 1999,}

stenting comprised more than 80% of percutaneous coronary interventions.28_{In a}

meta-analysis of data from 25 trials Brophy et al.26_{calculated that stenting was associated with}

an 48% reduction in restenosis rate. In absolute terms, stenting reduced the angiographic restenosis rate by 14.5%. However, routine coronary stenting was associated with only limited reductions in rates of mortality, acute myocardial infarction or CABG compared with standard PTCA, and this benefit seemed to be limited to stents used in conjunction with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.27_{Stents compared to}

PTCA reduced target vessel revascularizations, but increased the risk of bleeding complications.27

Early thrombotic occlusion of freshly deployed stents has been a concern since their introduction in 1986. Such thrombotic events result in serious clinical catastrophes in a considerable number of patients and can lead to death (20-25%), MI (60-70%) and emergency CABG. The unacceptably high rates (up to 24%) of thrombotic events seen in early clinical experience were first approached pharmacologically by aggressive anticoagulation and involved pharmacological regimens combining heparin, oral anticoagulant, and aspirin, but these were hampered by a high rate of complications, especially bleeding requiring blood transfusion and puncture site complications requiring surgical repair. Despite heparin and warfarin, subacute thrombosis still occurred in at least 3% to 4% of patients.29_{From 1996 on, several trials have shown that a combination}

therapy with aspirin plus ticlopidine, a thienopyridine antiplatelet drug, is superior to aspirin combined with heparin and/or coumarin in preventing stent thrombosis.30_These

antiplatelet agents have a different mode of action and there combined use seemed to be additive.

(28)

The ticlopidine-aspirin combination leads to fewer hemorrhagic or peripheral complications than the conventional regimen combining oral anticoagulant with aspirin. Moreover, the dual antiplatelet approach showed better efficacy than aspirin alone. Thus, during the late nineties, the combination of ticlopidine and aspirin during the first weeks following PCI became the reference antithrombotic therapy after coronary stenting.

2.3 DRUG ELUTING STENTS

2.3.1 Rationale

Although it was clear that stenting reduced the occurrence of acute mechanical complications of angioplasty and diminished the rate of restenosis, both stent thrombosis and a residual late restenosis remained a major challenge to interventional cardiologists. In-stent restenosis is usually due to neointimal hyperplasia, an excessive growth of tissue in and around the stent as a reaction to injury. This process which also occurs following standard PTCA, is not prevented by the original bare metal stents (BMS); on the contrary, they actually exacerbate it. Drug eluting stents (DES) have been developed to try to antagonize this cellular reaction. The components of a DES can be divided into a platform (the stent), a carrier (usually a polymer) and an agent (the drug). The carrier facilitates a gradual release of the embedded drug into the local tissue. Several drugs have been studied but the current generation of DES are coated with a polymer embedded with an antiproliferative drug. The theory base is that this drug will inhibit cell proliferation and therefore reduce in-stent restenosis. The agents that have been the subject of the most extensive research are sirolimus (rapamycin) and paclitaxel. Sirolimus is a macrolide immunosuppressant used systemically to treat renal transplant rejection and that also halts proliferation of smooth muscle cells. Sirolimus is incorporated in the Cypher stent, manufactured by Cordis.31_{Paclitaxel is a derivative of}

the yew plant. It also inhibits the cell cycle and has been used as an anti-proliferative drug in the treatment of breast, lung and ovarian cancer.32_{This drug is used in the}

Taxus stent that is manufactured by Boston-Scientific.33_{Both these DES are generally}

referred to as “first generation stents”. Although there seems to be no general agreement on the definition of these terms, second and third generation DES would be stents with specialized designs for complex anatomy, bioabsorbable polymers and “no polymer” systems and DES with a combination of different drugs to further reduce neointimal growth.34_{Many of these newer DES are currently under investigation.}12

2.3.2 Short-term efficacy

The first major trial (238 patients) that compared DES with BMS was the RAVEL study in which patients with angina were randomized to a sirolimus eluting stent (SES) or a BMS for treatment of single, primary lesions in native coronary arteries.35_{The primary}

endpoint was in-stent late luminal loss, i.e. the difference between the angiographically measured minimal diameter immediately after the procedure and this diameter at six months. Late luminal loss was significantly lower in the DES group compared to the BMS group: at 6 months follow-up restenosis (i.e. stenosis >50%) occurred in not a single patient in the DES group and in 26.6% of patients in the BMS group.

In the following years, different DES were tested in patients with more complex lesions and also in the clinical context of acute coronary syndromes. From a meta-analysis of all RCTs comparing paclitaxel (and analogues) and sirolimus (and analogues) with BMS (follow-up between 6 months to 1 year), Roiron et al. concluded that the major adverse cardiac events (MACE) occurrence was highly reduced with DES compared to BMS from 19.9% to 10.1%.36_{MACE was defined as a composite of death, myocardial}

infarction and revascularisation and the difference in outcome between DES and BMS was mainly determined by revascularisations that were often angiographically driven by the study protocol itself and therefore not necessarily reflecting a clinical need for revascularisation. Mortality, MI and stent thrombosis alone were not significantly different between DES and the BMS.

Drug Eluting Stents in België: Health Technology Assessment

Drug Eluting Stents in België:

Health Technology Assessment

KCE reports 66A

Raad van Bestuur

Directie

Contact

Drug Eluting Stents in België:

Health Technology Assessment

KCE reports 66A

KCE reports 66A

VOORWOORD

Samenvatting

DOELSTELLING VAN DIT RAPPORT

CORONAIRE HARTZIEKTE EN DE BEHANDELING

ERVAN

EFFICIËNTIE EN VEILIGHEID VAN DES TEN

OPZICHTE VAN BMS

PCI IN BELGIË

ECONOMISCHE EVALUATIE

CONCLUSIES EN AANBEVELINGEN

Scientific summary

Table of Contents

ABBREVIATIONS

SCOPE OF THIS REPORT

1

CORONARY HEART DISEASE

1.1

CARDIOVASCULAR DISEASE

1.2

EPIDEMIOLOGY

1.2.1

Europe

1.2.2

Belgium

1.3

TREATMENT OPTIONS

1.3.1

Treatment of stable angina

1.3.2

Treatment options in ACS

1.3.3

Invasive treatment of CHD in Belgium

1.3.3.1

PCI

1.3.3.2

CABG

Key points

2

HISTORY OF PERCUTANEOUS CORONARY

INTERVENTIONS (PCI)

2.1

PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL CORONARY

ANGIOPLASTY (PTCA)

2.2

STENTING

2.3

DRUG ELUTING STENTS

2.3.1

Rationale

2.3.2

Short-term efficacy