Thema III deel 2 23 januari 2018
Een exploratief onderzoek naar de toepasbaarheid van psychopathologische
netwerkmodellen op slaapstoornissen.
Abstract
Slaapstoornissen treffen een groot aantal mensen en veroorzaken maatschappelijke problemen. De behandeling is tot nog toe vaak ineffectief. Binnen de psychopathologie wordt steeds meer aandacht besteedt aan het ontwikkelen van netwerkmodellen om geestesziekten te begrijpen en behandelen. Hier wordt ervan uitgegaan dat symptomen van ziektes elkaar beïnvloeden, en ziektes zich manifesteren als een stabiele “zieke” staat in een complex systeem. Deze vernieuwde kijk biedt in het gunstigste geval mogelijkheid om nieuwe en effectievere onderzoeksmethodes te ontwikkelen, waardoor het vermogen om ziektes te verklaren, alsmede deze te behandelen toeneemt. Het lijkt erop dat netwerkmodellen en bijbehorende methodologie uit de psychopathologie overdraagbaar kunnen zijn op slaapstoornissen. Dit artikel poogt uitsluitsel te geven over de toepasbaarheid van netwerkmodellen op slaapstoornissen, en inzicht te bieden in de mogelijkheden die het gebruik van netwerkmodellen biedt voor het begrijpen en uiteindelijk het behandelen van slaapstoornissen.
Keywords
Netwerkmodellen, Slaapstoornissen, Complexiteit, Comorbiditeit, Psychopathologie
Auteurs
Maartje Molenaar (11013427) - Medische Informatiekunde Lisa Pleijt (11013125) - Kunstmatige Intelligentie
Inhoud
● Introductie
2
● Literatuuronderzoek
5
● Resultaten
6
○
Symptomen van slaapstoornissen6
○
Structuur van een symptoom netwerk 9○
Een symptoom netwerk voor slaapstoornissen 10○
Een symptoom netwerk als dynamisch systeem 11○
Het symptoom netwerk van slaapstoornissen als dynamisch systeem 12○
Diagnose en behandeling13
● Conclusie
14
● Discussie
16
Introductie
Niet goed slapen is een van de grootste problemen van de Westerse samenleving. Ongeveer 30% van alle mensen heeft een significant slaapprobleem en 10-15% heeft zelfs een slaapstoornis (Stores, 2007). Bij een slaapstoornis is er sprake van een verandering in het slaappatroon, dat negatieve gevolgen heeft voor het algemeen mentale en fysieke welzijn (Chokroverty, 2010). Behalve dat slaapstoornissen vele medische en psychologische gevolgen hebben, zorgen ze ook voor sociale problemen. Mensen met een slaapstoornis hebben bijvoorbeeld moeite met concentreren, zijn snel geïrriteerd en hebben minder motivatie, wat negatieve gevolgen kan hebben op de kwaliteit van hun werk (Culebras, 1996). Verder kan slaperigheid overdag voor verkeers- en huishoudelijke ongelukken zorgen. De kans op auto-ongelukken is significant groter als een bestuurder slaperig is (Chokroverty, 2017). Daarnaast kan een langdurig slaaptekort een negatief effect hebben op iemands mentale gezondheid en zelfs leiden tot depressie (Culebras, 1996).
Hoewel slaaptekort een groot probleem is, is het moeilijk om slaapstoornissen te behandelen. De belangrijkste reden hiervoor is dat er nog relatief weinig bekend is over de cellulaire basis van slaap en dat wetenschappers nu pas een beeld beginnen te krijgen van de ultieme functies van slaap (Chokroverty, 2017). Een ander probleem bij slaapstoornissen is dat ze vaak comorbide zijn.
Comorbiditeit betekent dat een patiënt twee of meer ziektes tegelijkertijd heeft (Culebras, 1996). Een gevolg van de weinige informatie over slaap en de comorbiditeit van slaapstoornissen is dat
slaapstoornissen vaak verkeerd geïnterpreteerd worden. In plaats van de diagnose slaapstoornis krijgen ze dan een diagnose van een psychische of neurologische stoornis. Daarom is het belangrijk om de oorzaak van een slaapstoornis en de causaliteit van symptomen te onderzoeken (Stores, 2017).
Slaapstoornissen worden behandeld door een combinatie van farmaceutische en niet
farmaceutische middelen. Dit is echter veel trial en error, omdat niet alle medicijnen bij iedereen even goed werken en omdat sommige patiënten veel meer last hebben van de (vaak heftige) bijwerkingen (Chokroverty, 2017). Ook de niet farmaceutische middelen kunnen verschillende effecten hebben bij verschillende patiënten, want bij de een kan yoga heel goed werken, terwijl iemand anders meer baat heeft bij veel daglicht (Chokroverty, 2017). Het behandelen van slaapstoornissen is dus nog niet optimaal en brengt meerdere problemen met zich mee. Omdat er voor slaapstoornissen nog geen effectieve behandeling is gevonden (Vgontzas & Kales, 1999), wordt in dit artikel geanalyseerd of slaapstoornissen op een andere manier onderzocht kunnen worden. Dit vormt een opzet voor een duidelijker beeld van slaapproblematiek en kunnen deze uiteindelijk beter behandeld worden.
Het ontbreken van een effectieve behandeling, is in veel klinische disciplines een knelpunt. Net als bij slaapstoornissen zijn de oorzaak en fysiologische gevolgen van vele psychische
stoornissen nog onbekend. Ook psychische stoornissen zijn in veel gevallen niet opzichzelfstaande stoornissen, maar zijn comorbide (Wade & Halligan, 2004). De comorbiditeit van deze stoornissen
stoornis als latente variabele gespecificeerd die symptomen veroorzaakt. De latente variabelen zijn niet direct te interpreteren, maar zijn afgeleid van waarneembare en meetbare variabelen. In geval van psychische stoornissen zijn de symptomen enkel verbonden aan de stoornis. Dit perspectief biedt geen mogelijkheid tot innovaties binnen dit onderzoeksveld (Cramer, Waldorp, Maas v.d.& Borsboom, 2010). De comorbiditeit van patiënten is daardoor namelijk enkel gebaseerd op de relaties tussen de stoornissen (Cramer, et al., 2010). Dit leidt tot snelle diagnoses, waarbij veel onderliggende
symptomen worden verwaarloosd en de behandeling niet adequaat werkt (Cwik, Papen, Lemke & Margraf, 2016).
Bij de behandeling van psychische stoornissen en slaapstoornissen wordt dus te veel gezocht naar één stoornis. In plaats daarvan zou de focus moeten liggen op een algemene analyse van alle symptomen die een patiënt ervaart en hoe deze symptomen elkaar beïnvloeden(Cramer, et al., 2010). Net als bij slaapstoornissen is een “stoornis” binnen de psychiatrie een concept dat eigenlijk bestaat uit meerdere symptomen. Er is dan ook een groot verschil tussen psychische stoornissen en ziektes. De term ‘ziekte’ schets een beeld dat de symptomen voortkomen uit een gemeenschappelijke pathogene route, terwijl de term
‘psychische stoornis’ verwijst naar een syndromale constellatie van symptomen die empirisch samenhangen (Borsboom, 2017). Figuur 1 is een schematische weergave van het verschil tussen ziekte en stoornis, waarbij de stoornis als netwerk wordt beschouwd. In het veld van de psychische stoornissen zijn ze daarom een andere manier van het
analyseren van symptomen aan het onderzoeken, wetenschappers passen namelijk netwerkmodellen toe op psychische stoornissen om zo meer duidelijkheid te krijgen over hoe symptomen elkaar beïnvloeden en wat de causaliteit van symptomen is (Cramer, et al., 2010).
Er komt daardoor steeds meer aandacht voor “de netwerktheorie van psychische
stoornissen”. Deze theorie creëert dus een mogelijkheid om een nieuw kader te scheppen waarin symptomen van psychische stoornissen onderling causaal verbonden zijn en zich gedragen als een netwerk (Borsboom, 2017). Binnen het onderzoeken, diagnosticeren en behandelen van ziektes worden tegenwoordig vaker concepten geleend uit complexiteit wetenschap (Sturmberg, et al., 2014). Steeds meer onderzoekers vinden het plausibel dat als ziektes vanuit een complex systems view worden bekeken er een meer waarheidsgetrouw beeld ontstaat van hoe deze ziektes werken. Door de complexe eigenschappen van het netwerk model kan de werkelijkheid namelijk nog beter worden gerepresenteerd. Een netwerkmodel kan worden toegepast als het systeem complex gedrag vertoont. Het systeem is specifiek niet alleen gecompliceerd, maar vertoont door zijn complexe eigenschappen onvoorspelbaar gedrag (Rogers, 2008). Complexiteit weerspiegelt het vermogen van een systeem om zich voortdurend aan te passen in een veranderende omgeving (Yang & Tsai, 2013) Dergelijke
netwerk modellen zijn vooralsnog niet alles omvattend, maar kunnen uiteindelijk resulteren in een effectievere manier van behandelen (D. Borsboom, persoonlijke communicatie, 22 november 2017).
Het gebruik van modellen biedt ook de mogelijkheid eventuele tipping points te
onderscheiden. Dit zijn instabiele staten in een netwerk waarbij een relatief kleine verandering de staat van het netwerk drastisch kan veranderen. Dit kan leiden tot een netwerk dat in een zieke staat terecht komt. Volgens deze theorie kan het netwerk in een “zieke” staat raken, afhankelijk van de omgeving en de structuur van het netwerk (Borsboom, 2017). De effectiviteit van het behandelen van verschillende symptomen kan aan de hand van deze kennis beter geanalyseerd worden. Verdere toelichting van netwerkmodellen wordt in de resultaten behandeld.
Netwerkmodellen worden al veel toegepast in verschillende disciplines, met name binnen de neurobiologie. Omdat de hersenen worden gezien als het ultieme complexe netwerk is het gebruik van netwerk modellen in populariteit gestegen de afgelopen jaren(Liao, Vasilakos & He, 2017). Zowel binnen de psychologie als neurobiologie wordt veel onderzoek gedaan naar de hersenen.
Samenwerking tussen beide vakgebieden zou een brug kunnen slaan voor verdere inzichten over het (dis)functioneren van het brein. Het gebruik van netwerkmodellen zou de samenwerkings versterken en de resultaten makkelijker met elkaar kunnen vergelijken. Daarom wordt in dit onderzoek gekeken of ze ook toe te passen zijn op slaapstoornissen. Net als bij psychologische stoornissen komen ook bij slaapstoornissen veel symptomen overeen (Culebras, 1996). Door de toepassing van
netwerkmodellen worden de relaties tussen deze symptomen duidelijker. Er mist bij slaapstoornissen echter nog veel informatie over de relatie en beïnvloeding tussen symptomen en een netwerkmodel zou een goede manier kunnen zijn om hier meer begrip van te krijgen. Deze hypothese heeft geleid tot de volgende onderzoeksvraag: Is het mogelijk een netwerkmodel toe te passen op de symptomen van idiopathische insomnia, narcolepsie, idiopathische centrale zenuwstelsel hypersomnia, obstructief slaapapneu, rusteloze benen syndroom en periodic limb movement disorder en hoe zou dit
netwerkmodel in praktijk tot stand komen? Deze onderzoeksvraag is onderverdeeld in drie
deelvragen. De eerste deelvraag is: Welke symptomen van de eerder genoemde slaapstoornissen vertonen overeenkomsten en hoe beïnvloeden deze symptomen elkaar? Vervolgens is er een deelvraag: Hoe kan een netwerkmodel worden toegepast op symptomen van de slaapstoornissen? En de laatste deelvraag is: Wat zijn de mogelijkheden van het gebruik van een netwerkmodel bij onderzoek naar slaapstoornissen?
Literatuuronderzoek
Vanuit de discipline biomedische wetenschappen worden de symptomen van de voor dit onderzoek gekozen slaapstoornissen onderzocht. Verder wordt onderzocht wat bij deze slaapstoornissen overeenkomende symptomen zijn en hoe de symptomen van deze slaapstoornissen elkaar
beïnvloeden. Vanuit de discipline medische informatiekunde wordt onderzocht hoe netwerkmodellen werken en wat de vereiste zijn voor een stoornis om in een netwerkmodel verwerkt te kunnen worden. Vanuit de discipline kunstmatige intelligentie zal deze informatie van verschillende disciplines worden gebruikt om te onderzoeken hoe een netwerkmodel daadwerkelijk toegepast kan worden op
symptomen van de slaapstoornissen.
Dit onderzoek is een kwalitatief literatuuronderzoek, waarbij de conclusies van onderzoeken over slaapstoornissen en onderzoeken over netwerkmodellen zijn samengevoegd tot een onderzoek.
Voor dit onderzoek zijn er drie interviews afgenomen. Het eerste interview was met dr. S. Epskamp, die in zijn onderzoek psychologische processen als complexe dynamische systemen modelleert. Het volgende interview was met prof. dr. D. Borsboom, die onderzoek doet naar
psychologische stoornissen als systemen van componenten die elkaar beïnvloeden en versterken en naar de meettechnieken die dat onderzoek ondersteunen. Als laatste was er een interview met drs. T. F. Blanken, die onderzoek doet naar subtypes van insomnie die gedefinieerd worden door andere kenmerken dan slaap kenmerken en dit onderzoek doet zij op basis van grote hoeveelheden data. De interviews hebben een kader geschetst van de huidige kennis ten aanzien van netwerkmodellen, statistische analyse methoden en de
Resultaten
Symptomen van slaapstoornissen
Idiopathische insomnie, narcolepsie, idiopathische centrale zenuwstelsel hypersomnie, obstructieve slaapapneu syndroom, rusteloze benen syndroom en periodic limb movement disorder zijn allemaal verschillende slaapstoornissen (Culebras, 1996). Deze slaapstoornissen zijn gekozen, omdat het vaak voorkomende slaapstoornissen zijn en zij meerdere overeenkomende symptomen hebben (Chokroverty, 2010).
Een overeenkomend symptoom van elke slaapstoornis is chronisch slaaptekort. De oorzaak van dit slaaptekort is verschillend, maar de gevolgen zijn hetzelfde. Met chronisch slaaptekort wordt bedoeld dat mensen gemiddeld minder dan 4 uur slapen per dag. De patiënten die hieraan lijden, hebben last van mentale vermoeidheid, fysieke vermoeidheid, minder waakzaamheid, minder motivatie, meer irritaties, desoriëntatie en onverklaarbare stemmingsveranderingen. In extreme gevallen kunnen patiënten zelfs last hebben van hallucinaties, ongecontroleerde motorische
bewegingen en langzamere reflexen (Culebras, 1996). Het verschilt per patiënt welke symptomen en in welke mate de symptomen van chronisch slaaptekort voorkomen. Naast deze symptomen hebben mensen die lijden aan slaapstoornissen ook de symptomen van de specifieke stoornis waarmee zij gediagnosticeerd zijn. De symptomen van de zes slaapstoornissen zijn te vinden in tabel 1.
Als patiënten hun hele leven insomnie hebben, heet dat idiopathische insomnie. Deze stoornis begint al op een jonge leeftijd, is niet te genezen en ook moeilijk te verhelpen door middel van medicijnen. Patiënten hebben hun gehele leven een substantieel slaaptekort.
Een andere slaapstoornis is narcolepsie. Bij deze slaapstoornissen hebben patiënten last van extreme slaperigheid overdag, die langdurig kan aanhouden. Door korte dutjes kan de slaperigheid tijdelijk worden verholpen, maar telkens keert de slaperigheid terug. .
Idiopathische centrale zenuwstelsel hypersomnie is een slaapstoornis, waarbij een patiënt altijd het gevoel heeft onvoldoende te hebben geslapen, terwijl hij/zij wel lange slaapperiodes heeft. Iemand kan acht uur hebben geslapen en alsnog de hele dag moe zijn (Sowa, 2016).
Daarnaast is obstructief slaapapneu syndroom een veel voorkomende slaapstoornis. Hierbij heeft een patiënt gedurende de slaap herhaaldelijke periodes van onderbreking van de ademhaling, doordat er een obstructie is in de bovenste luchtwegen. Vaak kan de patiënt pas in de vroege ochtenduren een paar uur ononderbroken en diep slapen (Culebras, 1996).
Rusteloze benen syndroom (RLS) is een slaapstoornis dat vier duidelijke criteria heeft. Voor het slapen en tijdens rustperiodes zijn er oncomfortabele gevoelens in de benen. Deze gevoelens kunnen heel verschillend zijn, bijvoorbeeld prikkelende, brandende, jeukende, pijnlijke of trekkende gevoelens. Het volgende criterium is dat patiënten het gevoel hebben dat zij hun benen moeten bewegen. De oncomfortabele gevoelens in de benen stoppen geheel of deels, als zij dan hun benen bewegen. Als laatste criterium moeten de vervelende gevoelens terugkomen, als het bewegen van de benen wordt gestopt (Natarajan, 2010).
De laatste slaapstoornis, waar onderzoek naar gedaan wordt, is het periodic limb movement disorder (PLMD), waarbij de patiënt herhaaldelijke ongecontroleerde bewegingen van de armen en benen heeft tijdens de slaap (Lesage & Hening, 2004).
Stoornissen
Symptomen
Idiopathische
insomnie
Moeilijk in slaap vallen, vroeg wakker worden, herhaaldelijk ontwaken gedurende de nacht (Vgontzas & Kales, 1999) en slaperigheid overdag (Culebras, 1996).
Narcolepsie
Slaperigheid overdag, cataplexy (ongecontroleerde verslapping van spieren), hypnagogische hallucinaties (hallucinaties vlak voor het slapen of vlak na het wakker worden), slaapverlamming (verlamd zijn tijdens het ontwaken) (Akintomide, Rickards, 2011), automatisch gedrag, disruptie van nocturnale slaap, slaapaanvallen (ongecontroleerd overdag in slaap vallen), verwarring in geheugen, periodieke bewegingen van ledematen en visuele problemen, zoals dubbel zicht en brandende ogen (Culebras, 1996).Idiopathische
centrale
zenuwstelsel
hypersomnie
Langdurige slaperigheid overdag, moeilijk kunnen ontwaken (slaapdronken) (Sowa, 2016), verwarring bij het wakker worden, slaapaanvallen, niet specifieke hoofdpijn en geen vermindering van vermoeidheid na een dutje (Culebras, 1996).
Obstructieve
slaapapneu
Snurken, overgewicht, keelpijn (Feldman, 2003), naar adem happen, gedeeltelijk wakker worden, stikkend ontwaken, moeite om terug in slaap te vallen, periodieke beweging van ledematen, automatisch gedrag, verstoorde slaap, een niet uitgerust gevoel, slaperigheid overdag en moeite hebben om wakker te worden (Culebras, 1996).
Rusteloze
benen
syndroom
Oncomfortabele gevoelens in benen tijdens rust, herhaaldelijk wakker worden, vermoeid ontwaken, slechte slaapkwaliteit en periodieke bewegingen van ledematen tijdens het slapen (Lesage & Hening, 2004).
Periodic Limb
Movement
Herhaaldelijke ongecontroleerde bewegingen van de armen en benen tijdens de slaap, slechte slaapkwaliteit, met tegenzin gaan slapen,
ademhalingsproblemen die de slaap licht verstoren, vermoeidheid, slaperigheid overdag en herhaaldelijk wakker worden (Lesage & Hening, 2004).
Uit dit overzicht van symptomen van de verschillende slaapstoornissen is te zien dat naast de overeenkomende symptomen van slaaptekort ook vele andere symptomen in meerdere
slaapstoornissen voorkomen. Daarentegen is er geen enkel symptoom dat bij alle stoornissen voorkomt, behalve dat alle patiënten een slaaptekort hebben. In tabel 2 is een duidelijk overzicht van welke symptomen aan meerdere slaapstoornissen gerelateerd zijn.
Idiopathische insomnia Narcolepsie Idiopathische CNS hypersomnia Obstructief slaapapneu syndroom RLS PLMD Slaperigheid overdag x X X X X Periodieke bewegingen X X X X Slaapaanvallen X X Automatische bewegingen X X Herhaaldelijk ontwaken tijdens slaap X X X X Slaapverstorende ademhaling X X
Moeite met wakker worden
X
X
Tabel 2. Linker kolom: Overeenkomende symptomen van slaapstoornissen. Bovenste rij: 6 slaapstoornissen. De kruisjes geven aan dat een symptoom bij een slaapstoornis voorkomt.
Behalve dat slaapstoornissen overeenkomende symptomen hebben, is het daarnaast een vereiste voor een netwerkmodel dat de symptomen van een slaapstoornis elkaar beïnvloeden (Borsboom, 217). Belangrijke symptomen van meerdere slaapstoornissen zijn slaperigheid overdag en herhaaldelijk ontwaken gedurende de nacht. Deze symptomen beïnvloeden elkaar, want patiënten, die ‘s nachts vaak wakker worden, zijn de volgende dag slaperig, omdat zij onvoldoende nachtrust hebben gekregen. Hierop volgt dat patiënten overdag meerdere malen dutjes doen om van hun slaperige gevoel af te komen, wat er weer voor zorgt dat mensen in de avond moeite hebben om in slaap vallen en in de nacht vaker wakker worden (Culebras, 1996). Op deze manier beïnvloeden deze
diepe slaap terecht kan komen. Op dezelfde wijze als eerder genoemd, beïnvloeden periodieke bewegingen en slaperigheid elkaar (Culebras, 1996). Verder zorgen de combinatie van symptomen ervoor dat mensen met slaapstoornissen een slaaptekort hebben. Vervolgens treden er nieuwe symptomen op doordat er sprake is van een slaaptekort, zoals irritaties, onverklaarbare
stemmingsveranderingen, minder motivatie, minder oplettendheid en zelfs depressie. Een deel van deze symptomen, zoals stemmingsveranderingen en depressie, zorgen op hun beurt weer voor insomnia (Culebras, 1996).
Duidelijke overeenkomsten en beïnvloedingen van slaapstoornis symptomen zijn aangetoond. Verder in dit onderzoek wordt gekeken of de aangetoonde overeenkomsten en
beïnvloedingen van slaapstoornis symptomen in een netwerkmodel zou kunnen worden verwerkt om zo een duidelijker beeld te vormen hoe deze symptomen elkaar beïnvloeden, maar eerst wordt uitleg gegeven wat een netwerkmodel inhoudt en waarom het toepassen van netwerkmodellen nieuwe informatie zou kunnen verschaffen. Voordat er meer op het toepassen van netwerkmodellen op slaapstoornissen wordt ingegaan, wordt uitgelegd hoe netwerkmodellen nu al toegepast worden op psychische stoornissen.
Structuur van een symptoom netwerk
Een netwerk wordt opgebouwd uit nodes die symptomen representeren. Wanneer er sprake is van een causaal verband tussen symptomen staan deze in het netwerk in verbinding. Een causaal verband houdt hier in dat de aan- of afwezigheid van een
symptoom invloed heeft op de kans dat een ander symptoom ook aanwezig is. Een vaak gegeven voorbeeld van dit fenomeen is de relatie tussen prikkelbaarheid en vermoeidheid als symptomen van depressie. De aanwezigheid van vermoeidheid verhoogt de kans op de aanwezigheid van prikkelbaarheid bij een patiënt. Dit verband werkt twee kanten op (Borsboom, 2017).
Binnen het symptoom netwerk beïnvloeden symptomen elkaar, maar daarbuiten bestaat nog een “extern veld” van
non-symptomen (gebeurtenissen) die van invloed zijn op de activatie
van één of meer symptomen. Een mogelijke aanvulling op dit netwerk is het toevoegen van non-symptomen als
nodes binnen het symptom netwerk (Jones, Heeren, McNally, 2017).
Het argument om dit te doen is dat er soms een non-symptoom is die in causaal verband staat met een symptoom. In dat geval beïnvloed het symptoom dus ook het non-symptoom.
Een voorbeeld hiervan is een proces dat vaak voorkomt bij paniekaanvallen: het ernstig
misinterpreteren van lichamelijke sensaties. Hier kan een paniekaanval (en bijbehorende symptomen als een hoge hartslag en de angst om dood te gaan) worden veroorzaakt door een lichamelijk ongemak wat de patiënt interpreteert als een (dodelijke) ziekte. Ernstige misinterpretatie staat zo causaal in verband met symptomen van paniekaanvallen, en bovendien kunnen paniekaanvallen op hun beurt het voorkomen van ernstige misinterpretatie verhogen. Ernstige misinterpretatie lijkt zich
Figuur 2, een symptoomnetwerk met extern veld. Borsboom (2017)
dus binnen het symptom netwerk te bevinden, in plaats van het externe veld (Jones, Heeren, McNally, 2017). Een overzicht van hoe een symptoom netwerk er uit ziet is te zien in figuur 2.
Een symptoom netwerk voor slaapstoornissen
De structuur van een psychopathologisch symptoom netwerk is eenvoudig overdraagbaar op de slaapstoornissen uit dit onderzoek. In Figuur 3 Is te zien hoe deze er uit ziet. Deze figuur is als volgt tot stand gekomen aan de hand van Tabel 2. De nodes corresponderen hier met de symptomen van slaapstoornissen zoals besproken in “Symptomen van slaapstoornissen” en samengevat in Tabel 2. De symptomen zijn als volgt gecodeerd:
Moeite met wakker worden (MW),
slaapaanvallen (SA), slaperigheid overdag (OS), automatische bewegingen (AB), periodieke bewegingen (PB),
slaapverstorende ademhaling (VA), ontwaken tijdens slaap (WS)
In figuur 3 is te zien hoe de verbindingen tot stand komen vanuit de slaapstoornissen. Symptomen van een stoornis worden met elkaar verbonden, iedere kleur staat voor een stoornis. Wanneer symptomen met bijvoorbeeld een rode lijn verbonden zijn,
houdt dit in dat het gaat om symptomen van PLMD. De stoornissen corresponderen als volgt met de kleuren:
Idiopathische insomnia (blauw), narcolepsie (oranje), idiopathische CNS hypersomnia (groen), RLS (paars), PLMD (rood).
Slaperigheid overdag (OS) en periodieke bewegingen komen relatief vaak voor als symptoom bij verschillende slaapstoornissen. Hierdoor nemen deze symptomen een centrale plek in het netwerk in. Obstructief slaapapneu syndroom is uit het netwerk gelaten, omdat deze buiten “slaapaanvallen” alle symptomen met elkaar verbindt, en dus weinig extra structuur laat zien. Maar het is goed om te beseffen dat alle symptomen behalve slaapaanvallen sterker met elkaar verbonden zijn dan te zien is in figuur 3.
.
Het voordeel van het symptoom netwerk is echter juist dat de stoornissen niet meer benoemd hoeven te worden. Iedere verbinding tussen symptomen is in het begin gelijkwaardig. Met behulp van empirisch onderzoek kan waarde gegeven worden aan de mate waarin symptomen het netwerk beïnvloeden. Hoe dit werkt wordt later nader toegelicht. In figuur 4 is het volledige symptoom netwerk te zien. Het valt binnen de verwachting dat symptomen die bij meerdere stoornissen voorkomen, ook
Figuur 3, netwerkmodel bij symptomen van slaapstoornissen corresponderend naar stoornis. Idiopatische insomnia (blauw), narcolepsie (oranje), Idiopatische CNS/hypersomnia (groen), RLS (paars), PLMD (rood).
meer invloed zullen hebben op het netwerk (Borsboom, 2017). Dit is weergegeven door een dikkere zwarte streep.
Het externe veld is in nog niet vormgegeven. Het is mogelijk om een haast ongelimiteerd groot extern veld te verzinnen (Borsboom, 2017).
Een externe factor wordt pas meegenomen als aangetoond is dat het een effect heeft op het netwerkmodel. De overweging of een factor voldoende effect heeft, is tot nu toe vaak arbitrair
(borseboom iets). Vervolgonderzoek naar welke factoren meegenomen moeten worden is belangrijk, maar pas zinvol op het moment dat het symptoom netwerk voldoende uitgebreid is en het model ook getest kan worden op empirische onderzoeken (data). Dat is op dit moment nog niet het geval.
Een symptoom netwerk als dynamisch systeem
Een symptoom netwerk is niet statisch, maar verandert over verloop van tijd tussen verschillende staten. In een dynamisch systeem bestaan er zogenaamde “stabiele staten”, attractoren, waar het systeem naar toe neigt (Cramer et al., 2010) . In een psychopathologisch symptoom netwerk zijn deze attractoren ofwel zieke staten (depressie, schizofrenie, anorexia, etc.), ofwel een gezonde staat. Onder invloed van het externe veld of andere invloeden als genetische aanleg voor het ontwikkelen van bepaalde symptomen kan het netwerk zich verschuiven van een gezonde naar een zieke staat. In figuur 5 is te zien hoe een netwerk vanuit een gezonde staat (1) onder invloed van stressfactoren in het externe veld verschuift naar een onstabiel tipping point (2). Op dit tipping point kan een relatief kleine
gebeurtenis ervoor zorgen dat het netwerk steeds verder in een zieke staat terecht komt (3, 4).
Figuur 4 netwerk van symptomen van slaapstoornissen en extern veld.
Figuur 5, een netwerk in een gezonde attractor staat verschuift onder invloed van het externe veld naar een zieke attractor staat.
Cramer (2013) heeft het in haar werk aannemelijk gemaakt dat er sprake is van “hysterese” binnen symptoom netwerken. Cramer heeft voor een realistisch geparametriseerd depressie netwerk aangetoond dat de hoeveelheid stress die nodig is om een netwerk in een depressieve staat te brengen minder moet zijn dan de afname van stress die nodig is om dit netwerk weer terug te brengen naar een gezonde staat. Dit fenomeen dat het netwerk zichzelf in stand houdt wanneer het eenmaal in een zieke staat terecht is gekomen heet hysterese (Cramer, 2013). In hetzelfde werk heeft Cramer laten zien hysterese niet alleen aanwezig is bij depressie, maar ook bij simulaties van
netwerken met verschillende parametrisaties. Parameters die van belang zijn voor het optreden van hysterese zijn het aantal nodes in een netwerk, de mate waarin nodes in het netwerk met elkaar verbonden zijn en de gevoeligheid van nodes om aan te slaan (Cramer, 2013).
In figuur 6 is te zien hoe een netwerk zichzelf in stand blijft houden, nadat de oorzaak van de activatie is weggenomen. Er is dan meer energie nodig (bijvoorbeeld in de vorm van symptoombestrijding) om het netwerk weer terug te brengen in een gezonde staat (Borsboom, 2017)
Het symptoom netwerk van slaapstoornissen als dynamisch systeem
Cramers (2013) werk laat zien dat het onwaarschijnlijk is dat netwerken met minder dan 10 nodes een hoge mate van hysterese vertonen.
Hysterese kan alsnog optreden wanneer de connectiviteit en gevoeligheid voldoende hoog zijn. Of dit het geval is bij symptomen van slaapstoornissen kunnen wij in dit onderzoek niet zeggen.
Binnen het huidige netwerk zijn er zowel aanwijzingen te vinden dat hysterese op zou kunnen treden, als aanwijzingen daartegen. Aan de ene kant is het bijvoorbeeld aannemelijk dat
slaapverstorende ademhaling invloed
heeft op de activatie van andere symptomen in het netwerk (Figuur 7). Wanneer de ademhaling tijdens de slaap verstoord is, is het bijvoorbeeld logisch dat mensen hierdoor slechter slapen en overdag
vermoeid zijn. Vanuit deze gedachtegang is er echter niets te vinden dat erop wijst dat het netwerk in een zieke staat zal blijven als de verstoorde ademhaling niet aanwezig is. Dit is slechts een enkel intuitief voorbeeld de dynamiek van dit systeem, maar juist deze intuïtie kan leidend zijn bij het bij beginnend empirisch onderzoek onderzoek naar de
Figuur 6, een symptoom netwerk houdt zichzelf in een zieke staat in stand nadat de initiële oorzaak is verdwenen (hysterese).
Borsboom (2017)
Figuur 7, Versterkende werking van slaapverstorende ademhaling (VA) op slaperigheid overdag (OS), ontwaken
Diagnose en behandeling
Het gebruik van een netwerkmodel heeft veel klinische doeleinden. Om mentale stoornissen beter te diagnosticeren en te behandelen is het van belang het netwerk juist toe te passen. De clinici moeten systematisch de aanwezige symptomen identificeren en de onderlinge relaties bepalen. Hierdoor kunnen tijdens de behandeling specifieke symptomen worden benaderd en gemanipuleerd. De toestanden van de desbetreffende symptomen kunnen direct omslaan. Daarom is het van belang om de nauw verwante symptomen te betrekken bij de interventie van een of meerdere symptomen. Om de gezonde staat te bereiken moet het systeem weer in juist evenwicht terecht komen. Daarnaast kunnen de relaties ook onderling gemanipuleerd worden. Hierbij wordt de structuur van het netwerk zelf aangepast. Daarnaast kunnen interventies in het externe veld worden toegepast. De triggerende oorzaken van buitenaf worden hierbij weggenomen (Borsboom, 2017). Blauw licht is een triggerende oorzaak bij mensen met slaapproblemen, die zorgt voor een verstoring van hun slaap waak ritme doordat de aanmaak van melatonine onderdrukt wordt. Door de blauw licht trigger op de juiste
momenten te verwijderen uit de omgeving zal het geen invloed meer hebben op het slaap waak ritme. Dit vermindert de kans dat het systeem in een zieke staat terecht komt (West et al., 2011).
Slaapstoornissen worden behandeld door medicijnen, niet farmaceutische oplossingen (bijv. veel daglicht of yoga) en bewustwording van de stoornis. Een voorbeeld hiervan is narcolepsie. Patiënten met narcolepsie nemen modafinil (of ritanserin of methylphenidate) tegen slaperigheid overdag en tricyclische antidepressiva tegen cataplexy. Daarnaast doen ze dutjes op geplande tijden om de slaperigheid overdag te verminderen. Verder zijn narcolepsie patiënten zeer bewust van hun stoornis en de momenten dat het problemen kan veroorzaken en zullen daarom niet zomaar in een auto stappen of aan andere activiteiten deelnemen waarbij waakzaamheid belangrijk is (Akintomide & Rickards, 2011).
Dit is een vrij algemene behandeling om de symptomen van narcolepsie te onderdrukken. Met behulp van een volwaardige netwerkbenadering is mogelijk om de de behandeling te specificeren per individu. De focus van de behandeling zal liggen op een herstel van de gezonde staat van het netwerk. Elke stabiele tussenfase van het netwerk is een stap dichterbij de genezing van het individu. Het is vooralsnog een puur theoretische opzet, maar als de slaapstoornissen voldoen aan de
eigenschappen van complex netwerk, is het mogelijk om per symptoom-symptoom relatie een behandelplan te definiëren (Borsboom, 2017). Dit genereert een lijst met specifieke
behandelmethoden die het symptoom bij de kern van het probleem aanpakken. Het gevaar hierbij is wel dat het, net als in de DBC, te veel algemene behandel relaties suggereert als het netwerkmodel (nog) niet volledig naar behoeve functioneert (Borsboom, 2017).
Conclusie
Een groot deel van de wereldpopulatie worstelt met een slaapstoornis. Een chronische verstoring in het slaappatroon heeft ingrijpende gevolgen voor het individu zelf evenals voor zijn of haar omgeving. Het is daarom van groot belang dat er een goede behandeling is voor slaapstoornissen en op dit moment is deze behandeling niet effectief. Voor een betere behandeling moet men eerst meer begrijpen van slaapstoornissen en diens symptomen. Symptomen van slaapstoornissen komen met elkaar overeen en beïnvloeden elkaar, waardoor een netwerkmodel geschikt lijkt om op de
symptomen van slaapstoornissen toe te passen. Dit onderzoek heeft zich gefocust op de toepasbaarheid van een netwerk model bij de analyse van slaapstoornis symptomen.
De geïntroduceerde netwerkbenadering is gebaseerd op de netwerktheorie van Denny Borsboom die de binnen de psychopathologie streeft naar een fundamentele verandering in het algemeen gehanteerde theoretisch kader. Het vormt een alternatieve wijze voor de ordening van empirische gegevens. Dit heeft vooral betrekking op de wijze van diagnosticeren van patiënten met een psychische stoornis. De specialist streeft altijd naar een diagnose die zo omvangrijk mogelijk is en zo veel mogelijk van de symptomen omvat. Hierbij worden minder belangrijke symptomen
genegeerd of over het hoofd gezien. De theorie stelt dat de focus juist op alle individuele symptomen moet liggen. Dit verbetert de analyse van comorbiditeit van psychische stoornissen.
Comorbiditeit vormt de basis van het probleem. De gehanteerde norm voor diagnostisering en behandeling werkt namelijk niet ideaal voor zowel psychische als slaapstoornissen. De
geïntroduceerde netwerkbenadering omvat en illustreert de comorbiditeit van de stoornissen. Dit creëert een omvangrijk netwerk wat meer op individueel niveau aansluit op het ziektepatroon van patiënten. De aanname voor deze benadering is dat een psychische stoornis een netwerk van symptomen is die in directe, mogelijk causale, relaties met elkaar staan
Samenvattend kunnen netwerkmodellen aan de hand van vijf verschillende punten worden gedefinieerd. Dit biedt een leidraad voor de vereiste eigenschappen het netwerk.
Ten eerste is er sprake van een complex netwerk. De oorzaak van de ziekte kan niet uit enkel een component worden afgeleid. Het is daarom noodzakelijk om het gehele systeem te definiëren met alle relaties tussen de verschillende componenten. Een stoornis ontstaat als emergent gedrag van het complexe netwerk.
Daarnaast moeten de symptomen als aparte componenten kunnen worden beschreven in een netwerk. De symptomen moeten daarnaast aan elkaar gelinkt kunnen worden door de aanwezigheid van directe causale verbanden tussen de desbetreffende componenten.
Slaapstoornissen worden beschreven aan de hand van symptomen. Intuitief bestaan er duidelijke verbanden tussen symptomen van slaapstoornissen. De meest voor de hand liggende zijn:
zoals in bovenstaande figuur 3.
Daarnaast heeft het netwerk een structuur waarbij bepaalde symptomen elkaar meer
beïnvloeden dan anderen, en sommige symptomen een grotere rol spelen bij de beïnvloeding van het netwerk. In dit netwerk hebben slaperigheid overdag en periodieke bewegingen een centrale (invloedrijke) plek in het netwerk (figuur 3). Hoe sterk verschillende symptomen elkaar beïnvloeden kan niet beoordeeld worden uit de huidige literatuur.
Ten slotte is er hysteresis: Psychische stoornissen als depressie kunnen zichzelf in stand houden wanneer een voldoende uitgebreid symptoom netwerk sterk genoeg verbonden is. Hierbij blijven symptomen elkaar activeren, zelfs nadat de oorzaak of “trigger” van de stoornis is verdwenen. Het lage aantal symptomen in het slaap netwerk suggereert dat hysteresis niet zal optreden in dit netwerk, maar dit kan niet uitgesloten worden zonder dat het netwerk daadwerkelijk gesimuleerd wordt.
Uit dit onderzoek blijkt dat het mogelijk is om de theorie van netwerkmodellen toe te passen op slaapstoornissen. Dit heeft met de beperkte data die ter beschikking was geleidt tot een
simplistisch netwerkmodel van symptomen van slaapstoornissen. Hierin voldoen slaapstoornissen voldoen aan vier van de vijf vereiste kenmerken van het model. Echter is de ontbrekend eigenschap hysterese pas goed te toetsen bij een groter en veelomvattend netwerk, dat bovendien getest kan worden op data. Deze vernieuwende aanpak vormt een duidelijke theoretisch beeld van de mogelijkheden en toepassingen van het model. Op klinisch gebied volgen hieruit nieuwe
behandelrichtlijnen voor specifieke manipulaties op losse symptoom, relatie tussen symptomen of trigger uit het externe veld. Dit biedt de mogelijkheid om behandelingen per individu te specialiseren. Voordat dit kan worden toegepast op slaapstoornissen is uitgebreider onderzoek noodzakelijk. Hierbij is het van belang dat alle huidige kennis omtrent slaapstoornissen en de toebehorende data worden meegenomen bij het opstellen van een model. Het grote aantal slaapstoornissen en de bijbehorende symptomen zullen een netwerk vormen waar meer causaliteit uit op te halen is.
Discussie
In dit onderzoek is alleen gewerkt met medische symptomen, maar in een groter vervolgonderzoek zou het een completer resultaat opleveren als ook de niet slaap-gerelateerde symptomen van slaaptekort worden meegenomen, zoals mentale vermoeidheid, fysieke vermoeidheid, minder waakzaamheid, minder motivatie, meer irritaties, desoriëntatie en onverklaarbare
stemmingsveranderingen. Deze symptomen zijn nog niet direct gerelateerd aan deze
slaapstoornissen en daardoor worden ze niet gedefinieerd in de DBC. Verder onderzoek moet de causaliteit bepalen tussen deze symptomen en de slaapstoornissen, want daardoor zou de invloed van deze symptomen op slaapstoornissen kunnen worden bepaald. Het is namelijk mogelijk dat de niet-slaapgerelateerde symptomen de medische symptomen beïnvloeden. Hopelijk komt er hierdoor een duidelijker beeld van de factoren van slaapstoornissen en hoe deze symptomen beïnvloeden.
Verder komen slaapstoornissen vaak tegelijkertijd met of als gevolg van andere ziektes voor (comorbiditeit) (Culebras, 1996). Veel mensen met psychische stoornissen hebben last van
slaapstoornissen, maar ook medische en neurologische stoornissen zijn hiermee geassocieerd (Culebras, 1996)(Dikeos & Georgantopoulos, 2011). Deze comorbiditeit zou idealiter ook
meegenomen moeten worden in een netwerkmodel, zodat duidelijk wordt welk symptoom een gevolg is van welke ziekte. Dit kan resulteren in een betere behandeling voor beide ziektes.
Als derde hebben we in dit onderzoek laten zien dat het belangrijk is dat er nog veel onderzoek gedaan wordt naar netwerkmodellen en met netwerkmodellen, omdat deze manier van onderzoek nog niet veel wordt toegepast, maar wel veel potentie heeft. Hierdoor kunnen
netwerkmodellen hopelijk in de (verre) toekomst worden gebruikt in klinische behandelingen. Daarbij is onderzoek van belang waarbij het netwerk onderzocht wordt over langere tijd. Patiënten moeten in een tijdsperspectief worden gezien die de uiting van de symptomen op een tijdlijn vastlegt. Ook onderzoek naar de belangrijkste componenten in het externe veld, en de non-symptomen in het symptoom netwerk is van belang voor de volledigheid van het symptoom netwerk voor
slaapstoornissen.
(Schmittmann, Cramer, Waldorp, 2013). Dit toont het causale verband aan, en kan dus gebruikt worden om de behandelmethode af te stemmen op het verloop van de etiologie.
Daarnaast zouden het gat tussen de disciplines neurobiologie, biomedische wetenschappen en psychologie verkleind kunnen worden als deze disciplines allemaal netwerkmodellen zouden gebruiken bij hun onderzoeken, omdat het onderzoeken van symptomen in plaats van ziektes meer overlap creëert tussen onderwerpen en omdat de gevonden resultaten dan beter met elkaar kunnen worden vergeleken.
Tenslotte is in dit onderzoek veelvuldig gebruik gemaakt van bronnen afkomstig van de auteurs D. Borsboom, O.J. Cramer en zijn er interviews afgenomen bij T. Blanken en S. Eskamp. Deze personen werken en publiceren vaak samen, en hebben dezelfde ideeën over de
niet meegenomen in het onderzoek, omdat z ze tot nu toe niet erin geslaagd zijn de netwerktheorie zoals die nu bestaat te weerleggen. Het blijft echter belangrijk om te beseffen dat wij hebben besloten om een theorie te gebruiken die vernieuwend is en op dit moment nog niet door iedereen volledig geaccepteerd.
Literatuurlijst
Akintomide, G.S. & Rickards, H. (2011). Narcolepsy: a review. Neuropsychiatric Disease and Treatment, Vol.7, pp.507–518. http://dx.doi.org/10.2147/NDT.S23624
Barabási, A., Gulbahce, G. & Loscalzo, L. (2011). Network medicine: a network-based approach to human disease. Nature Reviews Genetics, Vol.12, pp.56-68. doi:10.1038/nrg2918
Borsboom, D. (2017). A network theory of mental disorders. World Psychiatry, Vol.16(1), pp.5–13. http://doi.org/10.1002/wps.20375
Borsboom, D., Cramer, A. O. J., Schmittmann, V. D., Epskamp, S. & Waldorp, L. J. (2011). The Small World of Psychopathology. PLoS ONE, Vol.6(11), e27407.
http://doi.org/10.1371/journal.pone.0027407
Chokroverty, S. (2010). Overview of sleep & sleep disorders. Indian Journal of Medical Research, Vol.131, pp.126-140.
Chokroverty, S. (2017). Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects. New York: Springer Nature. DOI: 10.1007/978-1-4939-6578-6
Cramer, A.O.J., Waldorp L.J., Maas v.d. H.L.J. & Borsboom D. (2010). Comorbidity: A network perspective. Cambridge Core: Behavioral and Brain Sciences, Vol.33(2-3), pp.137-150
Cramer, A. O. J. (2013). The glue of (ab)normal mental life: Networks of interacting thoughts, feelings and behaviors. Den Haag: Psychologische Methodenleer NARCIS.
Culebras, A. (1996). Clinical Handbook of Sleep Disorders. Boston: Butterworth-Heinemann.
Cwik, J.C., Papen, F., Lemke, J. & Margraf, J. (2016). An Investigation of Diagnostic Accuracy and Confidence Associated with Diagnostic Checklists as Well as Gender Biases in Relation to Mental Disorders. Frontiers in psychology, Vol.7, pp.1813
Dikeos, D. & Georgantopoulos, G. (2011). Medical comorbidity of sleep disorders. Current Opinion of Psychiatry, Vol.24, pp.346-354. DOI:10.1097/YCO.0b013e3283473375
Forbes, M. K., Wright, A. G. C., Markon, K. E., & Krueger, R. F. (2017). Evidence that
psychopathology symptom networks have limited replicability. Journal of Abnormal Psychology, Vol.126(7), pp.969-988. http://dx.doi.org/10.1037/abn0000276
Forbes, M.K., Wright, A.G.C., Markon K.E., Krueger, R.F., (2017) Further evidence that
psychopathology networks have limited replicability and utility: Response to Borsboom et al. (2017) and Steinley et al. (2017). Journal of Abnormal Psychology. Vol.126(7), pp.1011-1016.
doi:10.1037/abn0000313.
Green, A. R., Carrillo, J. E., & Betancourt, J. R. (2002). Why the disease-based model of medicine fails our patients. Western Journal of Medicine, Vol.176(2), pp.141–143.
Jones, P.J., Heeren, A. & Mcnally, R. J. (2017). Commentary: A network theory of mental disorders. Frontiers in Psychology, Vol.8, e1305. DOI: 10.3389/fpsyg.2017.01305
Kruisinga, F. H., Huibers, T., & Kuijpers, T. W. (2007). Dokter Google. Tijdschrift voor kindergeneeskunde, Vol.75(6), pp.257-261.
Lesage, S. & Hening, W. A. (2004). The restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: a management review. Seminars in Neurology, Vol.24(3), pp.249-259.
Liao, X., Vasilakos, A. V. & He, Y. (2017). Small-world human brain networks: Perspectives and challenges. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Vol.77, pp.286-300
Mutsaerts T. (2005). Slapen. Gezond omgaan met gewoontes. Houten: Bohn Stafleu van Loghum
Natarajan, R. (2010). Review of periodic limb movement and restless legs syndrome. Journal of Postgraduate Medicine, Vol.56(2), pp.157-162. DOI: 10.4103/0022-3859.65284
Rogers, P. J. (2008). Using Programme Theory to Evaluate Complicated and Complex Aspects of Interventions. SAGE Publications, Vol. 14(1), pp.29-48.
Schmittmann, V. D., Cramer, A. O., Waldorp, L. J., Epskamp, S., Kievit, R. A., & Borsboom, D. (2013). Deconstructing the construct: A network perspective on psychological phenomena. New ideas in psychology, Vol.31(1), pp 43-53.
Sowa, N. A. (2016). Idiopathic Hypersomnia and Hypersomnolence Disorder: A Systematic Review of the Literature. The Academy of Psychosomatic Medicine, Vol.57, pp 152-164.
Stores, G. (2007). Clinical diagnosis and misdiagnosis of sleep disorders. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Vol.78, pp 1293–1297. doi:10.1136/jnnp.2006.111179.
Sturmberg, J. P., Martin, C.M. & Katerndahl, D. A. (2014). Systems and complexity thinking in the general practice literature: an integrative, historical narrative review. Annals of Family Medicine, Vol.12(1), pp.66-74. doi: 10.1370/afm.1593
Vongtzas, A. N. & Kales, A. (1999). Sleep and it’s Disorders. Annual Reviews of Medicine, Vol.50, pp 387-400.
Wade, D. T., & Halligan, P. W. (2004). Do biomedical models of illness make for good healthcare systems?. British Medical Journal, Vol.329(7479), pp 1398.
Watts, D. J. & Strogatz, S. H., (1998). Collective dynamics of 'small-world' networks. Nature, Vol.393, pp 440-442. doi:10.1038/30918.
West, K. E., Jablonski, M. R., Warfield, B., Cecil, K. S., James, M., Ayers, M. A., Maida, J., Bowen, C., Sliney, D. H., Rollag, D., Hanifin, J. P. & Brainard, G. C. (2011). Blue light from light-emitting diodes elicits a dose-dependent suppression of melatonin in humans. Journal of Applied Physiology, Vol.110, pp 619-626. doi:10.1152/japplphysiol.01413.2009.
Wise, M.S., Arand, D.L., Auger, R.R., Brooks, S.N. & Watson, N.F. (2007). Treatment of Narcolepsy and other Hypersomnias of Central Origin. SLEEP, Vol.30(12), pp 1712-1727.
Yang, A.C., Tsai, S. (2013). Complexity of mental illness: A new research dimension. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, Vol.45, pp 251-252.
