The inflammable truth of atherosclerosis - Chapter 5: CCR2 expression on circulating monocytes is associated with arterial wall inflammation assessed by 18F-FDG PET/CT in patients with risk for cardiovascular disease

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The inflammable truth of atherosclerosis

Verweij, S.L.

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2018

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Verweij, S. L. (2018). The inflammable truth of atherosclerosis.

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ABSTRACT

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RESULTS

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with current knowledge9_{͕ZϮŝƐƉƌĞĨĞƌĞŶƟĂůůLJĞdžƉƌĞƐƐĞĚŽŶĐůĂƐƐŝĐĂůŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;ĮŐƵƌĞϭ͕} ƉсϬ͘ϬϬϭͿ͘ŽŶĐƵƌƌĞŶƚǁŝƚŚƚŚĞĚŝīĞƌĞŶĐĞŝŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐďĞƚǁĞĞŶĚŝƐĞĂƐĞŐƌŽƵƉƐ͕ǁĞ ĂůƐŽĨŽƵŶĚĚŝīĞƌĞŶƚZϮůĞǀĞůƐǁŝƚŚŝŶƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞŐƌŽƵƉƐ;ƚĂďůĞϯͿ͕ďƵƚĂŌĞƌĂĚũƵƐƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ƉŽƚĞŶƟĂů ĐŽŶĨŽƵŶĚĞƌƐ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ͕ ƚƌĂĚŝƟŽŶĂů ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚƐƚĂƟŶƵƐĞƚŚĞĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶZϮĂŶĚdZ_ŵĂdžƌĞŵĂŝŶĞĚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ͘ ĚũƵƐƚĞĚĚĂƚĂĂƌĞƐŚŽǁŶǀŝĂĂƉĂƌƟĂůƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶƉůŽƚŝŶƚŚĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJĚĂƚĂ;ĮŐƵƌĞ^ϭͿ͘ dŽĨƵƌƚŚĞƌĚŝǀĞƌŐĞĚŝƐĞĂƐĞƐƉĞĐŝĮĐĐŽŶƚƌŝďƵƟŽŶ͕ĂƐDƚLJƉĞ//ƐŚŽǁĞĚĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ƚŽdZ_ŵĂdžŝŶŽƵƌĐŽŚŽƌƚ͕ǁĞĂůƐŽĂƐƐĞƐƐĞĚƚŚĞĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶZϮĂŶĚdZ_ŵĂdžƐĞƉĂƌĂƚĞůLJ ŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŽƵƚDƚLJƉĞ//;ŶсϱϯͿ͕ďƵƚƚŚŝƐĚŝĚŶŽƚĂīĞĐƚƚŚĞŽƵƚĐŽŵĞ;ɴсϬ.ϰϱϭ͕ĂĚũƵƐƚĞĚ ƉсϬ͘ϬϮϯͿ ĂƐ ƐŚŽǁŶ ŝŶ ĮŐƵƌĞ Ϯ͘ Ɛ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Z ƵƐĞĚ ĂŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƚŚĞƌĂƉŝĞƐ ;DZ^ĂŶĚͬŽƌĂŶƟͲdE&ɲͿĂŶĚǁĞƌĞŝŶĐůŝŶŝĐĂůƌĞŵŝƐƐŝŽŶ͕ǁŚŝĐŚŵŝŐŚƚŝŶŇƵĞŶĐĞƚŚĞdZ͕ ǁĞĂůƐŽĞǀĂůƵĂƚĞĚƚŚĞĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶZϮĂŶĚdZ_ŵĂdžŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŽƵƚZ;ŶсϲϱͿ͘ ŐĂŝŶ͕ƚŚŝƐĚŝĚŶŽƚĂīĞĐƚƚŚĞŽƵƚĐŽŵĞ;ɴсϬ.ϰϰϵ͕ĂĚũƵƐƚĞĚƉсϬ͘ϬϬϱͿ͕ĂƐƐŚŽǁŶŝŶĮŐƵƌĞϮ͘ KƚŚĞƌ ĐŚĞŵŽŬŝŶĞ ƌĞĐĞƉƚŽƌƐ ĂŶĚ ǀĂƐĐƵůĂƌ ĂĚŚĞƐŝŽŶ ŵŽůĞĐƵůĞƐ ŽŶ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ;Ğ͘Ő͘ Zϱ͕ ϭϴ͕ϭϭďĂŶĚϭϭĐͿĚŝĚŶŽƚƐŚŽǁĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĐŽƌƌĞůĂƟŽŶǁŝƚŚdZ_ŵĂdžĂŌĞƌĐŽƌƌĞĐƟŽŶ ĨŽƌŵƵůƟƉůĞƚĞƐƟŶŐ͕ĂƐƐŚŽǁŶŝŶƚĂďůĞϰ͘&ŝŶĂůůLJ͕ƚŽĨƵƌƚŚĞƌĞǀĂůƵĂƚĞŐĞŶĞƌĂůŝnjĂďŝůŝƚLJŽĨŽƵƌ ĚĂƚĂ͕ZϮůĞǀĞůƐŝŶĂĐŽŚŽƌƚŽĨĂƉƉĂƌĞŶƚůLJŚĞĂůƚŚLJƐƵďũĞĐƚƐǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚ;ĚƵĞƚŽĞƚŚŝĐĂů ƌĞƐƚƌŝĐƟŽŶƐ͕ ĂƌƚĞƌŝĂů ǁĂůů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ŝƐ ŶŽƚ ĂǀĂŝůĂďůĞ ŝŶ ƚŚĞƐĞ ƐƵďũĞĐƚƐͿ͘ tĞ ĨŽƵŶĚ ƚŚĂƚ ŵĞĚŝĂŶZϮůĞǀĞůƐǁĞƌĞŶŽƚĚŝīĞƌĞŶƚĨƌŽŵƚŚĞǁŚŽůĞĐŽŚŽƌƚ;ƉсϬ͘ϱϯϱͿ͕ďƵƚůŽǁĞƌƚŚĂŶƚŚĞ ƐƵďŐƌŽƵƉƐǁŝƚŚƚŚĞŚŝŐŚĞƐƚdZ_ŵĂdž;ŝ͘Ğ͗͘W͕<ĂŶĚƌĞŵŶĂŶƚͿĂŶĚĐŽŵƉĂƌĂďůĞƚŽƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚZĂŶĚĞůĞǀĂƚĞĚůĞǀĞůƐŽĨ>Ɖ;ĂͿ;ƚĂďůĞϯͿ͕ǁŚŽĐŽŶĐƵƌƌĞŶƚůLJƐŚŽǁĞĚůŽǁĞƌdZ_ŵĂdž levels. dĂďůĞϮ͘DƵůƟƉůĞůŝŶĞĂƌƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶĂŶĂůLJƐŝƐǁŝƚŚďĂĐŬǁĂƌĚĞůŝŵŝŶĂƟŽŶƚŽŝĚĞŶƟĨLJĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ^ƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚĐŽĞĸĐŝĞŶƚɴ ϵϱйĐŽŶĮĚĞŶĐĞŝŶƚĞƌǀĂů ƉͲǀĂůƵĞ ,LJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ 0.019 -0.458 to 0.520 0.898 Age 0.043 -0.20 to 0.027 0.761 ZW 0.066 -0.163 to 0.256 0.655 ^ƚĂƟŶƵƐĞ -0.136 -0.740 to 0.374 0.513 >> -0.105 -0.227 to 0.103 0.456 Smoking -0.107 -0.510 to 2.10 0.408 Gender -0.145 -0.543 to 0.152 0.264 D/ 0.140 -0.019 to 0.062 0.291 ŝĂďĞƚĞƐ 0.264 0.018 to 0.702 0.040 DĂdžŝŵĂů &' ƵƉƚĂŬĞ͕ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐ dZ_ŵĂdž͕ ǁĂƐ ƚŚĞ ĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ǀĂƌŝĂďůĞ͘ /ŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ǀĂƌŝĂďůĞƐ ŝŶĐůƵĚĞĚ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐ;ĂŐĞ͕ƐŵŽŬŝŶŐ͕ŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ͕>>ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ŐĞŶĚĞƌ͕D/ĂŶĚĚŝĂďĞƚĞƐͿ͕ƐƚĂƟŶƵƐĞĂŶĚ ZW͘ĂƚĂĂƌĞƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚĐŽĞĸĐŝĞŶƚɴǁŝƚŚϵϱйĐŽŶĮĚĞŶĐĞŝŶƚĞƌǀĂů;/Ϳ͘D/͖ďŽĚLJŵĂƐƐŝŶĚĞdž͕ZW͖ͲƌĞĂĐƟǀĞ protein

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ZϮĂŶĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ dĂďůĞϯ͘ŝƐƚƌŝďƵƟŽŶZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƚLJƉĞƐďĞƚǁĞĞŶĚŝīĞƌĞŶƚŐƌŽƵƉƐ ͚ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐĚŝƐĞĂƐĞ͛ĂŶĚĂƉƉĂƌĞŶƚůLJŚĞĂůƚŚLJƐƵďũĞĐƚƐ WĞƌŝƉŚĞƌĂů ĂƌƚĞƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞ ;ŶсϯϮͿ ŚƌŽŶŝĐ ŬŝĚŶĞLJ ĚŝƐĞĂƐĞ ;ŶсϭϭͿ ZŚĞƵŵĂƚŽŝĚ ĂƌƚŚƌŝƟƐ ;ŶсϭϰͿ ůĞǀĂƚĞĚ ůĞǀĞůƐ ŽĨ>Ɖ;ĂͿ ;ŶсϳͿ ůĞǀĂƚĞĚ ůĞǀĞůƐŽĨ ƌĞŵŶĂŶƚ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ;ŶсϭϱͿ ƉͲǀĂůƵĞ ƉƉĂƌĞŶƚůLJ ŚĞĂůƚŚLJ ƐƵďũĞĐƚƐ ZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ;D&/Ϳ 560 [429-641] 561 [442-2774] 491 [396-546] 341 [223-430] 631 [479-704] 0.012 504 [330-661] Percentage classical ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ϴϱцϱ ϴϳцϰ ϴϳцϱ ϴϰцϰ ϵϮцϰ фϬ͘ϬϬϭ ϴϴцϱ Percentage interintermediate ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ϱцϮ ϱцϮ ϲцϮ ϱцϮ ϯцϭ 0.001 ϰцϭ Percentage non-classical ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ϴцϯ ϴцϯ ϲцϯ ϭϬцϮ ϱцϯ 0.003 ϲцϯ sĂůƵĞƐ ĂƌĞ ŵĞĂŶц^ Žƌ ŵĞĚŝĂŶ΀/YZ΁ ĨŽƌ ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ ŶŽƌŵĂůůLJ ĂŶĚ ŶŽŶͲŶŽƌŵĂůůLJ ĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚ ĚĂƚĂ͘ dŚĞ ƉͲǀĂůƵĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚŚĞĚŝīĞƌĞŶĐĞŝŶZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶďĞƚǁĞĞŶƚŚĞŐƌŽƵƉƐ͚ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ͕͛ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ďLJKŶĞͲtĂLJ EKs ƚĞƐƚ ĨŽƌ ŵŽŶŽĐLJƚĞ ƐƵďƐĞƚ ĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶ ĂŶĚ <ƌƵƐŬĂů tĂůůŝƐ ƚĞƐƚ ĨŽƌ ŶŽŶͲ ŶŽƌŵĂůůLJ ĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͘ /YZ ŝŶĚŝĐĂƚĞƐ ŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞ ƌĂŶŐĞ͖ D&/͗ ŵĞĂŶ ŇƵŽƌĞƐĐĞŶƚ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJ͖ ^͗ ƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶ A B C _D c la s s ic a l m on oc y te inte rm e d iate mo no c yte No n-c las s ica l 0 2 5 0 5 0 0 7 5 0 1 0 0 0 1 0 0 0 3 5 0 0 6 0 0 0 C C R 2 exp ressi o n (M F I) E &ŝŐƵƌĞ ϭ͘ 'ĂƟŶŐ ƐƚƌĂƚĞŐLJ ĨŽƌ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ĂŶĚ ƚŚĞŝƌ ƐƵďƚLJƉĞƐ ǀŝĂ ŇŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌLJ ĂŶĚ ƚŚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ZϮ ŽŶ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐ͘&ůŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŽŶǁŚŽůĞďůŽŽĚǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚƚŽƐƚƵĚLJŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐĂŶĚƐƉĞĐŝĮĐƐƵƌĨĂĐĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŵĂƌŬĞƌƐ͘>ĞƵĐŽĐLJƚĞƐǁĞƌĞƐĞƉĂƌĂƚĞĚƵƐŝŶŐĨŽƌǁĂƌĚͬƐŝĚĞǁĂƌĚƐĐĂƩĞƌ;AͿ͘&ŽůůŽǁŝŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐ ǁĞƌĞ ĐůĂƐƐŝĮĞĚ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ϭϰ͕ ϭϲ ;BͿ ĂŶĚ ,>ͲZ ;CͿ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͘ tĞ ĚŝƐƟŶŐƵŝƐŚ ĐůĂƐƐŝĐĂů ;ϭϰннϭϲͲͿ͕ ŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞ;ϭϰннϭϲнͿĂŶĚŶŽŶͲĐůĂƐƐŝĐĂů;ϭϰнϭϲнͿŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;Ϳ͘ZϮŝƐƉƌĞĨĞƌĞŶƟĂůůLJĞdžƉƌĞƐƐĞĚŽŶ ĐůĂƐƐŝĐĂůŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;D&/͗ϱϵϬ΀ϰϱϬͲϳϯϯ΁ͿĂŶĚůĞƐƐŽŶŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;D&/͗Ϯϭϲ΀ϭϬϯͲϯϲϱ΁Ϳ͕ǁŚŝůĞƚŚĞƌĞŝƐ ĂůŵŽƐƚŶŽĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶŶŽŶͲĐůĂƐƐŝĐĂůŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;D&/͗Ϭ΀ϬͲϲ΁Ϳ͕WͲǀĂůƵĞфϬ͘ϬϬϭ;ĂƐƐĞƐƐĞĚǁŝƚŚ<ƌƵƐŬĂůtĂůůŝƐƚĞƐƚͿ ;EͿ͘ĂƚĂĂƌĞƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĚŝĂŶн/YZ͘/YZŝŶĚŝĐĂƚĞƐŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞƌĂŶŐĞ

0 2 4 6 0 500 1000 1500 2000 5000 TBR max CCR2 expression (MFI) PAD RA CKD lpa remnant cholesterol r=0.218 2A 0 2 4 6 0 500 1000 1500 2000 5000 TBR max CCR2 expression (MFI) PAD RA CKD lpa remnant cholesterol r=0.414 2B 0 2 4 6 0 500 1000 1500 2000 5000 TBR max CCR2 expression (MFI) PAD CKD lpa remnant cholesterol r=0.183 2C &ŝŐƵƌĞ Ϯ͘dŚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ZϮŽŶ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝƐ ĐŽƌƌĞůĂƚĞĚǁŝƚŚ dZŵĂdž.&ůŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŽŶ ǁŚŽůĞ ďůŽŽĚ ǁĂƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚƚŽĚŝīĞƌĞŶƟĂƚĞŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐĂŶĚƚŽƐƚƵĚLJƚŚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨĐŚĞŵŽŬŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌƐĂŶĚǀĂƐĐƵůĂƌ ĂĚŚĞƐŝŽŶ ŵŽůĞĐƵůĞƐ ŽŶ ƚŚĞƐĞ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ͘ dŚĞ ŵĞĂŶ ŽĨ ƚŚĞ ŵĂdžŝŵĂů18_{&Ͳ&' ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ϱ ƐůŝĐĞƐ͕ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐ} dZ_ŵĂdž͕ ĚŝƐƉůĂLJƐ ĂƌƚĞƌŝĂů ǁĂůů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͘ /Ŷ ƚŚŝƐ ĮŐƵƌĞ͕ ƚŚĞ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ;ƵƐŝŶŐ ^ƉĞĂƌŵĂŶ͛Ɛ  ZŚŽ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ĐŽĞĸĐŝĞŶƚͿ ďĞƚǁĞĞŶ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ;ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐ D&/͕ LJͲĂdžŝƐͿ ĂŶĚ ĂƌƚĞƌŝĂů ǁĂůů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ;ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐdZŵĂdž͕džͲĂdžŝƐͿ͕ŝƐƉƌĞƐĞŶƚĞĚƉĞƌŐƌŽƵƉ͚ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐĚŝƐĞĂƐĞ͛;ϭͿ͕ƵŶĂĚũƵƐƚĞĚĨŽƌƚƌĂĚŝƟŽŶĂůĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌƌŝƐŬ ĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚƐƚĂƟŶƵƐĞ͘džĐůƵƐŝŽŶŽĨƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƚLJƉĞ//ĚŝĂďĞƚĞƐŵĞůůŝƚƵƐ;ϭͿŽƌZ;ϭͿĚŝĚŶŽƚĂīĞĐƚŽƵƚĐŽŵĞ͖ ƐŚŽǁŶƉĞƌŐƌŽƵƉ͘ZƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ^ƉĞĂƌŵĂŶ͛ƐZŚŽĐŽƌƌĞůĂƟŽŶĐŽĞĸĐŝĞŶƚ͘<ŝŶĚŝĐĂƚĞƐĐŚƌŽŶŝĐŬŝĚŶĞLJĚŝƐĞĂƐĞ͖ZϮ͗ ͲĐŚĞŵŽŬŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌϮ͖W͗ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůĂƌƚĞƌLJĚŝƐĞĂƐĞ͖>Ɖ;ĂͿ͗ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ;ĂͿ͖D&/͗ŵĞĂŶŇƵŽƌĞƐĐĞŶƚŝŶƚĞŶƐŝƚLJ͖ Z͗ƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐ͖dZ͗ƚĂƌŐĞƚͲƚŽͲďĂĐŬŐƌŽƵŶĚͲƌĂƟŽ

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ǁŝƚŚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͘ŽŶƚƌĂƌLJ͕ŵĂůĞŐĞŶĚĞƌ͕ĞůĞǀĂƚĞĚďůŽŽĚƉƌĞƐƐƵƌĞĂŶĚ>>ͲĐ ƐŚŽǁĞĚĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĐŽƌƌĞůĂƟŽŶǁŝƚŚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͘ džƉĞƌŝŵĞŶƚĂůĞǀŝĚĞŶĐĞƉƌĞǀŝŽƵƐůLJƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ŝƐ ĂŶ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐ ĨĂĐƚŽƌ ƚŽ ĂƚŚĞƌŽŐĞŶĞƐŝƐ ŝŶ ŵŝĐĞϮϯ͕Ϯϰ_{͘ /Ŷ ĨĂĐƚ͕ ZϮ ŝŶŚŝďŝƟŽŶ} ŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵŽŶŽĐLJƚĞŝŶŇƵdžŝŶƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͕ƚŚĞƌĞďLJƌĞĚƵĐŝŶŐŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞĐŽŶƚĞŶƚ ŝŶ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐ ƉůĂƋƵĞƐ25_{͘ tĞ ƌĞĐĞŶƚůLJ ƌĞƉŽƌƚĞĚ ƚŚĂƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽŶ} ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐĐŽŝŶĐŝĚĞĚǁŝƚŚĂŶĞŶŚĂŶĐĞĚĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůŵŝŐƌĂƟŽŶƌĂƚĞŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĨĂŵŝůŝĂůŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůĞŵŝĂ26_{͘/ŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJ͕ǁĞƐƵďƐƚĂŶƟĂƚĞƚŚĂƚ} ŵŽŶŽĐLJƚĞ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ĐŽƌƌĞůĂƚĞƐ ǁŝƚŚ >>ͲĐ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶ ŝŶ Ă ǁŝĚĞƌ ƉŽƉƵůĂƟŽŶ Ăƚ ƌŝƐŬĨŽƌs͕ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŽĨƚŚĞƵŶĚĞƌůLJŝŶŐĚŝƐĞĂƐĞ͘ůƚŚŽƵŐŚĐŽŵƉůĞƚĞĚĂƚĂĨŽƌĂŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůŐƌŽƵƉŝƐůĂĐŬŝŶŐ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞƚŚĂƚZϮůĞǀĞůƐŝŶƚŚŝƐŐƌŽƵƉĂƌĞĐŽŵƉĂƌĂďůĞƚŽƚŚĞ ůŽǁĞƐƚZϮůĞǀĞůƐŝŶƚŚĞĂīĞĐƚĞĚĐŽŚŽƌƚ͕ĂŶĚŝŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJ͕ƚŚĞƐĞƐƵďũĞĐƚƐŚĂǀĞdZ_ŵĂdž ůĞǀĞůƐĐŽŵƉĂƌĂďůĞƚŽƚŚƌĞƐŚŽůĚƐƐĞƚĨŽƌĂƉƉĂƌĞŶƚůLJŚĞĂůƚŚLJƐƵďũĞĐƚƐŝŶĂƉƌĞǀŝŽƵƐƌĞƉŽƌƚ5_. DĞĐŚĂŶŝƐƟĐĂůůLJ͕ ŝƚ ǁĂƐ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ƐŚŽǁŶ in vitro ƚŚĂƚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ƉůĂƐŵĂ >>ͲĐ ĂůƐŽ ůĞĂĚ ƚŽ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶ ŝŶ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ͕ ƉŽƚĞŶƟĂůůLJ ƵƉƌĞŐƵůĂƟŶŐ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ27_{͘/ŶƐƵƉƉŽƌƚŽĨĂĐĂƵƐĂůƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶ>>ͲĐĂŶĚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ƐĞůĞĐƟǀĞ} ƌĞĚƵĐƟŽŶ ŽĨ >>ͲĐ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƉƌŽƉƌŽƚĞŝŶ ĐŽŶǀĞƌƚĂƐĞ ƐƵďƟůŝƐŝŶͬŬĞdžŝŶ ƚLJƉĞ ϵ ;W^<ϵͿ ŝŶŚŝďŝƟŽŶ ƌĞƐƵůƚĞĚ ŝŶ Ă ŵĂƌŬĞĚ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽŶ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ26_{͘ džƉƌĞƐƐŝŽŶ} ŽĨZϮŝƐŚŽǁĞǀĞƌŶŽƚŽŶůLJĐŽƌƌĞůĂƚĞĚǁŝƚŚ>>ͲĐ͘/ŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĐŚƌŽŶŝĐŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞƐ͕ĐŽŵƉƌŝƐŝŶŐ<ĂŶĚZϭϭ͕ϭϯ_{͕ƚŚĞƐLJƐƚĞŵŝĐŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƐƚĂƚĞǁĂƐĂůƐŽĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ} ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŵŽŶŽĐLJƚĞ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ ǁŚŝĐŚ ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ƵŶĚĞƌůLJŝŶŐ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂĐƟǀŝƚLJ28_{͘ tŚĞƚŚĞƌ ƉŽƚĞŶƚ ůŽǁĞƌŝŶŐ ŽĨ ƚƌĂĚŝƟŽŶĂů ƌŝƐŬ ĨĂĐƚŽƌƐ ĨŽƌ s} ŝƐ ƐƵĸĐŝĞŶƚ ƚŽ ƌĞĚƵĐĞ ZϮ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽŶ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ƚŽ ůĞǀĞůƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ŝŶ ĂƉƉĂƌĞŶƚůLJ ŚĞĂůƚŚLJ ƐƵďũĞĐƚƐ ƌĞŵĂŝŶƐ ƚŽ ďĞ ŝŶǀĞƐƟŐĂƚĞĚ͘ dŚĞ ĮŶĚŝŶŐ ƚŚĂƚ ZϮ͕ ďƵƚ ŶŽƚ ƚŚĞ ĐůĂƐƐŝĐĂů ŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚ͕ĐŽƌƌĞůĂƚĞƐƚŽdZ_ŵĂdž͕ĞǀĞŶƚŚŽƵŐŚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĐĐƵƌƐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJ ŽŶƚŚŝƐƐƵďƐĞƚ͕ŝƐŝŶůŝŶĞǁŝƚŚƚŚĞŶŽƟŽŶƚŚĂƚƐƵďƐƚĂŶƟĂůŚĞƚĞƌŽŐĞŶĞŝƚLJŝŶĐŚĞŵŽŬŝŶĞƐƵƌĨĂĐĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ĂŶĚ ĞŵƉůŽLJŵĞŶƚ ĞdžŝƐƚ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚĞ ƚŚƌĞĞ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ĚĞĮŶĞĚ ƐƵďƐĞƚƐ1_{͕ ĂŶĚ ƚŚĂƚ} ƐĞĂƌĐŚŝŶŐĨŽƌƐƉĞĐŝĮĐƉƌŽƉĞƌƟĞƐƌĂƚŚĞƌƚŚĂŶďƌŽĂĚĚŝǀŝƐŝŽŶƐŵŝŐŚƚŝĚĞŶƟĨLJƐĞůĞĐƟǀĞƚĂƌŐĞƚƐ ƚŽĐŽŵďĂƚƚŚĞŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĐŽŵƉŽŶĞŶƚŝŶs͘

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REFERENCES

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JACC Cardiovasc Imaging. ϮϬϭϲ͖ϵ;ϭϬͿ͗ϭϭϵϴͲ 1207. ϲ͘ ^ĂďĂƟŶĞD^͕DŽƌƌŽǁĂ͕ĂŶŶŽŶWĞƚĂů͘ ZĞůĂƟŽŶƐŚŝƉďĞƚǁĞĞŶďĂƐĞůŝŶĞǁŚŝƚĞďůŽŽĚ ĐĞůůĐŽƵŶƚĂŶĚĚĞŐƌĞĞŽĨĐŽƌŽŶĂƌLJĂƌƚĞƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚŵŽƌƚĂůŝƚLJŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂĐƵƚĞ ĐŽƌŽŶĂƌLJƐLJŶĚƌŽŵĞƐ͗Ădd/^Ͳd/D/ϭϴ;dƌĞĂƚ Angina with Aggrastat and determine Cost ŽĨdŚĞƌĂƉLJǁŝƚŚĂŶ/ŶǀĂƐŝǀĞŽƌŽŶƐĞƌǀĂ-ƟǀĞ^ƚƌĂƚĞŐLJͲdŚƌŽŵďŽůLJƐŝƐŝŶDLJŽĐĂƌĚŝĂů /ŶĨĂƌĐƟŽŶϭϴƚƌŝĂůͿƐƵďƐƚƵĚLJ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϬϮ͖ϰϬ͗ϭϳϲϭͲϭϳϲϴ͘ ϳ͘ ZŽŐĂĐĞǀ<^͕ƌĞŵĞƌƐ͕ĂǁĂĚĂDĞƚĂů͘ ϭϰннϭϲнŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚůLJ predict cardiovascular events: A cohort ƐƚƵĚLJŽĨϵϱϭƉĂƟĞŶƚƐƌĞĨĞƌƌĞĚĨŽƌĞůĞĐƟǀĞ ĐŽƌŽŶĂƌLJĂŶŐŝŽŐƌĂƉŚLJ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϭϮ͖ϲϬ͗ϭϱϭϮͲϭϱϮϬ͘ ϴ͘ ZƵĚĚ:,&͕DLJĞƌƐ<^͕ĂŶƐŝůĂů^ĞƚĂů͘ϭϴ&ůƵŽƌŽ-ĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞWŽƐŝƚƌŽŶŵŝƐƐŝŽŶdŽŵŽŐƌĂƉŚLJ /ŵĂŐŝŶŐŽĨƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐWůĂƋƵĞ/ŶŇĂŵ-ŵĂƟŽŶ/Ɛ,ŝŐŚůLJZĞƉƌŽĚƵĐŝďůĞ͘/ŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ ĨŽƌƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐdŚĞƌĂƉLJdƌŝĂůƐ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϬϳ͖ϱϬ͗ϴϵϮͲϴϵϲ͘ ϵ͘ 'ĞƌŚĂƌĚƚd͕>ĞLJ<͘DŽŶŽĐLJƚĞƚƌĂĸĐŬŝŶŐ across the vessel wall. Cardiovasc Res. ϮϬϭϱ͖ϭϬϳ;ϯͿ͗ϯϮϭͲϯϯϬ͘ ϭϬ͘ sĂŶĞƌsĂůŬ&D͕ĞŬŬĞƌŝŶŐ^͕<ƌŽŽŶ:ĞƚĂů͘ KdžŝĚŝnjĞĚƉŚŽƐƉŚŽůŝƉŝĚƐŽŶ>ŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ;ĂͿ ĞůŝĐŝƚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶĂŶĚĂŶ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŵŽŶŽĐLJƚĞƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶŚƵŵĂŶƐ͘ ŝƌĐƵůĂƟŽŶ͘ϮϬϭϲ͖ϭϯϰ͗ϲϭϭͲϲϮϰ͘ ϭϭ͘ ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕ǀĂŶĚĞƌsĂůŬ&D͕^ƚƌĂŶŐ ĞƚĂů͘hŶĞdžƉĞĐƚĞĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůĂŶĚĐĞůůƵůĂƌ ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚ ĂƌƚŚƌŝƟƐŝŶƌĞŵŝƐƐŝŽŶƵƐŝŶŐďŝŽůŽŐŝĐĂůƚŚĞƌĂƉLJ͗ ĂĐƌŽƐƐͲƐĞĐƟŽŶĂůƐƚƵĚLJ͘ƌƚŚƌŝƟƐZĞƐdŚĞƌ͘ ϮϬϭϲ͖ϭϴ;ϭͿ͗ϭϭϱ͘ ϭϮ͘ ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕^ƚŽĞŬĞŶďƌŽĞŬZD͕ ǀĂŶĚĞƌsĂůŬ&DĞƚĂů͘ĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƉĞƌŝƉŚĞƌĂůĂƌƚĞƌLJĚŝƐĞĂƐĞŝƐ ĂƵŐŵĞŶƚĞĚďLJƚLJƉĞϮĚŝĂďĞƚĞƐ͗ĂĐƌŽƐƐͲƐĞĐ-ƟŽŶĂůƐƚƵĚLJ͘DĂƌĚŝŽǀĂƐĐŝƐŽƌĚ͘ ϮϬϭϲ͖ϭϲ;ϭͿ͗Ϯϯϳ͘ ϭϯ͘ ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕sĞƌǁĞŝũ^>͕ǀĂŶĚĞƌsĂůŬ &DĞƚĂů͘ƌƚĞƌŝĂůĂŶĚĞůůƵůĂƌ/ŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶ WĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ<͘J Am Soc Nephrol. 2016. ϭϰ͘ ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕sĞƌǁĞŝũ^>͕^ĐŚŶŝƚnjůĞƌ :'ĞƚĂů͘ZĞŵŶĂŶƚŚŽůĞƐƚĞƌŽůůŝĐŝƚƐƌƚĞƌŝĂů tĂůů/ŶŇĂŵŵĂƟŽŶĂŶĚĂDƵůƟůĞǀĞůĞůůƵůĂƌ /ŵŵƵŶĞZĞƐƉŽŶƐĞŝŶ,ƵŵĂŶƐ͘Arterioscler dŚƌŽŵďsĂƐĐŝŽů͘ϮϬϭϳ͖ϯϳ͗ϵϲϵͲϵϳϱ

ϭϱ͘ ,ĞŶƌLJ:͘Clinical Diagnosis and Management

ďLJ>ĂďŽƌĂƚŽƌLJDĞƚŚŽĚƐ͘sŽů//͘ϮϮŶĚĚŝƟŽŶ ĞĚ͗t͘͘^ĂƵŶĚĞƌƐŽŵƉĂŶLJ͖ϭϵϳϵ͘ ϭϲ͘ ͘͘ƵƌƟƐZ͘dŝĞƚnjƚĞdžƚŬŽĨĐůŝŶŝĐĂů ĐŚĞŵŝƐƚƌLJ͕ϮŶĚĞĚ͘t͘͘^ĂƵŶĚĞƌƐŽŵƉĂŶLJ͖ 1994. ϭϳ͘ :͘D͘W͘,ĂŶĚďŽĞŬŬůŝŶŝƐĐŚͲĐŚĞŵŝƐĐŚĞƚĞƐƚƐ͘ tĞƚĞŶƐĐŚĂƉƉĞůŝũŬĞƵŝƚŐĞǀĞƌŝũƵŶŐĞ͖ϭϵϵϱ͘ ϭϴ͘ &ƌŝĞĚĞǁĂůĚtd͕>ĞǀLJZ/͕&ƌĞĚƌŝĐŬƐŽŶ^͘Ɛ-ƟŵĂƟŽŶŽĨƚŚĞĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶŽĨůŽǁͲĚĞŶƐŝƚLJ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůŝŶƉůĂƐŵĂ͕ǁŝƚŚŽƵƚƵƐĞ ŽĨƚŚĞƉƌĞƉĂƌĂƟǀĞƵůƚƌĂĐĞŶƚƌŝĨƵŐĞ͘Clin Chem. ϭϵϳϮ͖ϭϴ;ϲͿ͗ϰϵϵͲϱϬϮ͘ ϭϵ͘ ďĞůĞƐZ͕DĐWŚĂŝůD:͕^ŽǁƚĞƌĞƚĂů͘ϭϰ͕ ϭϲĂŶĚ,>ͲZƌĞůŝĂďůLJŝĚĞŶƟĮĞƐŚƵŵĂŶ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂŶĚƚŚĞŝƌƐƵďƐĞƚƐŝŶƚŚĞĐŽŶƚĞdžƚ ŽĨƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂůůLJƌĞĚƵĐĞĚ,>ͲZĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ďLJϭϰŚŝͬϭϲŶĞŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐ͗džƉĂŶƐŝŽŶŽĨ ϭϰŚŝͬϭϲƉŽƐĂŶĚĐŽŶƚƌĂĐƟŽŶŽĨϭϰůŽͬ ϭϲƉŽƐŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶĂĐƵƚĞůŝǀĞƌĨĂŝů͘LJƚŽŵ-ĞƚƌLJWĂƌƚ͘ϮϬϭϮ͖ϴϭ͗ϴϮϯͲϴϯϰ͘

20. Sabin C. DĞĚŝĐĂůƐƚĂƟƐƟĐƐĂƚĂŐůĂŶĐĞ͘ 3rd ƌĞǀŝƐĞĚĞĚŝƟŽŶĞĚ͗:ŽŚŶtŝůĞLJŶĚ^ŽŶƐ>ƚĚ͖ 2009. Ϯϭ͘ ƵŝǀĞŶǀŽŽƌĚĞŶZ͕DĂŶŝs͕tŽŽĚǁĂƌĚDĞƚ Ăů͘ZĞůĂƟŽŶƐŚŝƉŽĨ^ĞƌƵŵ/ŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŝŽ-ŵĂƌŬĞƌƐtŝƚŚWůĂƋƵĞ/ŶŇĂŵŵĂƟŽŶƐƐĞƐƐĞĚ ďLJ&'Wdͬd͘JACC Cardiovasc Imaging. ϮϬϭϯ͖ϲ͗ϭϬϴϳͲϭϬϵϰ͘ ϮϮ͘ ZƵĚĚ:,͕DLJĞƌƐ<^͕ĂŶƐŝůĂů^ĞƚĂů͘ZĞůĂƟŽŶ-ƐŚŝƉƐĂŵŽŶŐƌĞŐŝŽŶĂůĂƌƚĞƌŝĂůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͕ ĐĂůĐŝĮĐĂƟŽŶ͕ƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐ͕ĂŶĚďŝŽŵĂƌŬĞƌƐ͗ ĂƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞŇƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝ- ƚƌŽŶͲĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJͬĐŽŵƉƵƚĞĚƚŽŵŽŐ-ƌĂƉŚLJŝŵĂŐŝŶŐƐƚƵĚLJ͘Circ Cardiovasc Imaging. ϮϬϬϵ͖Ϯ;ϮͿ͗ϭϬϳͲϭϭϱ͘ Ϯϯ͘ ŽƌŝŶŐ>͕'ŽƐůŝŶŐ:͕ůĞĂƌLJDĞƚĂů͘ĞĐƌĞĂƐĞĚ ůĞƐŝŽŶĨŽƌŵĂƟŽŶŝŶZϮͲͬͲŵŝĐĞƌĞǀĞĂůƐĂ ƌŽůĞĨŽƌĐŚĞŵŽŬŝŶĞƐŝŶƚŚĞŝŶŝƟĂƟŽŶŽĨĂƚŚĞƌ-osclerosis. Nature. ϭϵϵϴ͖ϯϵϰ;ϲϲϵϲͿ͗ϴϵϰͲϴϵϳ͘ Ϯϰ͘ ^ĂĞĚĞƌƵƉE͕ŚĂŶ>͕>ŝƌĂ^ĞƚĂů͘&ƌĂĐƚĂůŬŝŶĞ ĚĞĮĐŝĞŶĐLJŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞƐŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞ ĂĐĐƵŵƵůĂƟŽŶĂŶĚĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐůĞƐŝŽŶ ĨŽƌŵĂƟŽŶŝŶZϮͲͬͲŵŝĐĞ͗ĞǀŝĚĞŶĐĞĨŽƌŝŶĚĞ- ƉĞŶĚĞŶƚĐŚĞŵŽŬŝŶĞĨƵŶĐƟŽŶƐŝŶĂƚŚĞƌŽŐĞŶĞ-sis. ŝƌĐƵůĂƟŽŶ͘ϮϬϬϴ͖ϭϭϳ;ϭϯͿ͗ϭϲϰϮͲϭϲϰϴ͘ Ϯϱ͘ KůnjŝŶƐŬŝZ͕dƵƌŶĞƌ',͕ĞƌŶĂƌĚZĞƚĂů͘ WŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐĂůŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨͲĐŚĞŵŽŬŝŶĞ ƌĞĐĞƉƚŽƌϮĚĞĐƌĞĂƐĞƐŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞŝŶĮůƚƌĂƟŽŶ ŝŶƚŚĞĂŽƌƟĐƌŽŽƚŽĨƚŚĞŚƵŵĂŶͲĐŚĞŵŽŬ-ŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌϮͬĂƉŽůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶͲͬͲŵŽƵƐĞ͗ ŵĂŐŶĞƟĐƌĞƐŽŶĂŶĐĞŝŵĂŐŝŶŐĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ͘Ar-ƚĞƌŝŽƐĐůĞƌdŚƌŽŵďsĂƐĐŝŽů͘ϮϬϭϬ͖ϯϬ;ϮͿ͗ϮϱϯͲ 259. Ϯϲ͘ ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕EĞĞůĞ͕<ƌŽŽŶ:ĞƚĂů͘ W^<ϵŵŽŶŽĐůŽŶĂůĂŶƟďŽĚŝĞƐƌĞǀĞƌƐĞƚŚĞ ƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉƌŽĮůĞŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶ ĨĂŵŝůŝĂůŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůĂĞŵŝĂ͘Eur Heart J. ϮϬϭϳ͖Ϯϭ͗ϭϱϴϰͲϭϱϵϯ Ϯϳ͘ ,ĂŶ<,͕dĂŶŐŝƌĂůĂZ<͕'ƌĞĞŶ^ZĞƚĂů͘ŚĞŵŽŬ- ŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚŵŽŶŽ-ĐLJƚĞĐŚĞŵŽĂƩƌĂĐƚĂŶƚƉƌŽƚĞŝŶͲϭͲŵĞĚŝĂƚĞĚ ĐŚĞŵŽƚĂdžŝƐŝŶŚƵŵĂŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐ͘Arterioscler dŚƌŽŵďsĂƐĐŝŽů͘ϭϵϵϴ͖ϭϴ;ϭϮͿ͗ϭϵϴϯͲϭϵϵϭ͘ Ϯϴ͘ ƌŝŬƐƐŽŶ͕ZĂŶƚĂƉĂĂͲĂŚůƋǀŝƐƚ^͕^ƵŶĚ-ƋǀŝƐƚ<'͘ŚĂŶŐĞƐŝŶĐŚĞŵŽŬŝŶĞƐĂŶĚƚŚĞŝƌ receptors in blood during treatment with ƚŚĞdE&ŝŶŚŝďŝƚŽƌŝŶŇŝdžŝŵĂďŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐ͘Scand J Rheumatol. ϮϬϭϯ͖ϰϮ;ϰͿ͗ϮϲϬͲϮϲϱ͘ Ϯϵ͘ 'ŝůďĞƌƚ:͕>ĞŬƐƚƌŽŵͲ,ŝŵĞƐ:͕ŽŶĂůĚƐŽŶĞƚ Ăů͘īĞĐƚŽĨĐŚĞŵŽŬŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌϮZϮ ďůŽĐŬĂĚĞŽŶƐĞƌƵŵͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶŝŶ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐĂƚĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƌŝƐŬĂŶĚǁŝƚŚĂ ƐŝŶŐůĞŶƵĐůĞŽƟĚĞƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵŽĨƚŚĞŵŽŶŽ-ĐLJƚĞĐŚĞŵŽĂƩƌĂĐƚĂŶƚƉƌŽƚĞŝŶͲϭƉƌŽŵŽƚĞƌ region. Am J Cardiol. ϮϬϭϭ͖ϭϬϳ͗ϵϬϲͲϵϭϭ͘ ϯϬ͘ ůůŝŽƩW͕ŚĂŵďĞƌƐ:͕ŚĂŶŐtĞƚĂů͘'ĞŶĞƟĐ >ŽĐŝĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶůĞǀĞůƐ ĂŶĚƌŝƐŬŽĨĐŽƌŽŶĂƌLJŚĞĂƌƚĚŝƐĞĂƐĞ͘JAMA. ϮϬϬϵ͖ϯϬϮ;ϭͿ͗ϯϳͲϰϴ͘ ϯϭ͘ ĞƌƚƌĂŶĚD:͕dĂƌĚŝĨ:͘/ŶŇĂŵŵĂƟŽŶĂŶĚďĞ-LJŽŶĚ͗ŶĞǁĚŝƌĞĐƟŽŶƐĂŶĚĞŵĞƌŐŝŶŐĚƌƵŐƐĨŽƌ ƚƌĞĂƟŶŐĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘džƉĞƌƚKƉŝŶŵĞƌŐ Drugs. ϮϬϭϳ͖ϮϮ;ϭͿ͗ϭͲϮϲ͘ ϯϮ͘ &ŝŐƵĞƌŽĂ>͕ďĚĞůďĂŬLJ͕dƌƵŽŶŐYĞƚĂů͘ DĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚŽĨĂƌƚĞƌŝĂůĂĐƟǀŝƚLJŽŶƌŽƵƟŶĞ &'WdͬdŝŵĂŐĞƐŝŵƉƌŽǀĞƐƉƌĞĚŝĐƟŽŶŽĨ risk of future CV events. JACC Cardiovasc

Imaging. ϮϬϭϯ͖ϲ;ϭϮͿ͗ϭϮϱϬͲϭϮϱϵ͘ ϯϯ͘ dĂƌŬŝŶ:D͕:ŽƐŚŝ&Z͕ZƵĚĚ:,&͘WdŝŵĂŐŝŶŐ ŽĨŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Nat Rev Cardiol. ϮϬϭϰ͖ϭϭ͗ϰϰϯͲϰϱϳ͘ ϯϰ͘ tŝůĚŐƌƵďĞƌD͕^ǁŝƌƐŬŝ&<͕ĞƌŶĞĐŬĞ͘DŽůĞĐ- ƵůĂƌŝŵĂŐŝŶŐŽĨŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽ-sis. dŚĞƌĂŶŽƐƟĐƐ͘ϮϬϭϯ͖ϯ;ϭϭͿ͗ϴϲϱͲϴϴϰ͘ ϯϱ͘ ZƵĚĚ:,&͕tĂƌďƵƌƚŽŶĂ͕&ƌLJĞƌdĞƚĂů͘/ŵĂŐ-ŝŶŐĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶǁŝƚŚ ΀ϭϴ&΁ͲŇƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶ ƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ͘ŝƌĐƵůĂƟŽŶ͘ϮϬϬϮ͖ϭϬϱ͗ϮϳϬϴͲ 2711. ϯϲ͘ 'ƌĂĞďĞD͕WĞĚĞƌƐĞŶ^&͕ŽƌŐǁĂƌĚƚ>ĞƚĂů͘ DŽůĞĐƵůĂƌƉĂƚŚŽůŽŐLJŝŶǀƵůŶĞƌĂďůĞĐĂƌŽƟĚ ƉůĂƋƵĞƐ͗ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶǁŝƚŚ΀ϭϴ΁ͲŇƵŽƌŽĚĞ- ŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂ-ƉŚLJ;&'ͲWdͿ͘Eur J Vasc Endovasc Surg. ϮϬϬϵ͖ϯϳ;ϲͿ͗ϳϭϰͲϳϮϭ͘

ϯϳ͘ ƉŽƐƚŽůĂŬŝƐ^͕^ƉĂŶĚŝĚŽƐ͘ŚĞŵŽŬŝŶĞƐ ĂŶĚĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͗ĨŽĐƵƐŽŶƚŚĞyϯ>ϭͬ yϯZϭƉĂƚŚǁĂLJ͘Acta Pharmacol Sin. ϮϬϭϯ͖ϯϰ;ϭϬͿ͗ϭϮϱϭͲϭϮϱϲ͘

5

ZϮĂŶĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ

SUPPLEMENT

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