Epigenetica in de strijd tegen obesitas
Abstract: Obesitas is een wereldwijd welvaartsprobleem. Het is de oorzaak van vele andere ziekten en ongemakken. Epigenetica geeft een nieuwe dimensie aan sociale
omgevingsfactoren die van invloed kunnen zijn op de kans op obesitas. Deze veranderingen kunnen vooral plaats vinden bij een foetus tijdens de zwangerschap. Bij een overmatige consumptie van bepaalde voedingsstoffen tijdens de zwangerschap heeft het kind later meer kans op het krijgen van obesitas. Het is daarom van belang dat medici en genetici een nieuwe soort samenwerking aangaan met sociologen. Er moet een nieuw discours komen, die de verschillen in huidige theorieën overbrugt. Men moet gezamenlijk variatie in epigenetische veranderingen onderzoeken, ieder vanuit hun eigen expertise. In onderzoek naar sociale omgevingsfactoren is het verschil tussen causaliteit en correlatie van groot belang. De wiskunde toont aan dat dit voor ernstige fouten kan zorgen. Verder onderzoek en mogelijke besluitvorming omtrent epigentica moet hier meer rekening houden. Obesitas is een
interessant onderwerp van studie in verschillende disciplines. Niet alleen omdat het in veel verschillende vakgebieden is terug te vinden, maar ook doordat er nog veel winst valt te behalen door het integreren van kennis.
Florian van Beurden 10202765 Roelof Kuipers 10220321 Yan Crabbendam 10270698
Docenten: prof. dr. Steph Menken dhr. Steije Hofhuis Aantal woorden: 6575
Inhoudsopgave
Inleiding 3
Epigenetica 5
Epigenetica en zwangerschap 7
Voeding en zwangerschap 7
Wie hebben er overgewicht en waarom? 10
Epigenetica en sociologie 11
Preventie 13
Empirisch onderzoek: correlatie en causaliteit 13
Correlatie is geen causaliteit 16
Conclusie 18
Inleiding
Overgewicht is een mondiaal welvaartsprobleem. Vanaf een inkomen van 12.500 dollar per inwoner per jaar gaat het BMI (body mass index, lichaamsgewicht in relatie tot lengte) voor vrouwen omhoog naarmate het inkomen stijgt (Mackenbach & Roskom, 2007). Dagevos en Munnichs (2007) praten over een ‘globesitas’ die ontstaan is door de hamburgercultuur uit de Verenigde Staten. Winkelstraten en openbare ruimtes zijn volgebouwd met fast-foodketens die ongezond voedsel verkopen (2007). Ook volgens de raad voor de Volksgezondheid en Zorg (2002) gaat Nederland de VS achterna in deze ‘verdikkingstrend’. De World Health Organization (WHO) beschouwt obesitas dan ook als een van de grootste gevaren voor de internationale gezondheid en spreken zelfs van een epidemie (Branca et al., 2007).
Obesitas is een ziekte die verschillende systemen in het lichaam ontregelt en aantast. Het is de oorzaak van een groot aantal klachten en ziektes op het Europese continent (Branca et al, 2007). Net als bij volwassenen zorgt obesitas ook bij kinderen voor een hoge bloeddruk, chronische ontstekingen en bloedstolling, waar een verhoogde kans op trombose mee gepaard gaat. Diabetes mellitus 2, een ziekte die bijna nooit bij adolescenten werd aangetroffen, wordt nu bij de helft van de gevallen van obesitas gediagnostiseerd. Diabetes brengt een verhoogd risico op hartziekten, beroertes, nier disfunctioneren en blindheid met zich mee. Ook kunnen kinderen van vijf jaar of jonger met obesitas een verlaagd zelfvertrouwen ontwikkelen met verdriet, eenzaamheid en nervositeit als gevolg (Ebbeling et al., 2002). Obesitas is zelfs de oorzaak voor naar schatting 1 miljoen doden in Europa per jaar (Branca et al., 2007)
De etiologie van obesitas bestaat uit verschillende factoren. Complexe interacties tussen genetische factoren, hormonen en verschillende ongezonde factoren van buiten af, zoals weinig bewegen en een ongezond dieet, zorgen samen voor een verhoogde kans op obesitas. Eerst werd een verstoorde balans van energie opname en uitgave als belangrijkste factor beschouwd voor de ontwikkeling van obesitas. Later kreeg de genetische benadering van obesitas meer invloed (Campion et al., 2009). Genetische factoren hebben een grote invloed op de predispositie van obesitas bij individuen. Er wordt echter een verhoogde prevalentie gezien van obesitas binnen een genetisch stabiele populatie. Dit wekt de vraag op of omgevingsfactoren en factoren gedurende de zwangerschap niet een belangrijkere rol spelen bij de obesitas epidemie, die ook terug te vinden is bij kinderen (Ebbeling et al., 2002).
De laatste paar jaar heeft onderzoek naar de epigenetische regulering van genexpressie opheldering verschaft over de mechanismen die zorgen voor individuele verschillen van
en omgevingsfactoren, die leiden tot variaties in fenotypen, te beschrijven (Jablonka & Lamb, 2002). Omgevingsfactoren activeren epigenetische mechanismen, waardoor de expressie van genen wordt beïnvloed (Campion et al., 2009). Dit werpt een heel nieuw licht op de
benadering van ziektes zoals obesitas. Omgevingsfactoren zijn niet alleen maar een externe factor, maar kunnen van een externe factor door de epigenetische verandering een interne factor worden. De sociale omgevingsfactoren blijken veel meer van belang te zijn in de preventie van ziektes dan gedacht. Epigenetica brengt de ‘nature-nurture’ discussie tot een hoger plan. ‘Nature’ en ‘nurture’ blijken veel meer vervlochten dan eerder gedacht.
Epigenetica brengt daarmee de sociale wetenschappen en de klinische genetica in onderzoek naar ziektes dichter tot elkaar.
Uit onderzoek blijkt dat omgevingsfactoren al invloed hebben tijdens de
zwangerschap. Dit kan betekenen dat de preventie voor komende generaties al moet beginnen tijdens onze generatie om epigenetische veranderingen tijdens de zwangerschap te voorkomen of te beperken. Genezen kan al te laat zijn als de sociale omgevingsfactoren al voor
veranderingen hebben gezorgd in de genexpressie. Het is van belang om te onderzoeken welke sociale omgevingsfactoren zorgen voor een ongezond dieet. Dit zijn
sociaaleconomische factoren voor specifieke groepen in de maatschappij (Branca et al, 2007), maar zijn ook veranderingen in de maatschappij an sich (Dagevos & Munnichs, 2007). Daarnaast zijn er sociale instituties en organisaties die zich nog niet hebben aangepast aan de nieuwe inzichten binnen de epigenetica (Duyvendak et al, 2012). Verandering hier in zou kunnen bijdrage aan een beter preventiebeleid ten aanzien van obesitas.
Het doel van dit essay is om een interdisciplinair advies te geven ten behoeve van een beleidsplan omtrent de aanpak van obesitas. Dit zal worden onderzocht aan de hand van de volgende hoofdvraag: “Hoe kunnen inzichten in de epigenetica bijdragen aan de preventie van obesitas?”. Om deze vraag te beantwoorden is een interdisciplinaire aanpak vereist en zal daarom het onderzoek in een aantal deelvragen worden opgedeeld. Deze deelvragen zullen door verschillende disciplines worden onderzocht. Ten eerste zal er worden onderzocht welke epigenetische factoren bijdragen aan de vatbaarheid van obesitas bij ongeboren kinderen. Ten tweede zal worden onderzocht welke sociale omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan
epigenetische veranderingen en wat de houding van sociologen ten opzichte van epigenetica zou moeten zijn.
Als beleidsmakers naar aanleiding van dit advies een empirisch onderzoek doen naar het verband tussen een ongezond dieet van vrouwen tijdens de zwangerschap en een extra kans op obesitas bij het kind door epigenetische veranderingen, is het van groot belang dat
een verband tussen deze twee niet meteen wordt gezien als een oorzakelijk verband. In de hedendaagse wetenschap komt het namelijk vaak voor dat er een correlatie tussen variabelen wordt gevonden en die wordt aangedragen als bewijs voor causaliteit.
In dit essay zal daarom tenslotte wiskundig door middel van kansberekening bewezen worden waarom aan een correlatie, gevonden tussen een ongezond dieet van zwangere vrouwen en de extra kans op obesitas bij het kind, niet direct als een oorzakelijk verband gezien mag worden. Het is van groot belang dat beleidsmakers dit in het achterhoofd houden bij het uitvoeren van beleid naar aanleiding van dit essay, omdat dit een cruciale rol kan spelen bij het slagen of falen van het beleid.
De opbouw van dit essay is als volgt: eerst zal vanuit een geneeskundig oogpunt de epigenetica worden uitgelegd en de invloed van het dieet op epigenetische mechanismes worden besproken. Vervolgens zal met een sociologisch perspectief onderzocht worden wat de oorzaken zijn van de hedendaagse verdikkingstrent. En er zal worden gekeken naar het verschil in deze trent tussen verschillende bevolkingsgroepen. Daarna wordt gekeken hoe deze omgevingsfactoren zich epigenetisch manifesteren en hoe de sociologen met deze inzichten rekening moeten houden bij toekomstige beleidsplannen. Tenslotte zal wiskundig bekeken worden hoe beleidsmakers zich moeten opstellen bij empirisch onderzoek dat gedaan moet worden naar aanleiding van dit essay om een goed oorzakelijk verband tussen een ongezond dieet tijdens de zwangerschap en de extra kans op obesitas bij het nageslacht vast te stellen. Hiermee geven we uiteindelijk een sterk interdisciplinair advies voor een beleidsplan waarmee het hedendaagse obesitasprobleem zou kunnen worden aangepakt.
Epigenetica
De term epigenetica wordt gebruikt om de dynamische wisselwerking tussen genen en omgevingsfactoren, die leiden tot variaties in fenotypen, te beschrijven (Jablonka & Lamb, 2002).
Deze variaties komen niet door een variatie in de sequentie van het DNA, maar worden met name veroorzaakt door variatie in genexpressie. Deze variatie in de genexpressie is een sleutel begrip binnen de epigenetica. Het is deze variatie immers, die er voor zorgt dat er verschillende fenotypen ontstaan. Er zijn verschillende moleculaire mechanismen die de regulatie van genexpressie beïnvloeden (Champagne, 2009).
DNA ligt in de kern van een cel gebonden om eiwitten; histonen. Het complex van histonen en het DNA wordt chromatine genoemd. Onder een elektronen microscoop kan dit ook wel worden gezien als kraaltjes om een ketting. De ketting vormt het DNA, en het kraaltje is een nucleosoom, dat bestaat uit het DNA gewonden om een kern van eiwitten, bestaande uit histonen (Alberts et al., 2010). Zie figuur 1.
De mate waarin een gen tot expressie komt is afhankelijk van verschillende transcriptie factoren zoals RNA polymerase, die het DNA aflezen. Wanneer DNA dicht op elkaar zit verpakt in chromatine, wordt de toegankelijkheid voor de
transcriptiefactoren zoals RNA polymerase gehinderd en wordt de expressie van een gen onderdrukt. Histonen kunnen een aantal modificaties ondergaan waardoor het DNA anders om de histonen komt te liggen. Deze modificaties kunnen er voor zorgen dat het DNA meer of minder toegankelijk is voor RNA polymerase. Twee van deze modificaties zijn DNA methylatie en histon acetylatie en zullen hieronder worden besproken. Het enzym histon acetyltransferase (HAT) kan histonen acetyleren. Hierdoor zal de structuur van de histonen
veranderen, waardoor de toegankelijkheid van het DNA voor transcriptiefactoren zal toenemen.
Het enzym histon deacetylase (HDAC) verwijdert de acetyl-groep van de histonen. De verwijdering van acetyl acetyl-groepen van histonen wordt geassocieerd met een verminderde transcriptie van het DNA (Champagne, 2009).
DNA methylatie is een stabielere en duurzamere modificatie die de expressie van genen beïnvloedt. Bij DNA methylatie worden cysteïne residuen in het DNA gemodificeerd tot 5-methylcysteïne. Dit proces wordt gereguleerd door het enzym methyltransferase (Feng et al., 2007). Deze methylatie van cysteïnes in het DNA verandert niets aan de sequentie van het DNA, maar reduceert wel de mogelijkheid dat transcriptie van het DNA zal plaatsvinden. Gemethyleerd DNA trekt vervolgens methylbindende eiwitten aan, zoals MeCP2, die de toegankelijkheid van genen voor transcriptiefactoren verder reduceert (Gouping & Hutnick, 2005). De stabiliteit van DNA methylatie in het genoom staat de stabiele regulatie van genexpressie toe waardoor cellulaire differentiatie mogelijk is. Tijdens de celdeling wordt
Figuur 1. DNA verpakt in een nucleosoom (Alberts et al., 2010)
zowel het DNA als de DNA methylatie patronen overgedragen aan dochter cellen. Dit heeft als gevolg dat gedifferentieerde cellen hun fenotypen overdragen aan de volgende generatie cellen (Fukuda & Taga, 2005).
Epigenetica en zwangerschap
Epigenetische regulatie van genexpressie is vooral belangrijk gedurende de vroege stadia van ontwikkeling. Het belang van DNA methylatie en histon acetylatie gedurende de
zwangerschap wordt geïllustreerd aan de hand van ‘gen knock-out’ studies bij muizen.
Wanneer bijvoorbeeld het gen DNMT1 wordt verwijderd bij muizen neemt de methylatie van het DNA in het gehele genoom af. Een over expressie van dit gen zorgt er voor dat het DNA te veel wordt gemethyleerd. Deze twee genetische manipulaties bleken dodelijk voor de embryo’s van muizen (Biniszkiewicz et al, 2010). Het DNMT1 zorgt er ook voor dat er slechts één allel van de genen van beiden ouders tot expressie komt. Deze patronen worden onderhouden door epigenetische mechanismen zoals DNA methylatie (Reik et al., 2001).
Er kan worden geconcludeerd dat epigenetische mechanismen de controle van
genexpressie mogelijk maken en dat hierdoor de succesvolle transitie van zygoot naar embryo mogelijk is. Bovendien leggen deze epigenetische mechanismen de basis voor prenatale en postnatale ontwikkeling (Champagne, 2009).
Voeding en zwangerschap
De kwaliteit van de voeding van de moeder gedurende de zwangerschap is van invloed op de groei en ontwikkeling van een embryo en dit heeft consequenties voor de ontwikkeling van het metabolisme en de hersenen op lange termijn (Godfrey & Barker, 2001; Symonds,
Stephenson, Gardner, & Budge, 2007; Zeisel, 2009). De laatste paar jaar zijn er verschillende voorbeelden van dynamische veranderingen in DNA methylatie patronen gevonden die het gevolg zijn van restrictie en supplementatie van verschillende voedingsstoffen (Campion et al., 2009). Eiwit restrictie tijdens de zwangerschap verandert de epigenetische regulatie van het gen dat codeert voor receptoren betrokken bij het metabolisme van glucose. Het DNA van dit gen bleek minder gemethyleerd te zijn (Burge et al., 2007; Lillycrop et al., 2007). De
voeding van de moeder kan dus een blijvende impact hebben op de ontwikkeling van het kind door veranderingen in genexpressie, die wordt behouden door onder andere DNA methylatie (Champagne, 2009).
Om de impact van voeding van de moeder op de embryonale ontwikkeling te
begrijpen is ten eerste kennis nodig van de status van de metabole systemen van de moeder en de overdracht van voedingsstoffen van de moeder naar het embryo (Godfrey & Barker, 2001). Zo hebben glucose, insuline en leptine uit het bloed van de moeder of uit de moedermelk invloed op de programmering van metabole systemen die controle over voedselinname reguleren bij knaagdieren (Mcmillen, 2005). Ook hebben glucose, insuline en leptine afkomstig van de moeder invloed op de hoeveelheid obesitas-gerelateerde hormonen en eiwitten zoals insuline (Hietaniemi, 2009). Tenslotte hebben hormonale en metabole signalen die actief zijn gedurende de zwangerschap invloed op de structuur en functies van delen in de hersenen en genen in adipocyten die de energie balans van het lichaam reguleren (McMillen, 2009).
Ten tweede is er kennis nodig van het effect van de voeding van de moeder op de ontwikkeling van het embryo (Godfrey & Barker, 2001). In een onderzoek zijn er ratten voedingssupplementen met een hoge concentratie methyl donoren, zoals folaat, cobalamine en choline gevoerd. Bij het nageslacht van deze ratten waren een aantal genen die betrokken zijn bij metabole systemen, gemodificeerd (Dolinoy et al, 2006; Waterland et al., 2008). Uit een ander onderzoek bij ratten is gevonden dat een chronisch vetrijk dieet bij vaders er voor zorgt dat de genen die coderen voor bèta-cellen van de pancreas epigenetisch gemodificeerd waren bij het vrouwelijk nageslacht. Door deze modificatie functioneerden deze bèta-cellen niet meer normaal (Ng et al., 2010). Deze bevindingen komen overeen met eerdere
observaties dat de epigenetische staat van het DNA en het daarmee geassocieerde fenotype overgedragen wordt aan nakomelingen door middel van transgenerationele epigenetische erfelijkheid (Campion et al., 2010).
Ook is er onderzoek gedaan bij dieren om de rol van de voeding van de ouders bij de ontwikkeling van obesitas te verhelderen. Er zijn een aantal voorbeelden van dynamische veranderingen in DNA methylatie patronen en een aantal voorbeelden van histon modificaties gevonden die het gevolg zijn van restrictie en supplementatie van verschillende
voedingsstoffen. Deze verandering ten gevolgen van restrictie of supplementatie van bepaalde voedingsstoffen zijn gerelateerd aan obesitas (Campion et al., 2010). Supplementatie met de voedingsstof genisteïne, een methyldonor, zorgde er voor dat het DNA van het Agouti gen veel werd gemethyleerd en daardoor minder tot expressie kwam. Het Agouti gen wordt
geassocieerd met obesitas. Het nageslacht werd daardoor beschermd tegen obesitas (Dolinoy et al., 2006).
Bovengenoemde experimenten laten zien dat epigenetische veranderingen worden beïnvloed door omgevingsfactoren zoals het dieet van de moeder en dat deze veranderingen van invloed kunnen zijn bij de aanleg voor obesitas bij het nageslacht (Martinez et al., 2012). Het blijft echter moeilijk om genen te identificeren die vatbaar zijn voor epigenetische
regulatie en een rol spelen bij de ontwikkeling van obesitas (Campion et al., 2010). Er zijn een aantal onderzoeken die methylatie patronen van verschillende obesitas-gerelateerde genen hebben verhelderd, zoals FGF2, PTEN, CDKN1A en ESR1. Er zijn ook methylatie patronen gevonden van genen die een rol spelen bij vetcel vorming, zoals SOCS1 en SOCS3 (Campion et al., 2009).
Als verandering in methylatieprofielen bij specifieke genen kan worden aangetoond, kan dit een voorspellende waarde hebben voor de kans dat een individu obesitas zal
ontwikkelen. Dit geeft de mogelijkheid voor preventie alsmede onderzoek naar nieuwe therapeutische methoden. Er zijn naar schatting 760 genen waarbij epigenetische regulatie een rol speelt. Van deze genen is 20% gerelateerd aan obesitas (Martinez et al., 2010). Meer kennis over het effect van dieet op de modificatie van de methylatiepatronen van de
bovengenoemde genen, kan cruciaal zijn voor de implementatie van preventie en therapie van obesitas. Ook kennis over de stabiliteit en reversibiliteit van deze epigenetische patronen zijn hierbij van belang (Rodenheiser & Mann, 2006).
Er kan worden geconcludeerd dat er bewijs is dat verschillen in aanleg voor obesitas tussen individuen niet alleen bepaald wordt door erfelijke informatie vastgelegd in de DNA sequentie, maar dat het ook afhankelijk is van epigenetische factoren, zoals DNA methylatie en histon modificatie, die effect hebben op de expressie van bepaalde genen (Martinez et al., 2012). Wanneer epigenetische markers die betrokken zijn bij obesitas vroeg geïdentificeerd kunnen worden, kunnen er persoonlijke “afval” protocollen worden gemaakt. Deze
protocollen moeten nadelige epigenetische veranderingen terug kunnen draaien. Er zijn echter een aantal vragen die nog beantwoord moeten worden voordat het mogelijk is om
persoonlijke preventie te implementeren. Er moet onder andere worden onderzocht hoe de regulatie van epigenetische mechanismen in zijn werk gaat, er moet worden onderzocht welke perioden interventie het meest effect heeft en er moet worden onderzocht wat de belangrijkste voedingsstoffen zijn en de beste dosering voor persoonlijke diëten (Martinez et al., 2012).
Wie hebben er overgewicht en waarom?
De laatste paar jaar heeft onderzoek naar de epigenetische regulering van genexpressie opheldering verschaft over de mechanismen die zorgen voor individuele verschillen van obesitas. Omgevingsfactoren triggeren epigenetische mechanismen, waardoor de expressie van genen wordt beïnvloed (Campion et al., 2009). Dit werpt een heel nieuw licht op de benadering van ziektes zoals obesitas. Omgevingsfactoren zijn niet alleen maar een externe factor, maar kunnen van een externe factor door de epigenetische verandering een interne factor worden. Nature en nurture staan dichter bij elkaar dan gedacht, het is daarom van belang goed te onderzoeken welke omgevingsfactoren (nurture) invloed hebben op epigenetische veranderingen (nature).
In onze huidige samenleving is de ongezonde keuze de makkelijke keuze (Dagevos & Munnichs, 2007). We leven in een obesogene omgeving, onze omgeving zorgt ervoor dat het moeilijk is de gezonde keuze te maken. Overal zijn reclames voor ongezond voedsel, overal kan je het kopen en de grote concerns hebben een veel groter budget om het aan te prijzen, dan de overheid om het afteraden (2007). Dit wordt de ‘hamburgercultuur’ genoemd en is een voortvloeisel van onze consumptiemaatschappij, waarin de burgers worden aangespoord om vooral zo snel en zo veel mogelijk te consumeren. In de huidige consumptiemaatschappij geeft veel consumeren voldoening, consumeren heeft de voorkeur boven zelf produceren. Zo ook met eten, kopen is belangrijker dan zelf maken. Junkfood met ongezonde vetten en suikers, dat overal en nergens te koop is, past goed binnen deze consumptiemaatschappij, vandaar de ‘hamburgercultuur’ (Dagevos & Munnichs, 2007). Volgens Mackenbach en Roskam (2007) zijn behalve de omgeving ook sociale omgevingsfactoren van groot belang op overgewicht.
De paradoxale ontwikkeling die in de afgelopen decennia heeft plaats gevonden is dat historisch gezien de bevolking met de laagste inkomens, laagste opleiding en banen met een lage status, het meest last had van ondervoeding, tegenwoordig juist het meest last heeft van overgewicht (Mackenbach & Roskam, 2007). De sociaal economische status van een persoon is van grote invloed op gezondheid en daarmee ook op obesitas. Obesitas komt drie keer zo veel voor bij mensen met alleen een basisonderwijs opleiding dan bij personen met een hogere beroepsopleiding. Het opmerkelijke aan obesitas is dat er tussen mannen en vrouwen in dezelfde sociaal economische klasse geen verschil is in mate van overgewicht, terwijl de sociaal economische status een veel groter effect heeft op mannen dan op vrouwen bij andere
ziekten. Overgewicht is het gevolg van een verkeerde verhouding tussen voeding en
beweging; er kan dus gesteld worden dat personen in de lagere sociaal economische klassen meer calorieën innemen dan verbruiken (Mackenbach & Roskam, 2007).
Dit heeft verschillende redenen. Ten eerste is fastfood, door het schaalvoordeel en goedkope producten, goedkoop en zijn mensen met een laag inkopen eerder geneigd fastfood te kopen, zo blijkt uit een rapport van de World Health Organization (Branca et al, 2007). Mensen met een lage opleiding hebben een hogere kans op obesitas, door een verlaagd kennis niveau en een verminderd vermogen om de gevolgen op lange termijn te bedenken
(Mackenbach & Roskam, 2007). Sociale omgevingsfactoren die horen bij een lage sociaal economische status hebben een negatief effect op de kans op overgewicht en obesitas.
Een verhoogde kans op obesitas kan ook vastliggen in het DNA. Recente
ontwikkelingen in de genetica hebben een nieuw fenomeen ontdekt en verder beschreven. Gen expressie patronen zijn niet statisch gedurende een mensen leven. Epigenetica is de verzamelnaam voor veranderingen in gen expressie. Uit onderzoek blijkt dat deze
epigenetische veranderingen ook kunnen ontstaan door (sociale)omgevingsfactoren, maar voordat deze relatie verder kan worden uiteengezet.
Epigenetica en sociologie
Uit de epigenetica blijkt dat genexpressie kan veranderen en dat dit effect heeft op de kans op het krijgen van bepaalde ziekten, zoals obesitas. Deze epigenetische veranderingen kunnen ook komen door bepaalde (sociale) omgevingsfactoren. Wat betekent dit voor de sociologie? De omgevingsfactoren die zij onderzoeken in hun vakgebied blijken blijvend biologisch effect te hebben.
Langzamerhand komt er steeds meer discussie over wat voor houding sociologen moeten aannemen tegenover epigenetica. Volgens Landecker en Panofsky (2013) “is het tijd voor sociologen en genetici om de strijdbijl te begraven” (p.2). Sociologen moeten uit hun ‘nurture fort’ komen en biologische verandering accepteren, en genetici moeten gebruik maken van de taal van sociologen en hun expertise op het gebied van omgevingsfactoren (2013). Sociologen moeten verder gaan dan kritiek leveren op de nature benadering van genetici en een bijdrage gaan leveren aan de nieuwe nature-nurture discussie die
buiten van een mens moet in harmonie bekeken worden (Landecker & Panofsky, 2013; Singh, 2012).
Het is de taak van de sociologen en genetici om nature-nurture, micro-macro, binnen-buiten opnieuw te interpreteren en de vage scheiding te herdefiniëren (Singh, 2012). Volgens Landecker en Panofsky is vooral op het gebied van epigenetica en sociaal economische status veel winst te behalen (2013). Volgens recent onderzoek is het zelfs mogelijk om aan de hand van het methylatie patronen in het DNA de sociaal economische status af te lezen (Landecker & Panofsky,2013). Singh (2012) formuleert specifiek een aantal punten waarop de sociale wetenschappen kunnen bijdragen aan de epigenetica.
Ten eerste kunnen de sociale wetenschappen zorgen voor het in kaart brengen van de context en de omgeving van de mens tijdens een levensduur. Er wordt nu vooral gekeken naar risicofactoren, de sociale wetenschappen kunnen hier factoren uit hun veld aan toevoegen, zoals geluk, welzijn en sociaaleconomische status. Uiteindelijk kan men er dan achter komen of deze omgevingsfactoren ook van invloed kunnen zijn op epigenetische veranderingen en intergenerationele transmissie. Ze moeten een bijdrage leveren aan “theoretical, conceptual and pragmatic understanding of social networks” (Singh, 2012, p. 316).
Ten tweede hebben sociologen volgens Singh veel ervaring in het beschrijven van de bevolkingsgroepen en hun onderlinge verschillen (2012). Sociologie houdt zich van oudsher al bezig met de verschillen tussen bepaalde bevolkingsgroepen door gebruik te maken van uitgebreid kwalitatief en kwantitatief onderzoek onder de bevolking. Deze kennis kan gebruikt worden in onderzoek naar het verschil van epigenetische veranderingen tussen groepen.
Ten derde moet er een nieuwe theorie komen over de steeds kleinere scheiding tussen binnen/buiten, nature/nurture en micro/macro. Er moet een nieuwe set van termen en
concepten worden ontwikkeld die beter past bij de huidige kennis over epigenetica dan de bovenstaande concepten, waar de tweedeling nog te veel aanwezig is (Singh, 2012). Er moet als het ware een nieuw discours ontstaan tussen de sociologen en genetici over epigenetica en de nieuwe dimensie van de nature/nurture discussie.
In de literatuur is echter nog geen begin te vinden van een mogelijk nieuw discours, alhoewel meerdere auteurs hier wel om pleiten (Singh, 2012; Guo, 2008; Landecker & Panofsky, 2013). Een nieuw discours vormen is de eerste grote stap die de verschillende disciplines moeten zetten. Een discours kan er voor zorgen dat er niet meer in de tweedeling wordt gesproken, wat een samenwerking vergemakkelijkt. Sociologie gebruiken voor genetisch onderzoek blijft echter een uitdaging (Guo, 2008). Sociale omgevingsfactoren
zullen nooit een betere indicator voor obesitas zijn dan medische indicatoren. De kans op foutmeeting is groter en er is veel minder budget. Toch ziet ook Guo een belangrijke taak weggelegd voor sociologen. Ook hij onderstreept dat de methode en kennis binnen de sociologie om grote groepen mensen uit verschillende lagen van de bevolking statistisch te onderzoeken van waarde kan zijn in het vinden van variantie in epigenetische effecten tussen bevolkingsgroepen (Guo, 2008). Hij stelt voor dat meer sociologen kennis opdoen in de epigenetica (2008). De kritische houding die sociologen over het algemeen hebben ten opzichte van natuurwetenschappen moeten getackeld worden voor en door een betere
samenwerking (Singh, 2012). De nieuwe samenwerking levert een beter beleidsplan op voor de preventie van obesitas.
Preventie
Epigenetica kan ook een ander licht werpen op het huidige gezondheidsbeleid in Nederland. Volgens Duyvendak et al. (2012) claimt de Nederlandse staat dat bij de gezondheidszorg de nadruk ligt op preventie boven genezing. In de praktijk gaat echter veel meer budget naar genezing dan naar preventie. Volgens Singh (2012) moet met de kennis van epigenetica de preventie veel eerder beginnen. Het geeft een nieuwe tijd-plaats dimensie aan preventie. Preventie zou al voor de conceptie moeten beginnen, de baarmoeder als omgeving is immers cruciaal voor de ontwikkeling van het kind. Er moet dus goed onderzocht worden welke epigenetische veranderingen invloed hebben op de ontwikkeling van het kind in de baarmoeder. Hier kan men het preventie beleid op aanpassen, daarvoor is eerst wel een duidelijk beeld nodig van epigenetische veranderingen tijdens de zwangerschap met betrekking tot een verhoogde kans op het krijgen van obesitas van het nageslacht.
Empirisch onderzoek: correlatie en causaliteit
Hoewel er een groeiend bewijs is voor een oorzakelijk verband tussen overmatige consumptie van suikers en vetten tijdens de zwangerschap en een hogere kans op obesitas bij het kind, is hier nog geen sluitend bewijs voor gevonden. Mogelijk beleid dat hier toch vanuit zou gaan, is dan gebaseerd op niet voldoende bewijs voor het bestaan van een dergelijk verband. Hierdoor zou de mogelijkheid kunnen bestaan dat wanneer beleidsmakers na het lezen van dit essay
over gaan op het uitvoeren van een preventiebeleid, ze een beleid hanteren dat het obesitas probleem mogelijk niet oplost. Het gaat zelfs nog een stap verder; indien er naar aanleiding van dit essay empirisch onderzoek wordt gedaan dat een correlatie laat zien tussen de mate waarin een vrouw tijdens de zwangerschap vetten consumeert en de extra kans op obesitas bij het kind, kan dit alsnog betekenen dat deze correlatie geen oorzakelijk verband aantoont.
In veel wetenschappelijk onderzoek wordt er aan de hand van de statistiek gezocht naar een mogelijk verband tussen een aantal gebeurtenissen. Een van de meest gebruikelijke methodes om te kijken of er een verband is, is om een experiment uit te voeren waarbij je deze gebeurtenissen neemt als variabelen en kijkt of er tussen deze variabelen een correlatie te vinden is. Het komt regelmatig voor dat men een gevonden correlatie ook vervolgens
interpreteert als causaliteit (Gill et al., 2010). De twee variabelen vertonen een correlatie en men beschouwt dit als oorzaak en gevolg, waarmee de correlatie dus causaliteit impliceert. Ook beleidsmakers kunnen vervolgens dergelijke correlaties uit wetenschappelijke
onderzoeken gebruiken bij het bepalen en uitvoeren van beleid.
Het grote probleem is echter dat een correlatie helemaal geen causaliteit hoeft aan te tonen. Als men een correlatie vindt tussen gebeurtenis A en B kan dat vele oorzaken hebben. Het kan betekenen dat A de oorzaak is van B, maar net zo goed dat B de oorzaak is van A, of dat A de oorzaak is van C en C de oorzaak is van B. De meest voorkomende echter is dat een gebeurtenis D de oorzaak is van zowel A als B, waardoor er een correlatie tussen A en B is, omdat ze allebei veroorzaakt zijn door D (Beebee, Hitchcock & Menzees, 2009).
Als een andere gebeurtenis de oorzaak is van de correlatie tussen de twee variabelen die je wil onderzoeken, ligt de oorzaak buiten de variabelen, en omdat deze variabele dan niet meegenomen is in het onderzoek blijft de echte oorzaak verborgen voor beleidsmakers. Beschouwen ze de correlatie tussen de twee variabelen echter als causaliteit, dan zien ze een verkeerde gebeurtenis als oorzaak. Dit kan een cruciale rol spelen bij het slagen of falen van het beleid.
Een ander bekend voorbeeld van een correlatie die geen causaliteit betekent is het onderzoek dat Matthews in 2000 deed naar ooievaars en baby’s. Hij wilde kijken of er een verband bestond tussen het aantal ooievaars en het aantal geboren baby’s door te zoeken naar een correlatie tussen de twee. Hij bekeek de gegevens van het aantal ooievaars in zeventien Europese landen en het aantal geboren baby’s en zette deze tegen elkaar uit in een figuur (zie Figuur 1). Bij het toetsen van een causaal verband tussen het aantal ooievaars en het aantal baby’s vond hij een correlatie en een p-waarde van 0,008. Daarmee kon hij met een kans van 99.2% zeker zeggen dat ooievaars baby’s brengen. Aangezien we weten dat ooievaars geen
baby’s brengen, kan dit als een goed voorbeeld dienen om aan te tonen dat een correlatie geen causaliteit hoeft te betekenen. Hoewel er naast dit onderzoek ook vele andere onschuldige onderzoeken zijn gedaan naar grappige correlaties die geen causaliteit aanduiden, kan het idee dat dit verband wel bestaat in het dagelijks leven ernstige gevolgen hebben. Zo werd Lucia de Berk, een verpleegkundige verdacht van een aantal moorden op patiënten, door het onterecht toekennen van causaliteit aan correlaties, veroordeeld voor misdaden die ze niet had begaan (Gill et al., 2010).
Figuur 2. Weergave van de correlatie tussen het aantal ooievaars en het aantal geboren baby’s in 17 Europese
landen. Adapted from Matthews, R. (2000). Storks Deliver Babies (p = 0.008). Teaching Statistics, 22, 37. Copyright 2001 by The Teaching Stastistics Trust.
Om een beleid te bepalen omtrent de aanpak van obesitas kan de overheid een
onderzoek doen naar het mogelijke verband tussen ongezond eten tijdens de zwangerschap en een extra kans op obesitas bij het kind. De overheid kan in een onderzoek de onafhankelijke variabele, de hoeveelheid van overmatig ongezond eten, tegen de afhankelijke variabele, de extra kans op obesitas, testen en kijken of er een mogelijke correlatie tussen de twee te vinden is. Hoewel deze correlatie een causaliteit zou kunnen betekenen hoeft dat niet het geval te zijn. Dit kan aangetoond worden met een wiskundig bewijs, gebaseerd op een gesprek met en aantekeningen ontvangen door Andries Lenstra (pers. comm., 10 & 24 januari 2014).
Correlatie is geen causaliteit
Stel we hebben een correlatie gevonden tussen B, de extra kans die een kind heeft op obesitas, en A, de mate waarin een zwangere vrouw overmatige suikers en vetten consumeert, dan is A is gecorreleerd met B, notatie: A → B.
Dat betekent in dit geval dat de kans op gebeurtenis B op voorwaarde dat gebeurtenis
A ook gebeurt groter is dan alleen de kans op B. In het geval van de obesitas: als we een
correlatie hebben gevonden tussen A en B dan is de kans op een kind met obesitas, als je moeder veel eet tijdens de zwangerschap (‘de kans op B gegeven dat A gebeurd’), groter dan de kans die een kind normaal heeft om obesitas te krijgen B.
Definitie 1. De kans op gebeurtenis B gegeven dat gebeurtenis A gebeurd, notatie: P(B|A), is P(B|A) = P(B ∩ A)/P(A) (van Es, B., Klaassen C., & Nuyens M. (2012)) .
Definitie 2. We zeggen dat A gecorreleerd is met B, A → B, als P(B|A) ≥ P(B).
We willen nu laten zien dat deze correlatie ook een causaliteit aanduidt. Ofwel: veel eten tijdens de zwangerschap is equivalent aan, veroorzaakt altijd, een grotere kans op obesitas bij het kind. Notatie: A ≅ B, gebeurtenis A is veroorzaakt door gebeurtenis B.
Als twee gebeurtenissen equivalent zijn met elkaar dan moet de correlatie een ‘equivalentierelatie’ aanduiden. Dat wil zeggen: het moet voldoen aan drie eisen.
Definitie 3. Gebeurtenis A veroorzaakt gebeurtenis B, als de relatie ‘→’ tussen A en B (de relatie is dat A en B gecorreleerd zijn) een equivalentierelatie is. Dat wil zeggen: als alle gebeurtenissen A en B voldoen aan de volgende drie eigenschappen:
1. Reflexiviteit: A is gecorreleerd met A: “A → A”.
2. Symmetrie: als A gecorreleerd is met B, dan is B ook gecorreleerd met A: “A → B” ⇒ “B → A”.
3. Transitiviteit: als A gecorreleerd is met B en B gecorreleerd is met een andere gebeurtenis C, dan moet A ook gecorreleerd zijn met C :
Als aan deze drie eisen wordt voldaan dan mogen we zeggen dat de correlatie ook een causaliteit aanduid. Ofwel A → B betekent: A veroorzaakt B.
Men kan met enige kennis van de kansrekening gemakkelijk nagaan dat altijd aan de reflexiviteit en symmetrie voldaan wordt. Het enige waar dan nog aan voldaan moet worden is transitiviteit: “A → B, B → C” ⇒ “A → C”. Stel, voor een willekeurig gekozen getal ε ≥ 0 geldt dat P(B|A) = 1 − ε. Omdat ε willekeurig gekozen is, kan hij ook extreem klein worden en daarmee wordt de kans P(B|A) = 1. Dus als P(B|A) = 1 − ε, dan is de uitspraak A is
gecorreleerd met B, oftewel: A → B : P(B|A) ≥ P(B) ‘zo goed als altijd waar’. Dit, omdat een kans P(X) altijd kleiner of gelijk is aan 1. Stel dat P(C|B) = 1 en dus de uitspraak B → C :
P(C|B) = 1 ≥ P(C) altijd waar is. We willen nu we laten zien dat ook P(C|A) ≥ 1 − ε en dus de
uitspraak A → C ‘bijna altijd waar is’. Merk op dat:
Dus als A → B ‘zo goed als altijd waar is’ en B → C altijd waar is, dan is de uitspraak
A → C ook ‘zo goed als altijd waar’. Nu bekijken we het geval dat P(B|A) = 1 en
P(C|B) = 1 − ε. Dus A → B is altijd waar en B → C is bijna altijd waar. Als we nu hebben
laten zien dat A → C ook ‘zo goed als altijd waar is’ dan hebben we met deze twee gevallen laten zien dat aan transitiviteit is voldaan en correlatie altijd een causaliteit aanduid.
Beschouw de steekproefruimte Ω = {x, y} met gebeurtenissen A = {x}, B = {x, y} en C = {y} en kansen P(x) = ε en P(y) = 1 − ε.
Dan zien we dat voor alle ε > 0 geldt:
Dus P(C|A) = 0, terwijl P(C) = P(y) = 1 − ε ≠ 0 voor ε < 1. Dus we zien dat A → B, B → C, maar niet A → C, want P(C|A) < P(C). Er is dus een tegenvoorbeeld te vinden zodat niet aan transitiviteit wordt voldaan. Dus is de relatie ‘→’ geen
altijd een bewijs voor een oorzakelijkheid.
Dus als we een correlatie hebben gevonden betekent dit niet dat we hier ook meteen een causaliteit aan kunnen verbinden. Dit betekent niet dat het onderzoek geen nut heeft. Een correlatie is weldegelijk een indicatie dat de variabelen iets met elkaar te maken hebben. Als beleidsmakers slechts een correlatie tussen twee variabelen hebben gevonden kunnen ze dat als aanknooppunt gebruiken voor een vervolgonderzoek. In het geval van de hogere kans op obesitas hoeft het bovendien ook niet te betekenen dat als beleidsmakers een correlatie vinden het geen causaliteit aanduid. Maar als er een beleid op basis van een na empirisch onderzoek gevonden correlatie wordt uitgevoerd om het obesitasprobleem aan te pakken moet men wel in het achterhoofd houden dat het verbinden van goede causaliteit aan de correlatie cruciaal is voor het wel of niet slagen van het beleid.
Conclusie
Uit onderzoek blijkt dat bepaalde groepen in de bevolking, door een verschil in sociale omgevingsfactoren, een grotere kans hebben op het krijgen van obesitas. Dit is al een tijd bekend. Echter, nieuwe ontwikkelingen in de epigenetica hebben gezorgd dat wiskundige, genetici, medici en sociologen naar een nieuwe manier van samenwerken moesten gaan zoeken, omdat obesitas niet alleen veroorzaakt wordt door ‘nature’ noch alleen door ‘nurture’. In dit essay is daarom getracht de volgende vraag te beantwoorden: “Hoe kunnen inzichten in de epigenetica bijdragen aan de preventie van obesitas?” om zo een advies te geven voor een beleidsplan omtrent de preventie van obesitas.
Er is ten eerste onderzocht welke epigenetische factoren bijdragen aan de vatbaarheid voor obesitas bij ongeboren kinderen. Er kan worden geconcludeerd dat er bewijs is dat verschillen in aanleg voor obesitas tussen individuen niet alleen bepaald wordt door erfelijke informatie vastgelegd in de DNA sequentie, maar dat het ook afhankelijk is van epigenetische factoren, zoals DNA methylatie en histon modificatie, die effect hebben op de expressie van bepaalde genen (Martinez et al., 2012). Epigenetische veranderingen worden beïnvloed door omgevingsfactoren zoals het dieet van de moeder tijdens de zwangerschap en deze
veranderingen zijn betrokken bij de aanleg voor obesitas bij het nageslacht (Martinez et al., 2012). Zo zijn er bijvoorbeeld onderzoeken die aantonen dat supplementatie van bepaalde
obesitas bij het nageslacht. Supplementatie met bijvoorbeeld genisteïne zorgt er voor dat het Agouti gen minder tot expressie komt (33 uit campion). Dit soort bevindingen kunnen worden geïmplementeerd in de preventie van obesitas. Er zijn echter nog een aantal vragen die nog beantwoord moeten worden voordat het mogelijk is om persoonlijke preventie te
implementeren en om behandeling in de vorm van persoonlijke “afval” protocollen te kunnen uitvoeren. Deze protocollen moeten nadelige epigenetische veranderingen terug kunnen draaien. Er zijn echter nog een aantal vragen die beantwoord moeten worden in
vervolgonderzoek. Ten eerste moeten epigenetische markers die betrokken zijn bij obesitas vroeg geïdentificeerd kunnen worden (Campion et al., 2010). Ten tweede moet er worden onderzocht hoe de regulatie van epigenetische mechanismen in zijn werk gaat, er moet worden onderzocht tijdens welke perioden interventie het meest effect heeft en er moet worden onderzocht wat de belangrijkste voedingsstoffen zijn en de beste dosering voor persoonlijke diëten (Martinez et al., 2012).
Als deze stappen zijn gezet, dan kan de preventie worden geïmplementeerd in een beleidsplan. Er is daarom onderzocht welke sociale omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan epigenetische veranderingen en wat de houding van sociologen ten opzicht van epigenetica zou moeten zijn.
Tussen genetici en sociologen heerste eerst een strenge scheiding binnen de nature/nurture discussie en beide probeerden zo vanuit hun eigen standpunt het
obesitasprobleem te verklaren. Voor een nieuwe samenwerking is het belangrijk dat er een nieuwe discours ontstaat. De strikte nature/nurture scheiding moet verdwijnen en vervangen worden door een nieuwe theorie die de disciplines dichter bij elkaar brengt. Als er een gezamenlijk theorie is ontwikkeld kunnen sociologen met hun kennis van onderzoek naar grote groepen mensen en het in kaart brengen van verschillende groepen mensen aan de hand van de voor hun bekende omgevingsfactoren, een bijdrage leveren aan onderzoek in variatie in epigenetisch onderzoek. Deze nauwe samenwerking zou kunnen leiden tot een nieuwe preferentiebeleid tegen obesitas, een preventie beleid dat al veel eerder begint en nog extra het belang van de sociale omgevingsfactoren benadrukt en dat “jouw” acties van grote invloed kunnen zijn op het nageslacht.
Hoewel veel wetenschappelijk onderzoek binnen de geneeskunde lijkt te wijzen op een verband tussen een ongezond dieet tijdens de zwangerschap en een extra kans op obesitas bij het nageslacht door epigenetische wijzigingen in het DNA, is er nog niet voldoende sluitend bewijs om beleid ter preventie van obesitas gebaseerd op deze inzichten uit te voeren. Zoals reeds in dit essay besproken is, moet hiervoor nog veel onderzocht en aangetoond worden.
Hopelijk gaan beleidsmakers na het lezen van dit essay over tot verder onderzoek om dit verband aan te kunnen tonen. Een groot probleem in de hedendaagse wetenschap is echter de manier waarop men dit verband tracht te vinden en met name de manier waarop zo een gevonden verband vaak wordt geïnterpreteerd. Vaak wordt in wetenschappelijk onderzoek verband gezocht in de vorm van een correlatie tussen de ene variabele (hier: het ongezonde dieet van zwangere vrouwen) en de ander (hier: de extra kans op obesitas door epigenetische veranderingen tijdens de zwangerschap). Het probleem hierbij is dat een dergelijke correlatie vaak als causaal verband wordt gezien, terwijl dit niet het geval hoeft te zijn. Vinden
beleidsmakers zo een correlatie, nemen ze dit vervolgens aan als oorzakelijk verband en voeren ze naar aanleiding daarvan een beleid uit, dan kan het zo zijn dat dit beleid niks veranderd aan het probleem. Hoewel wiskundig bewezen kan worden dat een correlatie geen causaliteit hoeft aan te duiden is een correlatie weldegelijk een indicatie voor een bepaald verband tussen twee variabelen. Zo kan een correlatie tussen het ongezonde dieet van zwangere vrouwen en de extra kans op obesitas bij het nageslacht die geen concreet causaal verband aanduid, verklaard worden door externe factoren zoals sociaal economische status. Het onderscheid tussen correlatie en causaliteit moet door beleidsmakers in acht genomen worden wanneer zij een beleidsplan opstellen voor de preventie van obesitas. Als de inzichten binnen de epigenetica zoals besproken in dit essay worden gebruikt bij het opstellen van een beleidsplan voor preventie van obesitas zullen wij zo hopelijk een stap dichterbij het oplossen van het obesitasprobleem komen.
Literatuurlijst
Beebee, H., Hitchcock, C., & Menzies, P. (2009). The Oxford Handbook of Causation. New York, NY: Oxford University Press Inc.
Branca, F., Nikogosian, H., & Lobestein, T. (2007). The challenge of obesity in the WHO European region and the strategies for response. Kopenhagen:WHO Regional Office for Europe.
hl=nl&lr=&id=QRLSk7M_6nAC&oi=fnd&pg=PA1&dq=European+Charter+on+counter acting+obesity+%28WHO,+2006%3B+Branca+et+al.+,
+2007%29&ots=bxLiRrnnpx&sig=JD9C-4GM4p_oe6J-zYjaUzUH1nw#v=onepage&q&f=false
Campion J, Milagro F & Martinez JA. (2010) Epigenetics and obesity. Prog Mol Biol Transl Sci. 94, 291-347.
Campion J, Milagro FI & Martinez JA. (2009) Individuality and epigenetics in obesity. Obes Rev. 10, 383-92.
Champagne (2009) Epigenetic Influence of Social Experiences Across the Lifespan. Developmental Psychobiology
Dagevos, H., & Munnichs, G. (2007). De obesogene samenleving. Amsterdam: Amsterdam University Press. pp 7-11
Dolinoy DC, Weidman JR, Waterland RA et al. (2006) Maternal genistein alters coat color and protects Avy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome. Environ Health Perspect. 114, 567-72.
Duyvendak, J. W. et al (2012). Sociale kaart van Nederland. Amsterdam: Boom|Lemma Ebbeling, C. B., Pawlak, D. B., & Ludwig, D. S. (2002). Childhood obesity: public-health
crisis, common sense cure. The lancet, 360(9331), 473-482.
van Es, B., Klaassen C., & Nuyens M. (2012). Stochastiek 2 [Syllabus]. Universiteit van Amsterdam, Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica.
Gill, R.D., Groeneboom, P., & de Jong, P. (2010). Elementary Statistics on Trial (the case of Lucia de Berk). Retrieved 12 January 2014 from: http://www.math.leidenuniv.nl/~gill/ . Guo, G. (2008). Introduction to the special issue on society and genetics. Sociological
Methods & Research.
Fan, G., & Hutnick, L. (2005). Methyl-CpG binding proteins in the nervous system. Cell Research, 15(4), 255–261.
Feng, J., Fouse, S., & Fan, G. (2007). Epigenetic regulation of neural gene expression and neuronal function. Pediatric Research, 61(5 Pt 2), 58R – 63R.
Fukuda, S., & Taga, T. (2005). Cell fate determination regulated by a transcriptional signal network in the developing mouse brain. Anatomical Science International, 80(1), 12–18.
Godfrey, K. M., & Barker, D. J. (2001). Fetal programming and adult health. Public Health and Nutrition, 4(2B), 611–624.
Hietaniemi M, Malo E, Jokela M et al. (2009) The effect of energy restriction during pregnancy on obesity-related peptide hormones in rat offspring. Peptides. 30, 705-9. Jablonka, E., & Lamb, M. J. (2002). The changing concept of epigenetics. Annals of the
New York Academy of Sciences, 981, 82–96.
Landecker, H. & Panofsky, A. (2013). From social structure to gene regulation, and back: A critical introduction to environmental epigenetics for sociology. Annu. Rev. Sociol. 2013:39.
Mackenbach, J. & Roskam A. J. (2007). De obesogene samenleving. Amsterdam: Amsterdam university Press. pp 33-43
Martinez, J. A., Cordero, P., Campión, J. & Milagro, F. I. (2012) Interplay of early life nutritional programming on obesity, inflammation and epigenetic outcomes. Proc Nutr Soc 2012 May;71(2):276-283.
Martinez JA, Milagro F & Campion J. (2010) Obesity research and personalized nutrition: Nutriepigenomics. Nature. 468, 998
Matthews, R. (2000). Storks Deliver Babies (p = 0.008). Teaching Stochastics, 22, 36-38. McMillen IC, Adam CL & Muhlhausler BS. (2005) Early origins of obesity:
programming the appetite regulatory system. J Physiol. 565, 9-17.
Ng SF, Lin RC, Laybutt DR et al. (2010) Chronic high-fat diet in fathers programs beta-cell dysfunction in female rat offspring. Nature. 467, 963-6.
Petterson, T. (1991). Religion and Criminality: Structural Relationships between Church Involvement and Crime Rates in Contemporary Sweden. Journal for the Scientific Study
Pijls, H.G.J., & Zaal, C.G. (2012). Lineaire Algebra [Syllabus]. Universiteit van Amsterdam, Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica.
Raad van Volksgezondheid en Zorg (2002). Overgewicht en obesitas.Den Haag: RG Rodenheiser D & Mann M. (2006) Epigenetics and human disease: translating basic
biology into clinical applications. Cmaj. 174, 341-8
Singh, I. (2012). Human development, nature and nurture: beyond the divide. Biosocieties 7:308-321
Symonds, M. E., Stephenson, T., Gardner, D. S., & Budge, H. (2007). Long-term effects of nutritional programming of the embryo and fetus: Mechanisms and critical windows. Reproduction, Fertility and Development, 19(1), 53–63.
Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG et al. (2008) Methyl donor supplementation prevents transgenerational amplification of obesity. Int J Obes (Lond). 32, 1373-9.
Zeisel, S. H. (2009). Importance of methyl donors during reproduction. American Journal of Clinical Nutrition, 89(2), 673S – 677S.
Speciale dank gaat uit naar Marlinde Rijkssen voor haar hulp bij het wiskundig bewijzen dat correlatie geen causaliteit hoeft te zijn.
