BEHANDELINGSOPVOLGING
VAN
PATIËNTEN MET PERIODIC LIMB
MOVEMENT DISORDER (PLMD)
PHAEDRA MOERMAN Stamnummer: 01508415
Promotor: Prof. dr. An Mariman Copromotor: Prof. dr. Dirk Vogelaers
Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde Academiejaar: 2018 – 2019 en 2019 – 2020
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Voorwoord
Graag zou ik van dit voorwoord gebruik willen maken om enkele personen in het bijzonder te bedanken. Deze personen hebben elk op hun eigen manier de moeite en tijd genomen om een bijdrage te leveren aan deze masterproef en daar ben ik ieder van hen ontzettend dankbaar voor.
In de eerste plaats wens ik mijn promotor Prof. dr. An Mariman te bedanken voor de zeer leerrijke en nauwe samenwerking. Dankzij u ben ik stapje per stapje dichter gekomen bij het ontwikkelen van mezelf in het schrijven en interpreteren van deze masterproef. Ik wil u heel graag bedanken omdat ik steeds hartelijk ontvangen werd op de vergaderingen en ik dan ook altijd voor opmerkingen of vragen bij u terecht kon. Bedankt om zoveel tijd te steken in de besprekingen samen met mij en het nalezen van deze masterproef.
Vervolgens wil ik ook Prof. dr. Dirk Vogelaers als copromotor ontzettend hard bedanken voor de zeer boeiende en vlotte samenwerking. Door uw aanwezigheid op de besprekingen kreeg ik steeds zeer duidelijke en constructieve feedback en tips om deze masterproef tot een goed einde te brengen. Ik zou u ook graag bedanken voor uw enthousiasme bij de vergaderingen waardoor ik erna steeds met veel gedrevenheid ging verder werken aan deze masterproef. Bedankt voor al uw tijd die u gestoken heeft om samen met mij steeds het verloop van de masterproef te bespreken en voor het nalezen van deze masterproef.
Ook zou ik graag dr. Els Tobback en Lic. Liesbeth Delesie bedanken om mij zo goed te begeleiden tijdens mijn eerste masterjaar bij het schrijven van deze masterproef. Ik kon steeds terecht bij u beiden voor vragen en ik werd dan ook altijd geholpen en hartelijk ontvangen. Bedankt voor de tijd en moeite die u beiden genomen heeft om tijdens het verloop van mijn eerste masterjaar op deze fijne en vlotte manier samen te werken met mij en mij te begeleiden.
Tenslotte wil ik ook heel graag mijn ouders bedanken voor de steun die ik steeds krijg gedurende mijn opleiding geneeskunde en om steeds klaar te staan als ik het moeilijk heb. Ook wil ik jullie bedanken voor de tijd en moeite bij het nalezen van deze masterproef.
Phaedra Moerman December 2019
Inhoudsopgave
Abstract ... 1
Inleiding ... 2
1. Functie en karakteristieken van slaap ... 2
1.1 Functie ... 2
1.2 Slaapstadia ... 2
1.3 Slaapcycli ... 3
2. Polysomnografie ... 4
3. Periodieke beenbewegingen tijdens de slaap ... 5
3.1 Definities ... 5 3.2 Prevalentie ... 8 3.3 Behandeling ... 9 3.4 Risicofactoren ... 9 3.5 Pathofysiologie ... 11 Vraagstelling ... 12 Methodologie ... 13 1. Zoekstrategie ... 13 2. Selectie criteria ... 14 Resultaten ... 16 1. Prevalentie ... 16 2. Klinische relevantie ... 17 3. Behandeling ... 22 4. Patiëntencasuïstiek ... 24 4.1 Patiënt 1 ... 24 4.2 Patiënt 2 ... 25 4.3 Patiënt 3 ... 26 4.4 Patiënt 4 ... 27 4.5 Patiënt 5 ... 28
Besluit en Klinische reflectie ... 29
Referenties ... 30 Bijlagen ...
Abstract
De doelstelling van deze masterproef was de klinische relevantie van de aandoening Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) als entiteit na te gaan op het functioneren van de patiënt overdag. Er werd bekeken of de klachten van slaperigheid overdag geassocieerd zijn met PLMD of dat de objectief door polysomnografie gemeten periodieke beenbewegingen louter door toeval samen voorkomen met deze klachten. Hiernaast werd onderzocht welke behandelingen de beste resultaten op de klachten en het functioneren van de patiënt overdag hebben wanneer deze entiteit als klinisch relevant beschouwd wordt.
Voor de methodologie van de systematische review werd gebruik gemaakt van 3 databanken (Pubmed, Embase en Web of Science) om de geschikte artikels te vinden en zo na te gaan wat er al in de literatuur gekend is over de klinische relevantie en behandeling van PLMD. Voor het tweede deel van deze masterproef, namelijk de patiënten casuïstiek, werd uit geanonimiseerde patiëntendossiers uit de praktijk van Prof. dr. Vogelaers een samenvatting gemaakt. Dit werd op een retrospectieve manier onderzocht en er werd kritisch gereflecteerd.
Als resultaten uit de literatuur werd geen duidelijkheid over de pathologische relevantie van geïsoleerd geobserveerde periodieke beenbewegingen gevonden en dit werd ook bevestigd in de patiënten casuïstiek. Ook is er heel wat onduidelijkheid in de literatuur over een optimale medicamenteuze behandelingsstrategie en zijn er meerdere methodologische beperkingen, waaronder confounding variables zoals concomitante medicatie.
De interpretatie van deze masterproef houdt in dat er zowel over de klinische relevantie als de behandeling van PLMD heel wat controverse bestaat en er dus geen duidelijkheid is. Er is verder en grondiger onderzoek nodig aan de hand van een protocol van een gerandomiseerde prospectieve placebo gecontroleerde dubbelblinde studie.
Inleiding
1. Functie en karakteristieken van slaap
1.1 Functie
Ongeveer één derde van onze levens brengen we al slapend door, in principe ’s nachts. Slaap is een behouden fenomeen over alle diersoorten heen en zou daarom toch minstens één basisfunctie moeten vervullen. Wat deze functies precies inhouden, is nog steeds één van de grootste mysteries in de neurobiologie. (1, 2) Hypothesen kunnen worden onderverdeeld in cognitieve en huishoudelijke of ontgiftende functies, die elkaar wellicht aanvullen. Cognitieve hypothesen suggereren dat slaap geheugen- of hersenplasticiteitsfuncties heeft, terwijl huishoudhypothesen veronderstellen dat de functie gerelateerd is aan essentiële neurale processen welke hogere cognitieve functies ondersteunen. Volgens de herstellende hypothesen herstelt slaap de neurale substraten die afgebroken worden tijdens het wakker zijn en stellen de ontgiftende hypothesen dat het stoffen ontgift die zich opgestapeld hebben overdag. Er is in grote mate gedocumenteerd bij zowel dieren als mensen dat slaap belangrijk is voor het leervermogen en het geheugen, wat vrijwel iedereen door persoonlijke ervaring kan bevestigen. Het is daarom de sterkst ondersteunde hypothese voor de primaire functie van slaap. Tijdens de slaap zorgt de hippocampus voor de ontwikkeling van de cortex om de informatie te versterken of te consolideren in het langetermijngeheugen. (1)
1.2 Slaapstadia
De slaapstadia bestaan uit stadium W (wakkere fase), de lichte slaap waaronder stadium N1 (NREM (Non Rapid Eye Movement)-fase 1 slaap) en stadium N2 (NREM-fase 2 slaap), de diepe slaap of stadium N3 (NREM-fase 3 slaap) en stadium R (REM (Rapid Eye Movement) slaap). De slaap wordt verdeeld in opeenvolgende periodes van 30s of epochs, die elk een slaapfase toegewezen krijgen. Wanneer er 2 of meerdere slaapfases in 1 epoch voorkomen, wordt de fase toegewezen die het grootste deel uitmaakt van de epoch. (2, 3)
Tijdens stadium W toont het EEG (elektro-encefalogram) een 8 tot 13 Hz sinusoïdaal alfa ritme op de posterior regio’s van het hoofd. Het alfa ritme verschijnt bij het sluiten van de ogen en verzwakt bij het openen ervan. Ook als het EOG (elektro-oculogram) alertheid (door bijvoorbeeld het knipperen van de ogen) aantoont, wordt er gesproken van dit stadium. Epochs met grote lichaamsbewegingen die minder dan de helft van de tijd een alfa ritme hebben of als de vorige of daaropvolgende epoch stadium W is, worden geïnterpreteerd als stadium W. De
slaap begint bij het verdwijnen van het alfa ritme, meestal met stadium N1. Stadium N1 heeft een lage amplitude en gemengde frequentie activiteit van hoofdzakelijk 4 tot 7 Hz. Het EOG toont trage oogbewegingen en het kin EMG (elektromyografie) is vaak lager in amplitude dan in stadium W. Het EEG kan hoekige scherpe golven tonen van minder dan 0.5s. Trage oogbewegingen zijn meestal waarneembaar als het alfa ritme nog steeds aanwezig is. (3)
Bij stadium N2 zijn er op het EEG 1 of meerdere K-complexen zonder geassocieerde arousals, of 1 of meerdere slaapspoelen in de eerste helft van de geëvalueerde of in de tweede helft van de vorige epoch, aanwezig. Een K-complex is een bifasische golf met een duur van 0.5s of meer, meestal maximaal frontaal. Een slaapspoel bestaat uit een trein van golven met een frequentie van 11 tot 16 Hz, met een duur van 0.5s of meer, meestal maximaal centraal. K-complexen en slaapspoelen zijn periodieke fenomenen en kunnen soms afwezig zijn in opeenvolgende epochs. Hun afwezigheid wil niet zeggen dat de slaap teruggekeerd is naar stadium N1, tenzij er een arousal of een grote lichaamsbeweging gevolgd door trage oogbewegingen optreedt. Stadium N2 eindigt bij de overgang naar stadium W, N3 of R. (3) Er wordt gesproken van stadium N3 of slow wave sleep (SWS) wanneer 20% of meer van een epoch bestaat uit trage golven activiteit, met een frequentie van 0.5 tot 2Hz en een piek tot piek amplitude groter dan 75mV opgenomen over de frontale gebieden. (2, 3)
Stadium R heeft een laag amplitude en gemengd frequentie EEG, REMs en een lage kin EMG tonus. REM wordt gedefinieerd als conjugerende, onregelmatige en scherp gepiekte oogbewegingen waarbij de initiële deflexie gewoonlijk minder dan 500ms duurt. Er kunnen zaagtandgolven en tijdelijke spieractiviteit aanwezig zijn. Als een epoch REMs bevat en de kin EMG-tonus laag is, spreekt men van REM slaap zelfs al zijn er K-complexen of slaapspoelen aanwezig. Er kan ook van REM slaap gesproken worden als de kin EMG-tonus laag is en de K-complexen en slaapspoelen afwezig zijn, ook al is REM nog niet begonnen. (2, 3)
1.3 Slaapcycli
Typisch doorlopen de slaapstadia een zich herhalende cyclus van 60 tot 120 minuten. Deze cyclus herhaalt zich 4 tot 6 keer gedurende de totale slaapperiode. Het relatieve aandeel van elke cyclus verandert gedurende de totale slaapperiode en wordt beïnvloed door het circadiaanse ritme. Ook het relatieve aandeel van de slaapstadia binnen een slaapcyclus verandert naarmate de slaapperiode vordert. (2) Slaap bij een normaal persoon, onder normale omstandigheden, doorloopt de stadia van N1 naar N3, gevolgd door stadium R. Waakzaamheid
verandert na een korte periode van slaperigheid in de beginfase van stadium N1. Voordat stadium R begint keert de slaap van stadium N3 terug naar N2. (2, 3) De progressie van de slaapstadia kan op elk moment verstoord worden door een arousal, als reactie op intrinsieke of extrinsieke stimuli, die een verschuiving naar een lichtere slaapfase of waakzaamheid kan veroorzaken. Een arousal kan slechts enkele seconden duren en wordt dan vaak niet onthouden. Slaapstoornissen, zoals obstructieve slaapapneu syndroom (OSAS) of periodieke
beenbewegingen in de slaap (PLMS), veroorzaken een verhoogde frequentie van arousals.(2)
De eerste cyclus bevat de grootste hoeveelheid stadium N3. Episodes van stadium N3 worden steeds korter in de latere slaapcycli tot zelfs afwezig in de vroege ochtenduren. (2, 3) De initiële REM treedt 60 tot 120 minuten na het eerste slaapbegin op, waarbij de latentie afneemt bij toenemende leeftijd. In tegenstelling tot de trage golven slaap zijn REM-slaapepisodes vroeg in de slaapperiode relatief kort en worden ze langer naar de ochtend toe. (2)
Fig. 1. Een normaal hypnogram dat een volledige nachtrust illustreert.
2. Polysomnografie
Polysomnografie (PSG) bestaat uit de simultane en continue registratie van neurofysiologische, cardiopulmonaire en andere fysiologische parameters tijdens de slaap. Het geeft informatie over de fysiologische veranderingen in de verschillende orgaansystemen, de eventuele afwijkingen in de slaapstadia en de waakzaamheid, en over de slaap-waak overgangen. Standaard PSG houdt een EEG, EOG, kin EMG, ECG (elektrocardiogram), registratie van de luchtstroom, de ademhalingsinspanning, de zuurstofsaturatie en een been EMG, met de continue toezicht van een technicus, in en gebeurt in een slaaplaboratorium. Bij de uitgebreide
draagbare PSG studies kan de hartslag monitor het ECG vervangen en is er geen continue aanwezigheid van een technicus. Video-opname is niet vereist maar wel extreem waardevol vanuit diagnostisch en medico-legaal perspectief. De AASM (American Academy of Sleep Medicine) raadt aan minstens gedurende 6 uur van de nacht een PSG uit te voeren. (3)
EEG is de opname van de oppervlakkige elektrische activiteit van de hersenen. Tijdens een PSG wordt een EEG gebruikt om de slaapstadia en de waakzaamheid te identificeren. Een OEG neemt de oogbewegingen tijdens slaap en waak op (zoals REMs en trage oogbewegingen), en is belangrijk voor de evaluatie van de slaap en slaapstadia. Submentale en been EMG opnames worden routinematig uitgevoerd tijdens een PSG. De submentale EMG opnames zijn essentieel bij het scoren van de slaapstadia, vooral voor de REM slaap en zijn ook nuttig bij het opsporen van slaap bruxisme. Bilaterale been EMG opnames worden gebruikt om PLMS te diagnosticeren. De luchtstroom wordt gemeten met de hulp van een thermistor of een nasale drukmonitor. Voor de monitoring en opname van de ademhalingsinspanning wordt het gebruik van een oesofageale manometer of inductie plethysmografie aanbevolen. Snurken wordt opgenomen met een snurk microfoon. De standaard opnames van het cardiale ritme tijdens PSG gebeuren door het gebruik van een aangepaste lead II elektrograaf. De meest gebruikte niet-invasieve methode voor het continue monitoren van zuurstof in het bloed is de pulse oximetrie. Continue opname van de lichaamspositie aan de hand van een sensor (meestal op de borstkas) is belangrijk omdat snurken en bovenste luchtwegobstructie tijdens de slaap door de zwaartekracht beïnvloed worden. PSG is een essentieel hulpmiddel voor de diagnose van verschillende slaapproblemen. De resultaten kunnen geïnterpreteerd worden in de context van voorgeschiedenis, medicatie en observatie van de patiënt in het slaaplaboratorium. (3)
3. Periodieke beenbewegingen tijdens de slaap
3.1 Definities
Periodieke beenbewegingen tijdens de slaap (PLMS) worden gekenmerkt door onwillekeurige repetitieve stereotypische bewegingen tijdens de slaap. (4-7) PLMS komen het meest voor in de onderste ledematen, maar zijn ook mogelijk in de bovenste ledematen. (4-8) Deze bewegingen komen voornamelijk voor in de NREM slaap. (9, 10) Ze verminderen progressief tijdens de slaapfase 3 en verdwijnen bijna altijd tijdens de REM slaap. Ze overheersen in de eerste cycli van de slaap. PLMS kan, in extreme gevallen, in de REM slaap aanwezig blijven,
en soms ook tijdens waak, wanneer de patiënt nog niet volledig slaapt. In dit geval worden de beenbewegingen als lastig ervaren door de patiënt en als belemmering om in slaap te vallen. PLMS kunnen aan één zijde van het lichaam, enkel in één been of afwisselend tussen beide kanten voorkomen. (10) Het stereotypisch patroon van PLMS in de onderste ledematen bestaat uit een ritmische extensie van de dikke teen, vaak gecombineerd met een partiële dorsiflexie van de enkel, de knie en in sommige gevallen de heup, met een typische duur van 0.5 tot 10s. (7, 11, 12) Deze bewegingen worden vaak geassocieerd met onderbroken slaap door micro-arousals, symptomen van insomnia of (extreme) slaperigheid overdag (hypersomnolentie). (4, 6, 7, 9, 11) De slaap bij personen met insomnia met PLMS, blijkt meer gefragmenteerd te zijn dan bij personen met hypersomnolentie met dezelfde aandoening. (9) Bij PLMS met hieraan toegeschreven symptomatologie overdag spreekt men van periodic limb movement disorder of PLMD. Vroeger werd er van uitgegaan dat PLMS de oorzaak van deze arousals waren, maar recentere studies hebben onthuld dat PLMS en arousals geassocieerd zijn in een meer complexe en op een niet unidirectionele manier. Deze arousals kunnen voor, tijdens en na de beenbewegingen voorkomen waardoor het fenomeen geassocieerd zou kunnen zijn met een onderliggende arousal aandoening. De patiënt is zich meestal niet bewust van deze beenbewegingen of de vaak geassocieerde arousals. PLMS zijn dan ook vaak een toevallige vondst bij het uitvoeren van een PSG. (7, 8, 11) Deze bewegingen werden voor het eerst beschreven in “Modern Times” door Symonds in 1953 en voor het eerst polygrafisch opgenomen door Lugaresi et al. in 1966. (9) Het fenomeen werd in 1953 beschreven onder de naam “nocturnal myoclonus” en er werd aangenomen dat deze bewegingen gelijkenissen zouden hebben met het fenomeen van nachtelijke epilepsie. De pathofysiologische mechanismen van PLMS zijn nog onduidelijk, maar een abnormale hyperexciteerbaarheid (of verminderde remming) in de lumbosacrale en cervicale segmenten van de spinale wervelzuil zouden mogelijke oorzaken kunnen zijn. (7)
Er bestaat geen consensus over de optimale diagnostische criteria voor PLMS noch over de implicaties voor het gebruik van alternatieve sensoren voor het kwantificeren van de beenbewegingen. Zowel PLMI (periodic limb movement index= beenbewegingen per uur slaap), welke helpt bij de beoordeling van de ernst van PLMS/PLMD, als PLMA (periodic limb movement arousals) worden klinisch gebruikt. Het is niet duidelijk welke van deze, zo niet beide, het nuttigst kan zijn om een gestoorde slaaparchitectuur te identificeren, welke een indicatie zou kunnen zijn om een behandeling op te starten. (4, 12, 13) Beenbewegingsactiviteit bij de nachtelijke slaapopnames komt immers frequent voor en de PLMS criteria identificeren
de veronderstelde periodieke beenbewegingen. Enkel de beenbewegingsactiviteit tijdens de slaap met een duur tussen de 0.5 en 10s zonder associatie aan respiratoire events wordt verder bekeken. Deze bewegingen worden geclassificeerd als periodiek of niet-periodiek, op basis van het interval en het aantal in een reeks, met intervallen in het periodieke bereik van 5 tot 90s. (14) PLMS worden vervolgens dus gedefinieerd als 4 of meer beenbewegingen die niet gerelateerd zijn aan een ademhalingsevent, achtereenvolgens voorkomend met 5 tot 90s tussen elk event. (6) Gestoorde of niet verfrissende slaap dat geassocieerd voorkomt met periodieke episodes van PLMS zonder alternatieve verklaring wordt beschouwd als een onafhankelijke klinische entiteit, PLMD. (5, 8) PLMD is een op PSG gebaseerde diagnose, gekarakteriseerd door korte periodieke episodes van slaap gerelateerde myocloniëen. (7, 10, 11) Het kan worden gediagnosticeerd door de aanwezigheid van meer dan 15 PLMS /uur met een klacht of klinische voorgeschiedenis van insomnia, hypersomnolentie, een subjectieve perceptie van slechte of niet herstellende slaap of andere functionele beperkingen die niet anders verklaard kunnen worden. (6-8, 10-12, 15) PLMS komen frequent voor op PSG en zijn daarom samen met subjectief gestoorde slaap niet voldoende om de diagnose te stellen. Een duidelijke oorzaak-gevolgrelatie moet worden vastgesteld. Er moet ook worden opgemerkt dat een diagnose van PLMD niet gebruikt mag worden in combinatie met diagnoses van RLS (rusteloze benen syndroom), narcolepsie, RBD (remslaapgedragsstoornis) of onbehandelde OSAS, omdat deze bewegingen frequent voorkomen bij deze aandoeningen. Enkel indien ze persisteren ondanks adequate behandeling van de andere primaire slaapstoornis, kan een diagnose van PLMD vooropgeschoven worden. (8, 10, 15)
De lengte van de arousal zou positief gecorreleerd zijn met de PLMS duur. (14) De klinische relevantie van PLMS, de impact op slaap en de betekenis van PLMD als een afzonderlijke aandoening blijven controversieel. Het ontbreken van een associatie tussen PLMI en objectieve of subjectieve slaperigheid brengt de vraag of het fenomeen PLMS klinisch relevant is. (4-6, 10) Er is weinig bewijs of er effectief een associatie is met het functioneren overdag (fysieke en mentale functies en slaperigheid overdag), aangezien het ook in asymptomatische patiënten kan worden teruggevonden. (4, 5) Het beter documenteren van de klinische significantie van PLMS in PLMD is van belang omdat PLMS een doelwit voor een neuro-farmacologische medicamenteuze behandeling of andere specifieke therapeutische houding kan zijn of integendeel, bij ontbreken van klinische betekenis, onnodige en zelfs risicovolle behandelingen kan vermijden. (5, 11) Als PLMS onafhankelijk geassocieerd zou zijn met gestoorde slaap, kan het gerechtvaardigd zijn om de aanwezigheid van PLMS na te gaan bij personen met klachten
van niet verfrissende slaap en een specifieke behandeling in te stellen bij de patiënten met een kwantitatieve drempel van deze afwijking, zoals een PLMI >15/uur. Volgens de AASM is het essentieel bij de diagnose van PLMD een oorzaak-gevolgrelatie vast te stellen tussen de slaapklachten en de aanwezigheid van PLMS, met het uitsluiten van andere oorzaken. (5)
3.2 Prevalentie
PLMS zijn een frequent fenomeen en komen ongeveer in 5% van de normale individuen, 17% van de slaapkliniek patiënten met insomnia en 45% van de thuiswonende ouderen voor. (5, 16) De grootste gepubliceerde epidemiologische studie rapporteerde een prevalentie van 3.9% PLMS in 18.989 onderzochte personen van 15 tot en met 100 jaar in de algemene populatie. (4) De exacte prevalentie van PLMS is niet gekend. (7) Het fenomeen zou zeldzaam zijn bij kinderen, maar studies hebben aangetoond dat PLMS misschien vaker voorkomen in jongere groepen dan voordien gedacht. (6, 7, 10, 12, 17) Ze zijn vooral frequent bij kinderen met andere
medische aandoeningen zoals enuresis nocturna,OSAS, ADHD (attention deficit hyperactivity
disorder) en andere neuropsychiatrische aandoeningen. (10, 17, 18) PLMS neemt toe met de leeftijd en zou frequenter voorkomen bij vrouwen dan bij mannen. (6, 7, 10, 12) Longitudinale studies bij oudere volwassenen tonen een hoge frequentie van PLMS maar geen verergering van de ernst over tijd. (17) Bij de oudere bevolking komen PLMS ook vaak voor zonder arousals. (10) In studies waar PLMS objectief gedocumenteerd werden, was de prevalentie 5-6% bij jong volwassenen en 25-58% in de oudere populatie. Subjectieve rapporten geven aan dat de prevalentie van PLMD geschat wordt op 3.9% in de algemene populatie. (7) De prevalentie van PLMD bij patiënten die klagen over insomnia of hypersomnolentie wordt geschat op respectievelijk 13.3% en 6.9%. (12) Montplaisir et al. rapporteerde de prevalentie van ≥5 PLMS/uur slaap in 55% van de controle groep, 40% bij patiënten met insomnia, 60% van de patiënten met hypersomnolentie en meer dan 80% van de patiënten met narcolepsie of RLS. (10, 16) In patiënten met ernstige RLS zijn ook de armen betrokken. PLMS komen vaak voor bij OSAS en kunnen toenemen of afnemen na continue positieve beademingstherapie (CPAP). PLMS kunnen ook voorkomen bij patiënten met RBD, Isaacs’ syndroom en multiple systeem atrofie. Het voorkomen van PLMS is ook gerapporteerd bij aandoeningen die de slaap niet primair beïnvloeden zoals ernstig congestief hartfalen, essentiële hypertensie, eindstadium nierziekte, post-traumatische stress disorders, sarcoïdose, spinale cord injury, syringomyelia, alcohol afhankelijkheid, ziekte van Parkinson, Gilles de la Tourette syndroom en spinocerebellaire ataxie (1,2 en 3). Ze kunnen misschien ook gerelateerd zijn aan de inname
van medicatie, in het bijzonder psychoactieve substanties zoals lithium, clomipramine, fluoxetine, venlafaxine en andere serotonine reuptake inhibitoren antidepressiva. (10)
3.3 Behandeling
Therapeutische strategieën en behandelingsattitudes voor geïsoleerde PLMD blijven controversieel en zijn gebaseerd op tegenstrijdige data, welke de laatste jaren onveranderd gebleven zijn. (8, 11) Dit is het gevolg van de schaarste aan PLMD therapie data en het feit dat het voorkomen van geïsoleerd PLMD zeldzaam is. Er is momenteel onvoldoende evidentie om een uitspraak te doen over een farmacologische benadering van geïsoleerd PLMD. Klinische inschatting moet gebruikt worden in elke farmacologische interventie in PLMD. Er is nood aan verder onderzoek bij de behandeling voor PLMD. (8) Een belangrijk opmerking kan zijn dat een effectieve behandeling geen totale suppressie van alle beenbewegingen nodig heeft. Dit zou een indicatie kunnen zijn dat de significante factor bij het bepalen van de graad van arousals het aantal beenbewegingen geassocieerd met ontwaakmomenten is, eerder dan het totale aantal bewegingen. (9) Klinische keuzes voor geneesmiddelen blijven nog steeds vaak rekenen op myorelaxerende benzodiazepines, zoals clonazepam. (11) Het wordt ook wijd aangenomen dat dopamine agonisten effectief zijn voor de behandeling van PLMD. (12)
De onderzochte behandelingsinterventies voor PLMD bestaan uit cognitieve gedragstherapie (CGT), psychostimulantia, methylfenidaat, clonazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam, dopamine agonisten (levodopa, pramipexol, ropinirol, rotigotine, pergolide), selegiline, talipexole, melatonine, valproaat, opioïden, propoxyfeen, transdermale oestradiol, gabapentine en pregabaline.
3.4 Risicofactoren
Het optreden van PLMS is beschreven in samenhang met de inname van verschillende medicaties, in het bijzonder met geneesmiddelen die de dopaminerge transmissie beïnvloeden en serotonerge middelen. (19) Proefpersonen met PLMI>15/uur nemen vaker hypnotica en bètablokkers en er werden borderline significante associaties gevonden voor antidepressiva, antihistaminica en neuroleptica. (5, 19) Yang et al. analyseerden 274 patiënten die met antidepressiva werden behandeld en vonden een significante toename van PLMS tijdens de behandeling, vooral bij patiënten onder selectieve serotonine heropname remmers en venlafaxine. De meeste andere antidepressiva kunnen ook PLMS induceren of verhogen, met uitzondering van bupropion, welke ze lijkt te verminderen. (19) Maar volgens recente gegevens
is de stijging in frequentie van PLMS uitzonderlijk na de start van een antidepressivum. Onder de verschillende antidepressiva kan mirtazapine worden geassocieerd met hogere snelheden van PLMS en een toename van de PLMI. Verhoogde sympathische zenuwactiviteit lijkt een belangrijk mechanisme voor het genereren van PLMS. Mirtazapine verhoogt door zijn antagonistische werking op de alfa-2 auto- en heteroreceptoren, zowel de noradrenerge als serotonerge neurotransmissie. Mirtazapine zou dus kunnen leiden tot een hogere frequentie van PLMS door het activeren van het sympathische zenuwstelsel dankzij een toename van de afgifte van noradrenaline. Patiënten onder mirtazapine, moeten worden gecontroleerd voor deze mogelijke bijwerkingen. Een kleine studie van gezonde vrijwilligers suggereerde dat venlafaxine geassocieerd kan worden met een toename van symptomen van PLMS en een toename van PLMI. Een stijging van de sympathische activiteit geassocieerd met amitriptyline en venlafaxine, die beide de heropname van serotonine en noradrenaline remmen, kan mogelijk de stijging van de waargenomen PLMS verklaren. Sertraline, fluoxetine en amitriptyline lijken PLMS te verhogen welke de slaap niet verstoren en derhalve zijn de effecten waarschijnlijk niet klinisch significant. Sederende antidepressiva zoals trazodon, nefazodon en doxepine zouden PLMS niet verergeren. Het effect van duloxetine op PLMS is niet bekend. Het risico op PLMS met SSRI- en SNRI-medicatie zou laag zijn volgens een andere studie. (20)
Er werden geen significante onafhankelijke associaties gevonden met BMI, hypertensie, diabetes, alcohol, cafeïne, tabak en ferritine niveaus (dit laatste in tegenstelling tot RLS). Proefpersonen met PLMI>15 waren in vergelijking met deze met een lagere PLMI wel significant ouder, vaker mannen, hadden een hoger BMI, meer overgewicht, obesitas, hypertensie, diabetes en er was een hoger percentage postmenopauzale vrouwen. Er was geen significant verschil wat betreft het aantal zwangerschappen. (19) Ook waren er geen verschillen voor cafeïne, alcohol en tabak. (5, 19) Bij patiënten met musculoskeletale ziekten kwam er meer PLMD voor. Hartziekten en diabetes waren significant frequenter bij patiënten met PLMD. Lichamelijke activiteit kan gunstige effecten hebben op PLMD, tenzij rond bedtijd, wat het risico erop verhoogt. OSAS en kataplexie werden beide gezien als sterke voorspellers voor PLMD. Het drinken van minstens drie koppen koffie per dag, de inname van hypnotica en een zeer stressvol leven werden geassocieerd aan een hogere kans op PLMD. Ook een sterke associatie werd gevonden met psychische stoornissen. (21)
3.5 Pathofysiologie
De pathofysiologie van PLMS is nog niet volledig begrepen. Er is onduidelijkheid over de lokalisatie van de neurale structuren die betrokken zijn bij hun pathofysiologie. (22) Sommige studies wijzen op een neuronale hyperexciteerbaarheid met betrokkenheid van de hersenstam en de ruggenmergstructuren, in het bijzonder de centrale patroongenerator voor het lopen, en verminderde dopaminerge transmissie. (10) Er wordt verondersteld dat PLMS manifestaties zijn van afwijkingen in het dopaminerge systeem, meer bepaald gerelateerd aan deficiënties van dopamine. (16, 17) Ze komen daarom vaker voor bij condities met dit tekort, zoals aandoeningen met Lewy body pathologie en minder vaak bij condities met dopamine overmaat, zoals schizofrenie. (17) EMG-analyse van PLMA heeft aangetoond dat de motoractiviteit eerst in de spieren ontstaat zoals de quadriceps femoris, en zich daarna verspreidt naar andere been- en axiale spieren, volgens de propriospinale routes. Observaties impliceren dat PLMS zou gegenereerd zijn in het ruggenmerg en het resultaat is van de activering van verschillende centrale ruggenmerggenerators. Studies van mono- en polysynaptische reflexen vertonen verhoogde segmentale wervelkolom prikkelbaarheid, wat een rol voor supra-spinale, mogelijks piramidale, invloeden impliceert. Deze kenmerken en de bijzondere ritmiek van de schokken, geven aan dat PLMS gemoduleerd worden in hun periodiciteit door supra-spinaal af te dalen met waarschijnlijk reticulaire invloeden. De veronderstelde rol van een overactief sympathisch zenuwstelsel past ook goed bij een geïntegreerd beeld van de hersenstam als trigger van PLMS. PLMS hebben een circadiaanse piek in hun expressie in de avond en nacht. Beperking in de beschikbaarheid van ijzer in de hersenen en het verband tussen ijzertekort en de vermindering van centrale dopaminerge tonus, samen met de kennis dat centrale dopamine-signalering een dagelijks ritme vertoont met een dieptepunt in de avond, steunt de pathofysiologische rol van dopaminerge hypoactiviteit van de hersenen in PLMS. Dorsale hoorn regio's die verantwoordelijk zijn voor afferente zenuwverwerking, interneuronen en somatische motorneuronen worden verondersteld nauw betrokken te zijn bij de etiologie van PLMS. Dit zou ook kunnen gelden voor striatale hersengebieden. (10)
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat PLMS geen eenvoudig motorisch fenomeen is. In feite is aangetoond dat de interactie tussen PLMS, corticale en autonome opwinding complex en dynamisch is. (22) Tot 200ms voorafgaand aan het begin van PLMS en PLMA zijn EMG-bewegingsgerelateerde corticale potentialen afwezig, wat wijst op een onvrijwillige en subcorticale oorsprong van deze bewegingen. PLMS hebben mogelijks geen EEG-correlatie, maar zijn vaak geassocieerd met K-complexen op het EEG en andere manifestaties van
excitatie (tachycardie, tachypnoe en een verhoging van de systemische bloeddruk). (10) Volgens de standaard scoringsregels worden PLMS en corticale arousals geassocieerd wanneer ze met minder dan 0.5s worden gescheiden, ongeacht welke eerst voorkomt. De oorzaak-gevolgrelatie tussen deze fenomenen wordt nog lang niet begrepen, vermits een arousal kan voorafgaan aan het begin van PLMS in bijna de helft van de gevallen. Een arousal wordt vaak gekenmerkt door een abrupte verschuiving naar snellere EEG frequenties voorafgegaan door een toename van langzame EEG-activiteit, onmiddellijk gevolgd door een toename van de hartslag. Yang et al. documenteerde grotere cardiale activering wanneer beenbewegingen, ongeacht hun periodiciteit, geassocieerd zijn met het einde van respiratoire events, wat suggereert dat PLMS tot een hogere autonome respons leidt. (22)
Concluderend zijn PLMS verre van eenvoudige motorische gebeurtenissen tijdens de slaap, maar moeten ze worden beschouwd als een onderdeel van een meer complex en dynamisch oscillerend fenomeen, die corticale en subcorticale mechanismen omvat. Bovendien kan een betere kennis van deze complexe relaties licht werpen op het klinische belang. (22)
Vraagstelling
Naast de behandeling van PLMD, is ook de klinische relevantie van PLMS in PLMD controversieel. De impact van PLMS op het functioneren van de patiënt overdag, namelijk de fysieke en mentale functies van de patiënt, de klachten namelijk slaperigheid overdag en de slaapkwaliteit dienen in rekening gebracht te worden. Is er een impact en associatie van PLMS met het functioneren overdag? Indien deze associatie klinisch significant is, welke behandeling geeft dan de beste resultaten op het functioneren overdag bij patiënten met PLMD?
Methodologie
1. ZoekstrategieDe zoekstrategie werd gebaseerd op de principes van een systematische review en werd vervolgens in een PRISMA flow diagram weergegeven.
Er werd gebruik gemaakt van 3 databanken: Pubmed, Embase en Web of Science. In Pubmed gebruikten we de MESH-termen “Nocturnal Myoclonus Syndrome” “Fatigue” “Health status” “Quality of life” “Signs and symptoms” “Behavioral symptoms” “Neurologic manifestations” “International classification of functioning, disability and health” “Therapeutics” en de subheading “therapy” als zoektermen in de Medline databank om een deel van de artikels te bekomen. De volgende combinatie van MeSH termen werd gebruikt: ("Nocturnal Myoclonus Syndrome"[Mesh]) AND ("Fatigue"[Mesh] OR "Health Status"[Mesh] OR "Quality of Life"[Mesh] OR "Signs and Symptoms"[Mesh] OR "Behavioral Symptoms"[Mesh] OR "Neurologic Manifestations"[Mesh] OR "International Classification of Functioning, Disability and Health"[Mesh] OR "Therapeutics"[Mesh] OR "therapy" [Subheading]). De zoekresultaten werden met een filter beperkt tot artikels verschenen in de laatste 10 jaar.
Voor de databank Embase werd er gebruik gemaakt van de volgende Emtree termen: “Periodic limb movement disorder” “Periodic limb movement index” “Periodic limb movement in sleep” “Global Assessment of Functioning” “Symptoms” “Daytime somnolence” “Sleep quality” “Fatigue” “Health” “Quality of life” en “Therapy” als zoektermen in de Embase databank. De volgende combinatie van Emtree termen werd ingevoerd: ('periodic limb movement disorder'/exp OR 'periodic limb movement index'/exp OR 'periodic limb movement in sleep'/exp) AND ('Global Assessment of Functioning'/exp OR 'symptoms'/exp OR 'daytime somnolence'/exp OR 'sleep quality'/exp OR 'fatigue'/exp OR 'health'/exp OR 'quality of life'/exp OR 'therapy'/exp ). Bij het zoeken werd als filter gebruik gemaakt van de Embase mapping options: “Limit to terms indexed in article as ‘major focus’ en ‘Map to preferred term in Emtree’, ook werden enkel artikels getoond van de publicatie jaren vanaf 2009 tot en met 2019.
Als laatste werd er door de databank Web of Science gezocht naar artikels. Hier werd gebruik gemaakt van de zoektermen “Periodic limb movement disorder” “Periodic limb movements” “Daytime functioning” “Sleepiness” “Daytime symptoms” en “Treatment”. Volgende combinatie
werd ingevoerd: TOPIC: ((periodic limb movement disorder OR periodic limb movements) AND (Daytime functioning OR Sleepiness OR Daytime symptoms OR Treatment)). Ook in deze databank werd een filter gezet op de publicatie jaren vanaf 2009 tot en met 2019.
2. Selectie criteria
Het was de bedoeling artikels te vinden die betrekking hebben op de behandeling van PLM(D) of artikels die de significantie van een klinische associatie tussen PLM(D) en de symptomatologie overdag onderzochten. De gevonden artikels uit de 3 databanken werden eerst op titel gescreend naar relevantie voor de onderzoeksvraag. Aangezien deze masterproef zich enkel op volwassenen richt, werden artikels die betrekking hadden op kinderen uitgesloten. Reviews en artikels over andere aandoeningen dan PLM(D) zijn eveneens uitgesloten.
De abstracts van de overgebleven artikels werden grondig gelezen en gescreend op relevantie. Relevante artikels werden opgenomen om de volledige tekst door te nemen. Bij relevante artikels waarvan enkel het abstract beschikbaar was, werd de auteur gecontacteerd via Research Gate. Bij het doornemen van de volledige tekst werd nogmaals nagekeken of het artikel de associatie tussen de bewegingen en de kliniek onderzocht op een kwaliteitsvolle manier of een onderzoek deed naar een behandeling voor de beenbewegingen. De artikels die aan deze criteria voldeden werden opgenomen in de systematische review. Uiteindelijk werd voor de laatste eventuele aanvulling van artikels, via de snow-ball methode gewerkt om in de referentielijsten van de geselecteerde artikels eventueel nog interessante relevante artikels te includeren die aan de inclusie criteria voldeden.
In de resultaten werd met de gevonden artikels de prevalentie, de klinische relevantie en de behandeling beschreven. Er werd uit 13 artikels informatie gehaald over de prevalentie, 17 artikels beschreven de klinische relevantie van PLMS/PLMD en 3 artikels onderzochten de behandeling van PLMD.
Voor de patiënten casuïstiek werd een samenvatting gemaakt van de geanonimiseerde patiëntendossiers uit de praktijk van Prof. dr. Vogelaers.
Figuur 1: Prisma flow diagram
Records identified through database searching :
1) PUBMED (n= 143) 2) EMBASE (n= 52) 3) WEB OF SCIENCE (n= 453)
=> (n= 648)
Additional records identified through other sources/ manual
search (n= 0)
Records screened by title (n= 648)
Abstracts screened
(n= 70) Records excluded
(unrelated to PLM(D), individual case reports)
(n= 36)
Full-text articles assessed for eligibility
(n = 26)
Full-text articles excluded
(not relevant: did not investigate a clinical association or treatment for
PLM(D)) (n = 20) Studies included in qualitative systematic review (n = 18)
(Incl. studies via snow-ball method (n = 12))
Records after duplicates were removed (n= 26)
Records excluded
(reviews, children, other diseases) (n= 578) Id e n ti fi ca ti o n S cr e e n in g E li g ib il it y In cl u d e d
Records identified after screening (n= 34)
Resultaten
1. Prevalentie
Een significant aantal volwassenen in de algemene populatie hebben PLMS. (6) De HypnoLaus slaap cohorte en Wisconsin slaap cohorte toonden een prevalentie van PLMI≥15 van respectievelijk 28.6% en 25.3% bij het begin van de studie met een gemiddelde leeftijd van respectievelijk 58.4 en 56.7 jaar. (5, 6) In een populatie zonder klachten van gefragmenteerde slaap was de prevalentie van PLMS 11%, deze waren ook gemiddeld ouder dan degene zonder PLMS (56.4 +/- 3.6 vs. 38.1 +/- 1.6 jaar). Ook het aantal bewegingen en de duur was hoger in de oudste groep. (23) In een random geselecteerde steekproef van thuiswonende 65 plussers, was de prevalentie van PLMS 45%. Van de oudere populatie had 45% een MI (Movement Index) ≥5. Er is wel een aanzienlijke nacht tot nacht variabiliteit. Mild PLMS is heel prevalent in de oudere Amerikaanse bevolking. (24) Ongeveer 30% van een cohorte met klachten van insomnia vertoont PLMS. (25) Scofield et al. vond een globale prevalentie van PLMS (PLMI>15) van 7.6%. Afro Amerikanen hadden een lagere prevalentie van PLMI>15 dan Kaukasiërs. De individuen met PLMI>15 waren randsignificant ouder. De globale prevalentie van personen die PLMI>15 hebben gecombineerd met symptomen van insomnia of overmatige slaperigheid was 4.5%. (26) Youngstedt et al. toonde dat 86% van de deelnemers een MI>5 had en 77% MI>10. (27) Claman et al. vond onder oudere vrouwen een prevalentie van PLMI≥5 van 66% en een PLMI≥15 van 52%. PLMA ≥5 en ≥15 werden geobserveerd in respectievelijk 27% en 6%. PLMS zijn heel frequent aanwezig bij oudere thuiswonende vrouwen. Een verhoogde PLMI was frequenter bij vrouwen ouder dan 85 jaar dan deze tussen 73 en 84 jaar. Een lagere prevalentie vrouwen met Afro Amerikaanse etniciteit werd gevonden bij deze met een gestegen PLMI. 27% had een PLMA≥5 en 5.7% PLMA≥15. Een hoger percentage 85 plussers werd gevonden in de groep met gestegen PLMA. (28) In de Wisconsin cohorte steeg de prevalentie van PLMS eveneens significant met de leeftijd over tijd. (6) De MrOs Slaap Studie toonde aan dat PLMS heel frequent is bij oudere thuiswonende mannen. (4)
Bij het gebruik van PLMI (met een drempel van 5 of 15) als ziekte-definiërende maatstaf, kwam PLMS meer frequent voor dan wanneer PLMA (met een drempel van 5 of 15) werd gebruikt. (4) Sakuta et al. beschreef ook een significante positieve correlatie tussen leeftijd en PLMI en een randsignificante correlatie tussen leeftijd en PLMA. Het wordt algemeen geaccepteerd dat het prevalentiepercentage van PLMS stijgt met de leeftijd in de algemene populatie. (12) Wesström et al. vond dat vrouwen met PLMS en PLMA ongeveer 5 jaar ouder waren dan de
controlegroep. (7) Mendelson et al. toonde een significante positieve correlatie aan tussen PLMA en leeftijd, 28.3% van de PLMD patiënten was jonger dan 30 jaar. De patiënten met PLMS waren ongeveer 5 jaar ouder. Er was een positieve associatie van de frequentie van PLMS met de leeftijd. (29) Ancoli-Israel et al. vonden een kleine positieve correlatie tussen leeftijd en MI. (24) Carrier et al. vond daarentegen geen significante relatie tussen leeftijd en PLMI. (30) Samenvattend, ondersteunen de bevindingen van verschillende studies de hypothese dat PLMS als fenomeen stijgt met de leeftijd. (28) Verdere longitudinale beoordeling is nodig om beter te bepalen in welke mate PLMS een leeftijdsafhankelijke pathofysiologie heeft.
2. Klinische relevantie
Claman et al. vond na correctie voor verschillende variabelen dat de deelnemers met een hogere PLMA een randsignificant hogere ArI (arousal index), lagere slaapefficiëntie, hoger percentage stadium N1 en N2 en lager percentage stadium N3 en REM slaap (= een patroon van wisselende slaapfases die een lichtere slaap suggereren) hadden. Een gestegen PLMI was ook geassocieerd met een hogere ArI, hoger percentage stadium N2 en lager percentage stadium N3, maar zonder veranderingen in stadium N1, REM slaap of slaapefficiëntie. Zowel PLMI als PLMA waren niet geassocieerd met de subjectieve slaperigheid gemeten door ESS (Epworth Slaperigheidsschaal) of andere comorbiditeiten. Dit kan het gevolg zijn van verschillende factoren, inclusief de lage prevalentie van subjectieve slaperigheid in de cohorte, de potentiële ongevoeligheid van de ESS voor het detecteren van een verslechtering van het functioneren overdag bij de oudere populatie, een gebrek aan een stevige correlatie tussen subjectieve slaap (ESS) en de objectieve slaapmetingen (PSG), de relatief bescheiden associaties tussen PLMS en de indexen van de slaapkwaliteit of het gebrek aan een significante verdeling van PLMS volgens meetbare subjectieve dagelijkste symptomen in een populatie met een gemiddeld hoge prevalentie van verzwakte IADL (instrumentele activiteiten in het dagelijkse leven). Overeenkomstig met andere studies, wordt het klinische effect van PLMS op de slaperigheid overdag niet bevestigd. Zowel PLMI als PLMA werden geassocieerd met slechtere slaapuitkomsten, wat de gedachte ondersteunt dat zowel PLMI als PLMA bijdragen tot een slechtere slaapkwaliteit. Deze resultaten suggereren dat beenbewegingen ongeacht de geassocieerde arousals, geassocieerd zijn met een lichtere en meer gefragmenteerde slaap en dus met een verstoorde slaapkwaliteit, hoewel deze associaties discreet zijn. De slaapfase veranderingen staan niet in verband met de subjectieve slaperigheid. Hoewel PLMI en PLMA een sterk verband tonen, is de frequentie van beenbewegingen geassocieerd met arousals
veel lager. De hoogste kwintielen van PLMI en PLMA toonden de grootste associatie met de indexen van de slaapkwaliteit wat de nood aan alternatieve drempels voor de identificatie van
afwijkingen ondersteunt. (4, 28)Claman et al. vond ook dat PLMS welke geassocieerd waren
met EEG gedocumenteerde arousals een sterke en consistente associatie hadden met parameters van onderbroken slaap. PLMS geassocieerd met arousals bleken meer klinisch relevant en zouden in rekening moeten genomen worden bij het onderzoeken van gezondheidsuitkomsten geassocieerd met PLMS. Een hogere PLMI was meer frequent geobserveerd bij individuen die antidepressiva innamen. PLMI en PLMA waren significant gecorreleerd. Verhoogde PLMA was geassocieerd op een niet statistisch significante manier met het gebruik van antidepressiva. De resultaten van deze studie tonen een sterke associatie tussen het aantal PLMS die PLMA veroorzaken en een slechte slaapkwaliteit gemeten door PSG. Gestegen PLMA toonde ook een sterke associatie met PSG merkers van onderbroken slaap. De consistente associatie van een gestegen PLMA met merkers van slaaponderbreking suggereert dat PLMA beter is in het onderscheiden van oudere individuen met slechtere slaapkwaliteit dan PLMI. Hoewel PLMI en PLMA hoog gecorreleerd waren, is de frequentie van beenbewegingen geassocieerd met arousals veel lager. Dus het is waarschijnlijk dat alternatieve drempelwaarden voor het identificeren van afwijkingen toegepast kunnen worden volgens welke definitie van beenbewegingen er gebruikt wordt. (28)
De Buisseret et al. toonde bij patiënten met geïsoleerd PLMD een significante verslechtering van de slaapkwaliteit (op basis van de PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index) en significant meer emotionele symptomen, vermoeidheid en slaperigheid in vergelijking met de controle groep. Ze hadden ook een toegenomen lichtere slaap (N1), gelijk gedaalde diepe slaap (N3), toegenomen REM latentie, een significant lagere slaapefficiëntie, hogere PLMI en slaapfragmentatie (ArI). Het klinisch vermoeden van PLMS zou een PSG onderzoek noodzakelijk kunnen maken en zo een gestructureerde klinische evaluatie en adequate zorg (bv. aanbevelingen over dieet, leefgewoonten en/of medicamenteuze behandeling) mogelijk maken voor een geïsoleerde PLMD als de symptomen overdag klinisch relevant zijn. (11)
Haba-Rubio et al bevestigde na correctie voor variabele verstorende factoren de onafhankelijke associatie van PLMI>15 met een langere subjectieve slaaplatentie en duur, en met objectieve arousals (meer N2 en minder N3 en REM), langere REM latentie en slaapfragmentatie parameters (hogere ArI). Patiënten met een PLMI>15 hadden een lagere ESS score, maar er was geen verschil in hypersomnolentie. Er was geen significant verschil voor de globale
slaapkwaliteit, met een gelijke gemiddelde PSQI score. Dezelfde resultaten werden bekomen bij het verhogen van de drempelwaarde naar >30/uur en bij niet periodieke beenbewegingen. In deze grote steekproef (gebaseerd op een Europese populatie van gemiddelde leeftijd) was PLMI>15 (en dus PLMS) geassocieerd met subjectieve en objectieve arousals maar niet met slaperigheid. Als PLMS onafhankelijk geassocieerd zou zijn met onderbroken slaap, lijkt het gerechtvaardigd om naar PLMS te zoeken bij personen die zich presenteren met een klacht van niet herstellende slaap en dan een specifieke behandeling voor te stellen voor de patiënten met PLMI>15. De cross-sectionele aard van deze studie laat evenwel niet toe te bepalen of de aanwezigheid van PLMS de oorzaak is van de verstoorde slaap. Zoals gevraagd door de AASM is het nodig om bij het stellen van de diagnose van PLMD na te gaan of er een redelijk oorzaak-gevolgrelatie is tussen de symptomatologie en de aanwezigheid van PLMS, met uitsluiting van andere oorzaken. (5)
Leary et al. kwam tot de vaststelling na uitschakeling van beïnvloedende factoren dat slaperigheid, zowel objectief als subjectief, niet significant verschilde tussen een hoge en lage PLMI. Enkel hypersomnolentie, gedefinieerd door een positief antwoord op 3 slaperigheidsvragen, toonde een significante trend voor toegenomen slaperigheid bij personen met een hoge PLMI. Gemiddelde totale slaaptijd en slaapefficiëntie waren lager voor PLMI≥15. Patiënten met PLMS toonden een trend richting meer slapeloosheid, zowel subjectief als objectief t.o.v. patiënten zonder PLMS. (6)
Sakuta et al. vond geen duidelijke relatie tussen PLMI (en dus de frequentie van PLMS per se) en de ernst van de subjectieve slaperigheid, na correctie voor BMI, normale slaapduur en het bestaan van subjectieve insomnia. Interindividuele verschillen voor de gevoeligheid voor PLMS kunnen misschien bijdragen bij dit fenomeen. De aanwezigheid van PLMS kan de diagnose van idiopathische hypersomnolentie in een populatie van hypersomnolentie niet voorspellen. (12)
Bij de studie van Wesström et al. leken PLMS de zelf gerapporteerde HRQoL (Health Rate Quality Of Life) niet te beïnvloeden. Vrouwen met PLMS en PLMA hadden een lagere zelf gerapporteerde fysieke gezondheid (SF-36_PCS) dan de controle groep. (7)
De studie van Bixler et al. beschreef dat minder dan 10% van de episodes van PLMS voorkwamen in de REM slaap. In NREM slaap, kwam meer dan ¾ van de episodes voor tijdens
stadium N2, terwijl deze fase slechts 2/3 van de totale slaaptijd was. Stadium N3 was slechts 1/3 van de tijd van wat men verwachtte (+/-1%). 10% van de events waren gerelateerd aan EEG gedocumenteerde arousals. Hoe ouder hoe meer events er geassocieerd waren aan een arousal. (23)
In de studie van Ancoli-Israel et al. rapporteerden personen met PLMS dat ze minder tevreden waren over hun slaap en sneller neigden alleen te slapen. Er was geen significant verschil tussen de groepen met en zonder PLMS in totaal gerapporteerde slaaptijd en slaapaanvang latentie. De algemene ernst van PLMS in deze groep van ouderen was gemiddeld 34% MI≥10 en 20% MI≥20. Er was een niet significante trend dat deze met MI>5 minder slapen dan die met minder beenbewegingen. Er was geen bewijs dat verstoorde slaap door spierschokken de oorzaak was van een verhoogde slaperigheid overdag. (24)
In de studie van Bliwise et al. ervaarde de groep met hoge PLMS meer problemen bij het inslapen dan de groep met lage PLMS. Maar de groepen konden niet onderscheiden worden op basis van het in slaap blijven, opstaan, slaperigheid overdag of de vermoeidheid. Hoewel beenbewegingsactiviteit gerelateerd is aan subjectieve moeilijkheden bij het inslapen, waren er geen significante correlaties tussen het aantal beenbewegingen en PSG gedefinieerde metingen van slaaplatentie en slaapefficiëntie. Alle individuen hadden insomnia klachten, waardoor de hoge proportie van oudere individuen met insomnia klachten primair geen resultaat kan zijn van deze onwillekeurige bewegingen. (25)
Er werden geen significante correlaties gevonden bij Coleman et al. tussen de metingen overdag en ‘s nachts. Dit suggereert dat de PLMS activiteit (zowel de bewegingen zelf als hun effect op nachtelijke slaap) geen significante rol speelt in het bepalen van slaperigheid overdag. Sommige PLMS patiënten zouden volgens deze studie een belangrijke rol ondervinden van het arousaleffect van de beweging op de objectieve slaperigheid overdag. De hoeveelheid PLMS activiteit was elke nacht stabiel, terwijl dit niet het geval was voor de geassocieerde arousals en de metingen van hypersomnolentie. PLMS zowel met als zonder arousals en met bewust ontwaken waren onvoldoende om de schommelingen in hypersomnolentie te verklaren. Er is geen duidelijk bewijs dat PLMS insomnia of hypersomnolentie veroorzaakt, hoewel zo’n associatie wel al eerder gerapporteerd is. Totdat de onderdrukking van PLMS door een specifieke behandeling duidelijk het verbeteren van de hypersomnolentie kan aantonen, kan er niet geconcludeerd worden dat PLMS effectief hypersomnolentie veroorzaakt. (31)
In de studie van Scofield et al. waren nochtans, ongeacht de raciale verschillen, de symptomen van insomnia significant frequenter bij individuen met een PLMI>15 in vergelijking met een PLMI≤15. Individuen met PLMI>15 hadden een kortere latentietijd naar slaapfase N1 en ook een niet significant groter percentage stadium N1. Er waren geen verschillen tussen de 2 groepen voor de zelf gerapporteerde slaapvariabelen. 56% van de individuen met PLMI>15 rapporteerde symptomen van slaperigheid of slaaponderbrekingen op de GSAQ (Global Sleep Assessment Questionnaire), in vergelijking met slechts 29% bij de deelnemers met PLMI≤15. Andere algemeen gebruikte klinische drempelwaarden toonden een gelijkaardig patroon van resultaten welke aangaf dat individuen met een gestegen PLMI, significant meer insomnia symptomen toonden maar er geen significant verschil was in hypersomnolentie. Individuen met PLMI>15 rapporteerden significant meer moeilijkheden bij het inslapen en het terug in slaap vallen na ontwaakt te zijn. Er werd geen correlatie gevonden tussen PLMI en PLMA. ESS scores waren niet geassocieerd met PLMS. (26)
In de studie van Mendelson was er geen significante correlatie tussen PLMA en de gemiddelde slaaplatentie, slaapefficiëntie en het aantal keer ontwaken met een duur van meer dan 3 minuten. Er werd geen significante associatie gevonden tussen PLMA en een hoofdzakelijke klacht van insomnia of slaperigheid. Er was wel een significante positieve associatie tussen PLMA en de duur wakker na de slaapaanvang. Er was geen significant verschil in PLMA tussen deze die wel of niet uitgeslapen wakker werden. Er werd geen associatie gevonden tussen enerzijds het aantal arousals en anderzijds MSLT (multiple slaap latentie test) gemiddelde slaaplatentie en de meting van subjectieve slaperigheid. Er is geen aantoonbare relatie tussen PLMS en subjectieve verslagen van slaaponderbrekingen of slaperigheid. (29)
Youngstedt et al. vond geen significante associaties tussen MI en de totale slaaptijd, arousals, percentage stadium N1, 2 of REM slaap, subjectieve insomnia en subjectieve slaaptijd. Ondanks de hoge PLMI in deze steekproef, waren PLMS niet significant gerelateerd aan subjectieve of objectieve totale slaaptijd, klachten van insomnia of hypersomnolentie. (27)
Bij Nicolas et al. werd er ook geen correlatie gevonden tussen PLMI en slechte slaapefficiëntie of slaperigheid overdag gemeten door MSLT. Een significante negatieve correlatie werd gevonden tussen de slaapefficiëntie ’s nachts en de gemiddelde slaaplatentie op MSLT. Deze resultaten suggereren dat PLMS en nachtelijke slaaponderbrekingen niet de primaire oorzaak zijn van hypersomnolentie. De aanwezigheid van PLMS tijdens de nachtelijke slaapopnames
kan de diagnose van idiopathische hypersomnolentie niet voorspellen. Er werd een positieve correlatie tussen PLMI, leeftijd en ArI gevonden. Patiënten die primair consulteren voor overmatige slaperigheid overdag hebben duidelijk geen PLMI die gecorreleerd is aan enerzijds slechte slaapefficiëntie of slaperigheid overdag gemeten door MSLT. (32)
De resultaten van Bastuji et al. bevestigen de link tussen PLMS en slaapfragmentatie, en ook de recent beschreven scheiding tussen PLMS en slaperigheid overdag. De PLMI toonde dus een lineaire positieve correlatie met de index van de slaapfase wijzigingen. Een sterke associatie werd gevonden tussen slaapfragmentatie en periodieke motoractiviteit, maar geeft geen indicatie over een oorzakelijke link, maar is daarom niet uitgesloten. PLMS hoewel duidelijk geassocieerd met slaapinstabiliteit en korte periodes van ontwaken, leek de lange periodes wakker zijn ’s nachts of de slaperigheid overdag niet te beïnvloeden. PLMI was ook onafhankelijk van de slaapdiepte. (33)
De studie van Carrier et al. toonde geen significant effect van de ernst van PLMI op de PSG slaapparameters. PLMI had een randsignificant effect op de subjectieve slaapkwaliteit, vooral bij mannen van gemiddelde leeftijd. Deze resultaten zorgen voor vragen over de relevantie van PLMI als een pathologische index voor personen van gemiddelde leeftijd zonder slaapklachten en ondersteunen dat een stijging van PLMI een deel kan zijn van een normaal proces van ouder worden geassocieerd met het verlies van dopaminerge functie. Mannen met een hoge PLMI toonden een lagere subjectieve slaapkwaliteit dan degene met een lage PLMI, terwijl de PLMI ernst geen invloed had op de PSQI subjectieve slaapkwaliteit bij vrouwen. (30)
3. Behandeling
Bij de studie van Sakutat et al. was de ESS score significant lager bij patiënten die wel dopamine agonisten nemen als behandeling voor PLMS t.o.v. degene die dit niet doen. Hoewel er geen statistisch significante relatie was tussen het reductiepercentage van PLMI en dat van ESS. Geen enkele patiënt rapporteerde een stijging van slaperigheid overdag na het starten van pramipexol. De behandeling met een dopamine agonist resulteerde in een daling van PLMI bij alle behandelde patiënten en het gemiddeld PLMI daalde significant. Er was geen dosis-effect relatie bij de daling in PLMI bij deze patiënten. Onder de 31 patiënten met een pathologisch niveau van subjectieve slaperigheid overdag (ESS≥11) voor behandeling, toonden 12 van de 26 patiënten behandeld met pramipexol een vermindering in ESS score tot
normale niveaus na de behandeling. De optimale PLMI cut off waarde, welke een verbetering kon voorspellen in ESS score na behandeling met een hoger reductiepercentage vergeleken met de gemiddelde waarde, bleek 31.35 te zijn. Dus PLMI≥31.35 zou een indicatie kunnen zijn voor het starten van de behandeling om slaperigheid overdag te verbeteren. Sommige patiënten toonden geen verbetering in ESS scores met behandeling. De resultaten suggereren dat PLMI niet noodzakelijk pathologisch is maar een fysiologisch fenomeen in een zekere graad en dat patiënten met lagere scores van PLMI minder effect hebben van de medicatie. Deze bevindingen ondersteunen de gedachte dat als PLMI hoog genoeg is, de medicatie EDS duidelijk kan verlichten dankzij de reductie in PLMS. (12)
Saletu et al. toonde aan dat in vergelijking met placebo clonazepam significant de objectieve slaapefficiëntie, subjectieve slaapkwaliteit als het welzijn ’s avonds verbeterde in een patiëntengroep met PLMD, maar faalde om PLMI te doen dalen. Onder de behandeling met clonazepam daalde de tijd die men wakker was binnen de totale slaapperiode en het aantal arousals eveneens, en verbeterde de totale slaaptijd. De slaaplatenties verminderden en de late insomnia als waaktijd gemeten voor de wekker daalde eveneens in vergelijking met placebo. Eveneens steeg het aantal minuten in stadium N2 en 3, daalde het aantal in stadium N1 en steeg in REM en bewegingstijd. Interessant is dus dat stadium N2 gecorreleerd is met subjectieve ervaringen van goede slaapkwaliteit. Een significante vermindering in PLMS in de totale tijd in bed en in REM, als in PLM tijdens de tijd wakker na 1mg clonazepam in vergelijking met placebo. De fijne motorische activiteit in de ochtend verbeterde ook. Bij PLMD toonde clonazepam een acuut therapeutische werkzaamheid met betrekking tot insomnia, welke verschillend is van het werkingsmechanisme van dopamine agonisten. Het is niet duidelijk of de verbetering van de subjectieve en objectieve slaapparameters enkel komt door de algemene sedatieve werking van de benzodiazepines. Omdat slaapefficiëntie en subjectieve slaapkwaliteit verbeterden onder een behandeling van clonazepam in vergelijking met placebo, kan het verondersteld worden dat een effectieve behandeling geen significante daling van PLMS noodzaakt om de klacht van insomnia te verbeteren. (34)
In de studie van Nicolas et al. werd 50% (17/34) van de patiënten initieel behandeld met een psychostimulans en gaven ze allemaal een positief therapeutisch effect aan. 6 patiënten kregen een behandeling voor PLMS, 3 met clonazepam en 3 met levodopa, geen van deze patiënten rapporteerde een verbetering van slaperigheid overdag en 2 werden behandeld met methylfenidaat met wel een positief effect op de slaperigheid overdag. (32)
Er zijn zowel studies die ouder dan 10 jaar of van mindere kwaliteit zijn in vergelijking met de studies die behandeld werden in bovenstaande resultaten, welke verschillende farmacologische interventies en andere therapeutische strategieën voor PLMD, PLMS of gelijkaardige aandoeningen zoals RLS met of zonder PLMS onderzocht hebben. De informatie die uit deze studies bekomen werd kan minder naar waarde ingeschat worden door de beperktere en minder relevante kwaliteit van de studies. Samengevat toonde CGT geen effect op de slaapparameters. (35) Clonazepam bleek een effectieve behandeling te zijn voor PLMS met een effect op de slaapparameters, maar dit was variabel en verloor zijn effectiviteit op lange termijn. Aanwijzingen doen vermoeden dat clonazepam een direct effect heeft op de beenbewegingen zelf, eerder dan het aspecifieke sedatieve effect. (9) Sommige auteurs concluderen dat clonazepam eerder een acuut therapeutisch effect heeft op insomnia dan op de beenbewegingen. (8, 11) Andere studies tonen geen verschil in effect tussen enerzijds clonazepam en anderzijds temazepam en CGT. (13) Triazolam toont een effect op de symptomatologie maar niet op PLMS. Propoxyfeen en transdermale oestradiol waren ineffectief in het verbeteren van de slaapparameters. (13) Hoewel er geen studies zijn over de werkzaamheid van dopaminerge medicatie (levodopa, pramipexol, ropinirol en rotigotine), gabapentine en pregabaline in een populatie met PLMD, wordt er een statistisch significante vermindering gezien in PLMI bij patiënten met RLS en zou deze medicatie misschien effectief kunnen zijn in de behandeling van PLMD. Vooral de effecten van Levodopa op PLMS leiden tot een richtlijn voor het gebruik bij de behandeling van PLMD. Selegiline toonde een positief effect op PLMS maar toonde geen andere klinische voordelen. (8, 17) Ropinirol, valproaat en talipexole toonden een significante verbetering op de slaapparameters en de symptomatologie. (8, 36, 37) Pergolide zou effectief zijn volgens subjectieve en objectieve parameters. (17) Melatonine toonde een significante verbetering op de bewegingsparameters geassocieerd met PLMD en de symptomatologie. Opioïden toonden een positief effect op de slaapparameters. (38)
4. Patiëntencasuïstiek
4.1 Patiënt 1
Patiënt 1 consulteerde in het kader van pathologische vermoeidheid en diffuse pijnklachten met een nefaste invloed op het dagelijks functioneren. De patiënte voldoet nipt aan de Fukuda criteria voor het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), maar deze diagnose werd niet
gevalideerd omwille van een angst- en stemmingsproblematiek. Er werd naast de subjectieve bevinding van een niet-recuperatieve slaap op PSG PLMS vastgesteld met manifeste slaapfragmentatie (hoge globale ontwaakindex van 37.5/uur), waarop een behandeling van gabapentine werd opgestart. ESS was met 13/24 (normaal tot 10/24) abnormaal, maar de gemiddelde slaaplatentie was daarentegen normaal met 16.125 minuten (normaal vanaf 10 minuten). De medicatie bestaat naast gabapentine uit escitalopram met gelijktijdig dosisophoging 20mg 1x/d en zo nodig alprazolam 0.25mg en passiflora incarnata.
Na 1 jaar werd een controle slaapstudie gedaan. ESS is nu met 9/24 nipt normaal en de globale ontwaakindex is ongeveer gelijk gebleven (37.6/uur). De patiënte zegt dat ze ‘s morgens nooit fit is. De verhoging van escitalopram naar 20mg per dag geeft weinig verandering op de symptomatologie. Ook het opstarten van gabapentine heeft weinig veranderd aan de PLMS. Er werd overwogen escitalopram af te bouwen en te stoppen en over te gaan op bupropion.
Na 1 jaar zijn zowel PLMS als de symptomatologie zo goed als gelijk gebleven. Mogelijke verstorende variabelen die het effect van gabapentine op PLMS/PLMD kunnen beïnvloeden zijn de geassocieerde medicatie, hier in dit geval de SSRI escitalopram. Hierdoor weten we niet of het onveranderd blijven van de kliniek ligt aan de verhoging van de SSRI of onvoldoende effectiviteit/dosering van gabapentine of mogelijks aan nog andere verstorende variabelen. Hieruit kan afgeleid worden hoe moeilijk het is om een zuiver patiëntenprofiel te vinden voor de evaluatie van de effecten van een specifieke medicatie op het fenomeen van PLMD, daarvoor zou er in het interval tussen opeenvolgende evaluatie- en meetmomenten maar één interventie mogen gebeuren.
4.2 Patiënt 2
Patiënt 2 heeft vermoeidheids- en pijnklachten sinds 2013, waarvoor ze gescreend werd in het diagnostisch pad abnormale moeheid met een gecombineerde diagnose van CVS, fibromyalgie en insomnia. Er werd een proefbehandeling met sequentieel bupropion en duloxetine 60mg opgestart. ESS is indicatief voor hypersomnolentie (16/24). De medicatie bestaat actueel uit metformine 3x 850mg; gabapentine 300mg ’s avonds, 100 mg ‘s morgens en ‘s middags met een positief effect op de pijnklachten; estradiol/dydrogesteron; een hooggedoseerd voedingssupplement (Supradyn Energy met Q10) 1x daags eerder episodisch gebruik en toepassing van een infraroodsaunacabine volgens mogelijkheden.
De PSG en MSLT in 2014 hadden eerder argumenten voor stemmingsproblematiek en insomniapatroon waarvoor proefbehandeling met laaggedosseerd mirtazapine werd opgestart als doorslaapregulator, met duidelijke verbetering in de slaapkwaliteit alsook observatie van slaap-/waakhygiënische maatregelen. Er was geen duidelijke verbetering in het functioneringsniveau ondanks subjectieve verbetering in de slaapkwaliteit onder mirtazapine. ESS was toen 17/24 en de globale ontwaakindex 31.9/uur. Er werden geen PLMS waargenomen en de gemiddelde inslaaplatentie was 13.5 minuten. De dosis van duloxetine werd verhoogd naar 120mg door meer uitgesproken pijn. In 2015 is de patiënte tentatief gestopt met mirtazapine zonder rebound insomnia. In 2018 toonden de PSG en MSLT onder 120mg duloxetine duidelijke slaapfragmentatie door PLMS (hoge globale ontwaakindex van 48.6/uur). De ESS was 14/24, zonder objectivering op MSLT met een gemiddelde slaaplatentie 12.625 minuten. Gabapentine 100mg werd opgetitreerd naar 300mg en een afbouwschema gestart voor duloxetine. Er werd een positief effect gezien van 300mg gabapentine in avonddosis. De PSG in 2019 toonde een slaapefficiëntie van 84%, een tekort aan SWS en milde slaapfragmentatie door PLMS (globale ontwaakindex van 27.9/uur). Er werd besloten de medicatie ongewijzigd te laten, behalve een extra dosis gabapentine 100mg over de middag. Subjectief ingeschat functioneringsniveau op VAS was 20% van premorbiede niveau, wat een ongewijzigde situatie betekent.
Er kan gespeculeerd worden dat door de vermindering van de pijnklachten er minder nachtelijke arousals zijn met een duidelijke verbetering in de globale ontwaakindex. Dit kan door een mogelijke relatie tussen slaapdeprivatie of fragmentatie en de pijndrempel, wat zou kunnen wijzen op een onrechtstreeks positief effect.
4.3 Patiënt 3
Patiënt 3 heeft omwille van discontinue vermoeidheid in de periode van 2015-2017 een internistische evaluatie ondergaan die geen argumenten voor CVS of fibromyalgie aantoonde, maar eerder wees op een combinatie van cognitieve overbelasting. Op PSG werd milde slaapfragmentatie t.g.v. PLMS waargenomen in combinatie met een sterk tekort aan diepe NREM slaap. PSG van april 2017 (ESS van 4/24) toonde een slaapefficiëntie van 89.3%, een globale ontwaakindex van 32.1/uur en een gefragmenteerde slaap onder invloed van periodieke motorische bewegingen die zich vooral tijdens de REM slaap manifesteren. De gemiddelde inslaaplatentie was 15.3 minuten. Juni 2017 werd een proefbehandeling met laaggedoseerd gabapentine opgestart. In januari 2018 werd een duidelijke functionele
verbetering met regressie van vermoeidheid gezien onder gabapentine 300 mg en slaapwaakhygiënische maatregelen. De PSG van juli 2018 (onder gabapentine 300 mg en cetirizine in avonddosis) toonde een slaapefficiëntie van 79%, geen SWS, globale ontwaakindex van 36.8/uur en nog steeds een manifeste PLMS met slaapfragmentatie. ESS was 7/24.
Actuele medicatie bestaat uit gabapentine 600mg ‘s avonds voor slapen, mirtazapine 7.5mg en cetirizine 10mg ‘s avonds in hooikoortsperiode. Huidige anamnese (24.07.2019): Laatste 2 maanden terug meer last van o.a. moeheid, subjectief ingeschat functioneringsniveau op VAS 60% in meest recente periode. Tussen 11.2018 en 5.2019: 70-75% van premorbiede niveau maar geen restiutio ad integrum t.o.v. vroeger niveau, de meest uitgesproken moeheid situeert zich eerder rond de middag, met een niet echt recuperatieve slaap en de moeheid nam dan verder af naar de avond toe. Gevoel van rusteloze benen over de gehele dag met een zekere bewegingsdrang. PSG met normale slaapefficiëntie 87%, globale ontwaakindex 25.5/uur, tekort aan diepe NREM slaap, verhoogde niet-periodische motorische activiteit en ESS: 5/24.
De functionele verbetering met regressie van de vermoeidheid wordt gezien onder gabapentine. In de hooikoortsperiode werd een PSG afgenomen onder bijkomende medicatie namelijk cetirizine, welke een invloed kan gehad hebben op de PSG en de slaperigheid overdag die niet leek verbeterd te zijn maar zelfs licht verslechterd was. Ook bijkomend probleem eind 2018-begin 2019 door het gevoel van rusteloze benen welke ook een invloed kunnen gehad hebben op de subjectieve slaperigheid en vermoeidheid. Zowel bijkomende aandoeningen als bijkomende medicatie kunnen het effect van gabapentine op PLMS en het functioneren overdag beïnvloeden.
4.4 Patiënt 4
In de periode 03-05.2018 werd bij patiënt 4 een geïntegreerde internistische evaluatie voor discontinue vermoeidheid gedaan, met wisselende impact op het functioneren (VAS 50%), waaruit geen opvallende afwijkingen werden gevonden. In juli 2018 werd op PSG en MSLT manifeste slaapfragmentatie t.g.v. PLMS gevonden (globale ontwaakindex van 33/uur), praktisch geen SWS. ESS was 0/24 en de gemiddelde slaaplatentie was 13.25 minuten. Proefbehandeling met gabapentine 100-200 – 300 mg met somnologische evaluatie. In november 2018 werd gezien gunstig effect, gabapentine verder gezet.
