Bescherming van de minderjarige proefpersoon
Europese harmonisatie van klinisch geneesmiddelenonderzoek
Auteur: S.E. Jonkman Studentnummer: 10769609 Mastertrack: Gezondheidsrecht Aantal EC’s: 12 Inleverdatum: 22-‐06-‐2015 Datum verdediging: 10-‐06-‐2015 Begeleider: mr. dr. R.P. Wijne Tweede lezer: prof. dr. J. Legemaate
Voorwoord
Toen ik begon aan mijn masteropleiding in Amsterdam had ik al een idee voor mijn scriptie. Alle lof gaat daarvoor uit naar mr. dr. J.H.H.M. Dorscheidt die tijdens het laatste jaar van mijn bachelor aan de RUG de tijd heeft genomen om samen mogelijke
onderzoeksonderwerpen te bespreken. Het is mede dankzij zijn enthousiasme voor het vakgebied dat ik heb gekozen voor de mastertrack Gezondheidsrecht aan de UvA.
De rol die minderjarigen binnen medisch-‐wetenschappelijk onderzoek spelen is een bijzondere. De spagaat tussen het ontwikkelen van de best mogelijke zorg en de bescherming die we willen bieden aan kinderen lijkt ons soms voor onmogelijke dilemma’s te stellen. Ik heb met een steeds aanhoudende interesse de keuzes bekeken die binnen Nederland en in Europees opzicht zijn gemaakt. Ook nadat ik mijn onderzoek heb afgerond zal ik de ontwikkelingen op dit gebied zeker blijven volgen.
Graag bedank ik mr. dr. R.P. Wijne voor de begeleiding bij het schrijfproces, voor haar kritische rode pen en haar onverslaanbare responstijd. Verder bedank ik prof. dr. J. Legemaate als tweede lezer van mijn scriptie. Daarnaast bedank ik jullie beiden en mr. dr. W.I. Koelewijn voor de buitengewoon inspirerende colleges die ik dit jaar heb mogen bijwonen.
Veel dank gaat uit daarnaast uit naar mijn vrienden en familie. Speciale dank heb ik voor mijn ouders: het vertrouwen dat zij gedurende de jaren in mij hebben gehad is een enorme steun geweest. Erik; bedankt voor je verhelderende blik en je humor tijdens het schrijfproces. Kathy; bedankt voor het inrichten van een waar scriptiehoofdkantoor. Ten slotte bedank ik Bart. Het is een voorrecht om zo’n begripvol maar nuchter anker thuis te hebben.
Fieke Jonkman
Inhoudsopgave
Voorwoord 2 Inhoudsopgave 3 1 Inleiding 5 1.1 Aanleiding 51.2 Doel en onderzoeksvraag 6
1.3 Opzet 6
1.4 Afbakening 7
1.5 Onderzoeksmethode 7
2 Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen 8
2.1 Inleiding 8
2.2 Totstandkoming van de WMO 8 2.3 Definitie medisch wetenschappelijk onderzoek 9 2.4 Inclusie van minderjarigen in medisch-‐wetenschappelijk onderzoek 10 2.5 Grenzen aan medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen 11
2.5.1 Minderjarigen in de WMO 11
2.5.2 Het “nee-‐tenzij“ principe in de WMO 12
2.5.3 Groepsgebondenheid 13
2.5.4 Verwaarloosbare risico’s en minimale bezwaren 13
2.5.5 Toestemming 13
2.6 Therapeutisch versus niet-‐therapeutisch onderzoek 14
2.6.1 Therapeutisch onderzoek 14
2.6.2 Niet-‐therapeutisch onderzoek 15
2.7 Toezicht op klinische studies 15
2.7.1 Inspectie voor de Gezondheidszorg 15
2.7.2 Medisch-‐ethische toetsingscommissies 16
2.7.3 De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek 16
2.8 Therapeutische misconceptie 16 2.9 Knelpunten 17 3 Internationaal kader 19 3.1 Inleiding 19 3.2 Verklaring van Helsinki 19 3.3 Guidelines for biomedical research involving human subjects 20 3.4 ICH-‐GCP-‐richtsnoer 21 3.5 Richtlijn 2001/20/EG 22
3.6 Knelpunten 23
4 Verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen
voor menselijk gebruik 24 4.1 Inleiding 24 4.2 Achtergrond van de Verordening 24 4.3 Inhoud en context van de Verordening 25 4.4 Verhouding Verordening tot het huidige wettelijke kader 27
4.4.1 Minderjarigen en onderzoek in de Verordening 27
4.4.2 Het “nee-‐tenzij” principe in de Verordening 27
4.4.3 Groepsgebondenheid 27
4.4.4 Toestemming en verzet 28
4.4.5 Therapeutisch onderzoek en niet-‐therapeutisch onderzoek 28
4.4.6 Minimale risico’s en minimale bezwaren 29
4.5 Toetsing 29
4.5.1 Centrale toetsing 29
4.5.2 Decentrale toetsing 30
4.6 Termijnen 30
5 Conclusie en aanbevelingen 33 5.1 Inleiding 33 5.2 De nieuwe procedure 33 5.3 Bescherming van minderjarigen 34
5.4 Aanbevelingen 35
6 Literatuurlijst 37
1. Inleiding
1.1 Aanleiding
Medisch-‐wetenschappelijk onderzoek is een gevoelig thema waarbij een balans moet worden gezocht tussen de bescherming van de (kwetsbare) proefpersoon aan de ene kant en het belang van wetenschappelijke vooruitgang aan de andere kant.1 Uit de
geschiedenis blijkt dat die balans allerminst vanzelfsprekend is. Een verwijzing naar verschillende gruwelijke experimenten in nazi-‐Duitsland kan daarbij niet missen. Maar ook voorbeelden buiten de naziperiode zijn tekenend. Bekend is bijvoorbeeld het Tuskegee-‐syfilis-‐onderzoek waarbij een arme groep gezonde zwarte Amerikanen werden besmet met syfilis en als controlegroep dienden. Medicatie werd hen
onthouden, ook nadat penicilline in 1947 de standaardbehandeling werd. Een ander schrijnend voorbeeld is het onderzoek met geestelijk gehandicapte kinderen van de Willowbrook State School, die opzettelijk werden besmet met hepatitis-‐A en vervolgens geen behandeling kregen zodat het verloop van de ziekte in kaart kon worden gebracht.2
Dat de bescherming van proefpersonen allerminst een discussie uit het verleden is bewijst de recente aflevering van Zembla over een omstreden medisch experiment bij GGZ-‐Noord-‐Holland Noord. Het onderzoek richtte zich op de medicijncombinatie van het antipsychoticum clozapine en Alzheimer-‐medicijn memantine welke volgens het
onderzoeksprotocol uitsluitend getest mocht worden op wilsbekwame ambulante patiënten. Volgens de klokkenluider in deze kwestie is het onderzoek ook uitgevoerd op niet-‐ambulante, wilsonbekwame patiënten. Deze kwestie wordt momenteel onderzocht door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (hierna: CCMO) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ).
De mogelijkheid om klinische onderzoeken met minderjarigen te doen is in Nederland beperkt door de grenzen die de Wet medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met mensen (hierna: WMO) stelt. Vooral art 4 WMO beperkt de mogelijkheden: toegelaten wordt slechts onderzoek met minderjarigen waar verwaarloosbare risico’s en minimale bezwaren aan verbonden zijn voor de proefpersoon.
Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik had als doel de
onderzoekseisen voor de landen in de Europese Unie te harmoniseren. Door afwijkende implementatie van de verschillende landen zijn er echter wezenlijke verschillen
ontstaan tussen de eisen die aan onderzoek worden gesteld. Klinische onderzoeken vinden vaak in meerdere landen tegelijkertijd plaats. De verschillende regelgeving maakt multinationaal klinisch onderzoek tot een erg complexe, tijdrovende en kostbare aangelegenheid. Medio 2016 wordt Verordening nr. 536/2014 betreffende klinische
1 Advies Commissie Doek 2009, p. 10.
proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik ingevoerd (hierna: de Verordening). Voorgenoemde verschillen worden beoogd na invoering van de Verordening geen rol meer spelen.
1.2 Doel en onderzoeksvraag
In de WMO genieten minderjarige proefpersonen een vergaande bescherming. Hoewel de zorg voor kinderen en de bescherming van minderjarige proefpersonen cruciaal is staat hier tegenover dat een groot gedeelte van de voorgeschreven medicatie aan deze groep niet geregistreerd is of off-‐label voorgeschreven wordt.3
Wanneer de Verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik wordt ingevoerd levert dit waarschijnlijk een uitbreiding op van de mogelijkheden om klinisch onderzoek te doen met minderjarigen. Een onderzoek naar de omvang van de toekomstige bescherming van minderjarige proefpersonen is daarom van belang.
De onderzoeksvraag luidt dan ook als volgt:
Is de bescherming van minderjarigen afdoende geregeld na invoering van Verordening nr. 536/2014 betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en na intrekking van Richtlijn 2001/20/EG?
1.3 Opzet
Ter beantwoording van de onderzoeksvraag wordt in hoofdstuk 2 bekeken hoe de huidige bescherming van minderjarige proefpersonen tot stand is gekomen en wat deze bescherming inhoudt. Hierbij wordt aandacht besteed aan de knelpunten die de
Commissie-‐Doek in 2009 gesignaleerd heeft. In hoofdstuk 3 wordt het huidige internationale kader voor medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen gegeven. Specifieke aandacht wordt daarbij besteed aan de plaats die Richtlijn
2001/20/EG inneemt in Nederland en in Europa. De knelpunten die na verschillende implementatie in de lidstaten zijn ontstaan komen aan het slot van hoofdstuk 3 aan bod. In hoofdstuk 4 wordt vervolgens de inhoud en de context van de Verordening
besproken. Er wordt een schets gegeven van de omstandigheden die tot de opstelling van de Verordening hebben geleid en er wordt aangegeven waarin de tekst van de Verordening afwijkt van de huidige Richtlijn. Daarbij wordt onder meer gekeken naar het onderscheid tussen therapeutisch en niet-‐therapeutisch onderzoek. Besproken wordt hoe dit onderscheid in de Richtlijn en de WMO zich verhoudt tot het onderscheid in de Verordening. De grenzen die de Verordening stelt aan klinisch onderzoek met minderjarigen worden onderzocht. Hierbij wordt het verschil met de huidige wet-‐en regelgeving aangegeven. Daarnaast wordt aangegeven wat de Verordening in de praktijk betekent voor de mogelijkheid om klinisch onderzoek met minderjarigen uit te voeren. Ook wordt aangegeven wat het nieuwe juridische kader wordt voor de beoordeling van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek. Ten slotte volgt in hoofdstuk 5 de beantwoording van de centrale vraag en een aantal conclusies en aanbevelingen.
3 Het percentage off-‐label voorgeschreven medicatie bij kinderen kan oplopen tot 70% en bij
pasgeborenen op de Intensive Care (neonaten) loopt het percentage zelfs op tot 90%. De statistieken zijn afkomstig uit een onderzoek dat in 2007 is verricht door het RIVM in opdracht en ten laste van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Zie RIVM Rapport 2007.
1.4 Afbakening
Onderzocht wordt wat de huidige geldende regels zijn wat betreft de beoordeling van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen en hoe dit juridisch kader wijzigt met de invoering van de Verordening betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
Omdat de wet-‐ en regelgeving op dit gebied met de invoering van de Verordening voor een belangrijk deel geharmoniseerd wordt vind er geen rechtsvergelijkend onderzoek plaats tussen de landen van de Europese Unie. Ook het juridische kader van
ongeregistreerd en off-‐label medicijngebruik bij minderjarigen wordt hier buiten beschouwing gelaten. Hoewel een dergelijk onderzoek zeker interessant is rijkt dit te ver buiten de specifieke kaders van dit onderzoek. Binnen dit onderzoek zal tevens buiten beschouwing blijven wetsvoorstel 33 508 inzake de wijziging van de WMO, in verband met het verruimen van de mogelijkheden voor het medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwamen.4
1.5 Onderzoeksmethode
Om tot een beantwoording van de onderzoeksvraag te komen wordt gebruik gemaakt van wet-‐ en regelgeving, parlementaire stukken, wetsevaluaties, jurisprudentie, internationale verdragen, handboeken, rapporten en artikelen uit tijdschriften.
2. Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen
2.1 Inleiding
Medisch-‐wetenschappelijk onderzoek neemt een bijzondere plek in binnen de geneeskunde. Waar het doel van medisch behandelen ligt bij het verbeteren van de gezondheidstoestand bij de patiënt, is het doen van onderzoek primair gericht op de ontwikkeling van medische kennis. Hiermee worden hoofdzakelijk toekomstige groepen patiënten gediend, aangezien het doen van onderzoek tot nieuwe medische inzichten en tot betere behandelingen kan leiden. Wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen dat binnen Nederland wordt uitgevoerd moet voldoen aan de vereisten die de WMO hieraan stelt. Uitsluitend wanneer een erkende medisch-‐ethische toetsingscommissie een positief oordeel heeft geveld mag het onderzoek worden uitgevoerd. Aan kwetsbare groepen proefpersonen schenkt de WMO bijzondere aandacht. Minderjarigen kunnen zelf geen toestemming geven voor hun deelname aan een onderzoek en worden daarom extra in bescherming genomen.
In dit hoofdstuk wordt het kader van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek in de WMO onderzocht in samenhang met de groep minderjarige proefpersonen. De opbouw is als volgt: in paragraaf 2 wordt de totstandkoming van de WMO besproken. Daarna komt in paragraaf 3 de definitie van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek aan bod. Paragraaf 4 gaat in op de ratio achter de inclusie van minderjarigen in medisch-‐wetenschappelijk onderzoek. Vervolgens wordt in paragraaf 5 bekeken binnen welke grenzen klinisch onderzoek met minderjarigen gedaan kan worden. Specifieke aandacht is daarbij voor het principe ‘nee-‐tenzij’, het vereiste van groepsgebondenheid en de maximaal
acceptabele belastbaarheid van minderjarigen. In paragraaf 6 wordt ingegaan op de vraag welk verschil er bestaat tussen therapeutisch en niet-‐therapeutisch onderzoek en wat de implicaties zijn van dit verschil in de praktijk. Hoe het toezicht op medisch-‐ wetenschappelijk onderzoek geregeld is komt in bod in paragraaf 7. Tot slot wordt besproken wat de therapeutische misconceptie inhoudt in paragraaf 8.
2.2 Totstandkoming van de WMO
Reeds in 1975 werd de behoefte om medische experimenten met mensen wettelijk te regelen door leden van de Tweede Kamer uitgesproken.5 In 1982 werd vervolgens een
motie aangenomen om op korte termijn een wettelijke maatregel tot stand te brengen. De voorbereiding van een dergelijke wet heeft even op zich laten wachten. Het duurde tot 1992 voordat de Wet inzake medische experimenten bij de Tweede Kamer werd ingediend.6 Dit wetsvoorstel stuitte op weerstand bij een meerderheid van de Kamer,
onder andere vanwege de mogelijkheid om medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met wilsonbekwamen te verrichten. Om advies in te winnen over de ethische en juridische
5 Kamerstukken II 1974-‐75, 1690, p. 1307.
verantwoording en toelaatbaarheid van medische experimenten met wilsonbekwamen werd in 1994 de commissie-‐Meijers ingesteld.7 Deze onderzocht onder meer of het
wetsvoorstel in strijd kwam met art. 11 Grondwet en artikel 7 van het Internationaal verdrag inzake burgerrechten en politieke rechten (hierna: IVBPR).8
De commissie concludeerde dat medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met deze kwetsbare groep toelaatbaar kan zijn, mits het onderzoek aan strikte voorwaarden verbonden is. Een van deze voorwaarden betreft de eis dat het onderzoek geen
doorgang zou kunnen vinden wanneer minderjarigen van deelname uitgesloten zouden zijn. Dit vereiste wordt ook wel aangeduid als de groepsgebondenheid van een
onderzoek.9 Daarnaast zou onderscheid moeten worden gemaakt tussen onderzoek
waarbij therapeutisch effect zou kunnen bestaan voor de proefpersoon en onderzoek waarbij dit niet het geval zou zijn.10
Ook stelde de commissie een maximale belasting voor deelname aan onderzoek voor minderjarigen voor. Het plafond dat de commissie voorstelde was een ‘gering risico en minimale bezwaren’. Daarmee sloot het voorstel aan bij de internationaal gangbare eis van ‘minimal risks’. De door de commissie voorgestelde voorwaarden zijn in de
uiteindelijke wettekst van de WMO overgenomen, met uitzondering van de aan het onderzoek verbonden risico’s. De betreffende risico’s mogen volgens de huidige
wettekst slechts verwaarloosbaar zijn. Dit criterium is een verzwaring ten opzichte van de voorgestelde eis.11
Ook de titel van het wetsvoorstel werd herzien en kreeg zijn huidige naam: de Wet medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). In 1999 is de WMO in werking getreden.12
2.3 Definitie medisch wetenschappelijk onderzoek
In de WMO wordt geen duidelijke definitie gegeven van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek. Art. 1 lid 1 sub b WMO beschrijft ‘wetenschappelijk onderzoek’ als ‘medisch-‐ wetenschappelijk onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze’.
De Commissie Meijers heeft het begrip ‘medisch wetenschappelijk onderzoek’ tijdens de totstandkoming van de WMO voorgesteld.13 Het wetsvoorstel sprak toen nog van
‘medische experimenten’. Dit begrip werd als verwarrend ervaren omdat
wetenschappers de term vooral gebruiken voor interventieonderzoek, niet voor observationeel onderzoek. Daarnaast heeft het woord ‘experiment’ een negatieve bijklank, het woord ‘onderzoek’ wordt als neutraler ervaren.14
7 Advies Commissie Meijers 1995.
8 Advies Commissie Meijers 1995.
9 Kamerstukken II 1991/92, 22588, nr. 103, p. 7293.
10 Advies Commissie Meijers 1995.
11 Kamerstukken II 1991/92, 22588, nr. 103, p. 7293.
12 Stb. 1999, 14.
13 Advies Commissie Meijers 1995, p. 34.
Het primaire doel van wetenschappelijk onderzoek is algemene kennis, zo schrijft de Commissie Meijers. Bij medisch-‐wetenschappelijk onderzoek komt deze kennis op de korte of lange termijn ten goede aan patiënten. Het is in dit opzicht dat geneeskundig handelen moet worden onderscheiden van wetenschappelijk onderzoek. Geneeskundig handelen richt zich op het welzijn van de individuele patiënt, terwijl wetenschappelijk onderzoek niet, of niet uitsluitend in het belang van een individu plaatsvindt.15
In de praktijk bleek onduidelijk te zijn hoe over de definitie van medisch-‐
wetenschappelijk onderzoek moest luiden.16 Deze onduidelijkheid leidde ertoe dat niet
altijd op voorhand duidelijk was of een bepaald onderzoek moest worden getypeerd als medisch-‐wetenschappelijk onderzoek en daarmee onder de bepalingen van de WMO viel. Het Centrale College Mensgebonden Onderzoek (hierna: CCMO) heeft daarom in 2005 een definitie geformuleerd: 17
'Medisch-‐wetenschappelijk onderzoek is onderzoek dat als doel heeft het beantwoorden van een vraag op het gebied van ziekte en gezondheid (etiologie, pathogenese,
verschijnselen/symptomen, diagnose, preventie, uitkomst of behandeling van ziekte), door het op systematische wijze vergaren en bestuderen van gegevens. Het onderzoek beoogt bij te dragen aan medische kennis die ook geldend is voor populaties buiten de directe
onderzoekspopulatie.'
Medisch wetenschappelijk onderzoek kan worden onderverdeeld in observationeel onderzoek en interventieonderzoek. Interventieonderzoek wijzigt één of meerdere condities in de huidige toestand van de proefpersoon om uit de gevolgen van deze wijziging conclusies te kunnen trekken.18 Onderzoek dat observationeel van aard is
beoogt geen wijziging in de toestand van de proefpersoon aan te brengen.
Observationeel onderzoek wordt gebruikt om de huidige situatie te beschrijven en vast te leggen.19
Medisch-‐wetenschappelijk interventieonderzoek kan vervolgens weer worden onderverdeeld in geneesmiddelenonderzoek en ander onderzoek. Uit cijfers van de CCMO blijkt het grootste gedeelte (63%) van de medisch wetenschappelijke studies een interventioneel karakter heeft. Geneesmiddelenonderzoek besloeg in 2014 ongeveer een derde (32%) van alle medisch-‐wetenschappelijke studies die gedaan zijn in 2014.20
2.4 Inclusie van minderjarigen in medisch-‐wetenschappelijk onderzoek
De ratio achter het toestaan van klinisch onderzoek met minderjarigen is dat de groep proefpersonen die gekozen wordt als onderzoekspopulatie representatief moet zijn voor de te gebruiken therapie.21 Het is nog niet zo lang geleden dat alleen mannen
werden gebruikt als proefpersoon in klinische onderzoeken. Men vreesde namelijk voor de effecten die een onbekende therapie op vruchtbare vrouwen kon hebben. Een
verwijzing naar gebruik van het middel DES tijdens de zwangerschap en het effect van
15 Advies Commissie Meijers 1995, p. 38.
16 CCMO-‐notitie 2005, p. 1.
17 CCMO-‐notitie 2005, p. 3.
18 Advies Commissie Doek 2009, p. 11.
19 <http://www.ccmo.nl/nl/onderzoek-‐bij-‐minderjarigen>
20 Jaarverslag CCMO 2014, p. 11-‐12.
dit middel op de ongeboren, met name vrouwelijke foetussen, volstaat hier om deze terechte terughoudendheid te illustreren.22 Effect van het excluderen van vrouwen was
echter wel dat alle beschikbare medicatie alleen getest was op mannen. De effecten op vrouwen waren niet bekend. Inclusie van vrouwen in medicijnonderzoek werd in 1993 door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten voorgeschreven.23
De Europese Unie is de FDA daarin gevolgd.24
Eenzelfde logica gaat op voor therapieën die worden ingezet voor de behandeling van kinderen. Kinderen zijn geen kleine volwassenen.25 Verschillen in metabolisme, risico’s
van een geneesmiddel op de ontwikkeling van het kind en risico’s op de lange termijn verhinderen dat een reeds onderzochte behandeling bij volwassenen niet één op één kan worden overgenomen wanneer het om minderjarigen gaat. Daar komt bij dat sommige aandoeningen en ziekten alleen maar voorkomen bij kinderen. Voorbeelden hiervan zijn bepaalde typen kanker, kinderreuma en een aantal nierziekten. Om deze kinderen nu en in de toekomst te kunnen behandelen is onderzoek met minderjarigen noodzakelijk. Onderzoek vindt nu echter nog onvoldoende plaats.26
Om minderjarigen toch te kunnen behandelen zonder dat specifieke medicatie voor deze groep beschikbaar is schrijven artsen medicijnen buiten de officiële indicatie van het betreffende geneesmiddel voor. Het buiten de officiële indicatie voorschrijven van geneesmiddelen wordt ook wel off-‐label voorschrijven genoemd.27 Effecten van het
gebruik van het middel in kwestie zijn niet onderzocht voor de groep waaraan het middel wordt toegediend. Voor het voorschrijven van off-‐label medicatie bepaalt de Geneesmiddelenwet dat buiten indicatie voorschrijven van geneesmiddelen alleen geoorloofd is wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen en standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelend arts en apotheker noodzakelijk (art. 68 Geneesmiddelenwet).
Voor het off-‐label voorschrijven van medicatie worden dus strikte eisen gehanteerd. Artsen zijn bij de behandeling van kinderen echter vaak aangewezen op het
voorschrijven van medicatie buiten indicatie aangezien veel geneesmiddelen een registratie voor kinderen missen. Er klinkt dan ook al jaren de vraag vanuit de praktijk om hier verandering in te brengen.28
2.5 Grenzen aan medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met minderjarigen
2.5.1 Minderjarigen in de WMO
Art. 1:233 BW bepaalt dat zij minderjarigen zijn die de ouderdom van achttien jaren nog niet hebben bereikt en niet gehuwd of geregistreerd zijn geweest of met toepassing van artikel 253ha BW meerderjarig zijn verklaard.
22 <http://www.umcutrecht.nl/nl/Ziekenhuis/Ziekte/DES-‐dochter>
23<http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/ucm134466.htm>
24 Kamerstukken I 1997/98, 22 588, nr. 21, p. 1009.
25 Advies Commissie Doek 2009, p. 11.
26 Advies Commissie Doek 2009, p. 14.
27 <http://knmg.artsennet.nl/Dossiers-‐9/Dossiers-‐thematrefwoord/Geneesmiddelen-‐3/Offlabel-‐
voorschrijven-‐3.htm>
Binnen de WMO worden personen beneden de achttien jaar als minderjarig beschouwd (art. 4 WMO). Dit heeft volgens art. 6 WMO het gevolg dat schriftelijke toestemming van de ouders of van de voogd vereist is. Hierbij maakt de WMO een onderscheid tussen minderjarigen die de leeftijd van twaalf jaar nog niet hebben bereikt en minderjarigen boven de twaalf jaar. Boven de twaalf jaar is naast de toestemming van de ouders met gezag of van de voogd aanvullende toestemming van de minderjarige zelf nodig (art. 5 lid 1 sub b WMO). Deze leeftijdsgrens is ook te vinden in andere wettelijke regelingen zoals de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) en de Wet op de Orgaandonatie (WOD).
Voor minderjarigen jonger dan twaalf jaar geldt het vervangende toestemmingsvereiste van de ouders. Deze vervangende toestemming kan volgens art. 4 WMO echter niet tegen de wil van de minderjarige in plaatsvinden. Is er sprake van verzet van de
betreffende proefpersoon dan mag het onderzoek niet plaatsvinden (art. 4 lid 2 WMO). Voor de beantwoording wat dit verzet in de praktijk betekent is in 2001 een
Gedragscode ontwikkeld door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK).29
2.5.2 Het “nee-‐tenzij“ principe in de WMO
Naast het belang van het minderjarigenbegrip voor de regels omtrent de toestemming speelt het begrip een belangrijke rol bij het bepalen van de geschiktheid van een onderzoek om minderjarigen te includeren.
Volgens art. 4 WMO is het verboden om wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeftijd van achttien jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met
medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico's verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn (artikel 4, eerste lid WMO).
De WMO gaat ten aanzien van minderjarigen en wilsonbekwamen dus uit van het
principe “nee-‐tenzij”.30 Onderzoek met deze categorie personen is in beginsel verboden,
tenzij het onderzoek voldoet aan de daarna genoemde uitzonderingen. Wanneer onderzoek mede aan de proefpersoon ten goede kan komen en er zodoende een kans bestaat dat het onderzoek therapeutisch effect heeft is het verbod niet van toepassing. Voor niet-‐therapeutisch onderzoek met minderjarigen en wilsonbekwamen gelden de extra criteria dat voor hen de risico’s slechts verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal mogen zijn. Bovendien moet het onderzoek blijkens art. 4 lid 1 WMO groepsgebonden zijn.
29 Gedragscode NVK 2001.
2.5.3 Groepsgebondenheid
Onderzoek is groepsgebonden wanneer het onderzoek afhankelijk is van de deelname van de groep waartoe de proefpersoon behoort.31 In het kader van art. 4 WMO is
onderzoek groepsgebonden wanneer het onderzoek niet zou kunnen plaatsvinden zonder minderjarigen of wilsonbekwamen. Dit kan zijn omdat de aard van de studie dit verlangt, bijvoorbeeld omdat een bepaalde aandoening alleen maar voorkomt bij minderjarigen. Daarnaast kan een onderzoek om praktische redenen groepsgebonden zijn, bijvoorbeeld omdat de groep wilsbekwame volwassen met de te onderzoeken aandoening te klein is om het onderzoek uit te voeren. Art. 13e WMO bevat daarnaast nog een specifieke bepaling betreffende de groepsgebondenheid voor
geneesmiddelenonderzoek met kinderen. Het betreffende geneesmiddelenonderzoek moet van essentieel belang zijn om resultaten te bevestigen van wetenschappelijk onderzoek met personen die wel toestemming kunnen verlenen. Bovendien dient het onderzoek enig direct voordeel in te houden voor de betrokken groep patiënten. (art. 13e WMO).
De overwegingen die tot de keuze van de te onderzoeken groep hebben geleid moeten in het onderzoeksprotocol terug te vinden zijn en voldoende gemotiveerd worden. De CCMO toetst bij indiening van het onderzoeksplan de noodzakelijkheid van de inclusie van deze categorie proefpersonen.
2.5.4 Verwaarloosbare risico’s en minimale bezwaren
Uit de toelichting bij de WMO blijkt dat onder verwaarloosbaar risico als bedoeld in art. 4 WMO moet worden verstaan dat het risico van deelname aan het onderzoek niet groter mag zijn dan deelname aan het dagelijkse leven, of welke risico als
verwaarloosbaar aan te merken is volgens de dagelijkse verrichtingen in de gezondheidszorg.32 Met de formulering van de eisen verwaarloosbaar risico en
minimaal bezwaar is de regering afgeweken van de door de Commissie Meijers
voorgestelde formulering geringe risico’s en bezwaren.33 De drempel die in de huidige
wettekst van de WMO gegeven wordt is daardoor hoger geworden.
2.5.5 Toestemming
Over medewerking van de proefpersoon aan een onderzoek is de WMO kort. Wanneer de betrokken minderjarige zich verzet tegen een handeling of een aan hem opgelegde gedragswijze, dan mag het onderzoek in kwestie niet plaatsvinden (art. 4 lid 2 WMO).
In art. 6 WMO worden de regels voor het geven van informed consent besproken.
Toestemming moet altijd schriftelijk gebeuren. Onder de 12 jaar moet deze toestemming worden gegeven door de ouders met gezag of door de voogd (art. 6 lid 1 sub d WMO). Voor minderjarigen ouder dan 12 jaar wordt een dubbele schriftelijke toestemming
31 CCMO-‐notitie 2002, p. 5
32 Kamerstukken II 1995/96, 22 588, nr. 7, p. 43.
vereist (art. 6 lid 1 sub b WMO). Zowel de betrokken minderjarige als zijn wettelijk vertegenwoordiger moet toestemming geven voor deelname aan het onderzoek.
De personen die toestemming moeten geven voor het onderzoek moeten worden
geïnformeerd over het doel, de aard en de duur van het onderzoek, en daarnaast over de risico’s en bezwaren die het onderzoek met zich mee kan brengen (art. 6 lid 5 WMO). Alle minderjarigen moeten worden geïnformeerd over het onderzoek op een voor hen begrijpelijke manier. Voor kinderen onder de twaalf jaar wordt de aanvullende eis gesteld dat deze informatie wordt gegeven door een daartoe geschoold persoon en op een wijze die past bij zijn bevattingsvermogen (art. 6 lid 7 WMO).
2.6 Therapeutisch versus niet-‐therapeutisch onderzoek
2.6.1 Therapeutisch onderzoek
Er is een onderscheid te maken tussen onderzoek dat ten goede kan komen aan de proefpersoon, en onderzoek dat niet ten goede kan komen aan de proefpersoon. Dit onderscheid heeft gevolgen voor de eisen die aan het onderzoek worden gesteld, maar ook voor de plaats van toetsing (METC of CCMO).34 Op de plaats van toetsing wordt in
paragraaf 2.7.2 en 2.7.3 ingegaan.
Hoewel de WMO zelf niet spreekt van therapeutisch onderzoek word dit begrip wel veel in de praktijk gebruikt.35 Onderzoek is aan te merken als therapeutisch wanneer er een
reële kans bestaat dat deelname van de betrokken proefpersoon aan het onderzoek in zekere mate ten goede komt aan zijn huidige of toekomstige gezondheidstoestand.36
Ook de Commissie Meijers heeft aandacht besteed aan de vraag wat therapeutisch onderzoek inhoudt.37 De volgende gevallen zijn volgens de Commissie Meijers als
therapeutisch aan te merken:
-‐ Dubbelblind interventieonderzoek naar therapeutische effecten.38
-‐ Gecontroleerd niet-‐dubbelblind onderzoek, als de proefpersoon deel uitmaakt van de interventiegroep of van een controlegroep die de standaardbehandeling ontvangt.
-‐ In sommige gevallen: onderzoek naar de werking van bestaande middelen bij kinderen, hoogbejaarden of personen met een ernstige verstandelijke handicap.39
De Commissie Meijers heeft placebogecontroleerd onderzoek als therapeutisch gewaardeerd. Dit standpunt is echter niet zonder discussie aanvaard. Wanneer een proefpersoon in een placebogecontroleerd onderzoek de placebovariant van het te onderzoeken medicijn toegediend krijgt ondervindt de proefpersoon uiteraard geen therapeutisch effect. Om deze reden is het CCMO in de eerste anderhalf jaar na invoering van de WMO afgeweken van de definitie van de Commissie Meijers en heeft
placebogecontroleerd onderzoek aangemerkt als niet-‐therapeutisch. Op deze manier
34 CCMO-‐notitie 2013, p. 1.
35 CCMO-‐notitie 2013, p. 1.
36 Kamerstukken II 1995/96, 22 588, nr. 7, p. 42-‐43.
37 Advies Commissie-‐Meijers 1995, p. 26-‐27.
38 Dubbelblind onderzoek is onderzoek waarbij noch de onderzoeker, noch de proefpersoon weet wie het
werkende middel en wie de placebo krijgt toegediend.
heeft het CCMO als centraal orgaan de toetsing van de placebogecontroleerde onderzoeken zelf kunnen monitoren.40
Inmiddels heeft het CCMO geconcludeerd dat niet al het placebogecontroleerde
onderzoek beschouwd hoeft te worden als niet-‐therapeutisch. De strenge eisen van de WMO voor minderjarigen en wilsonbekwamen gelden daarom niet in alle gevallen.41
Onder voorwaarden kan placebogecontroleerd onderzoek met minderjarigen dus toegestaan zijn.
2.6.2 Niet-‐therapeutisch onderzoek
Onder niet-‐therapeutisch onderzoek vallen onderzoeken die niet (ook) aan de proefpersoon ten goede komen. Deelname aan dit type onderzoek zal geen directe gezondheidsvoordelen opleveren.42 Voor onderzoek met minderjarigen dat niet-‐
therapeutisch is gelden de strike eisen uit art. 4 WMO. Slechts wanneer aan de
voorwaarden van groepsgebondenheid, verwaarloosbaar risico en minimale bezwaren is voldaan is dit type onderzoek mogelijk. Onderzoek met minderjarigen dat niet-‐ therapeutisch van aard zal daarom vrijwel niet worden toegestaan.
De Commissie Meijers heeft de volgende typen onderzoek aangemerkt als niet-‐ therapeutisch:
-‐ Observationeel onderzoek;
-‐ Interventieonderzoek naar werkingsmechanismen in het menselijk organisme; -‐ Vroege fasen van geneesmiddelenonderzoek (fase I, meestal fase II);
-‐ Gecontroleerd niet-‐dubbelblind onderzoek, als de proefpersoon deel uitmaakt van een controlegroep die geen behandeling (of behandeling met placebo) ondergaat.
2.7 Toezicht op klinische studies
2.7.1 Inspectie voor de Gezondheidszorg
De Inspectie voor de Gezondheidszorg (hierna: IGZ) is belast met het toezicht op de naleving van de regels omtrent klinisch onderzoek in art. 28 WMO. De Inspectie houdt daarnaast toezicht op de naleving van ruim 20 wetten.43 Het toezicht kan zowel
preventief als reactief van aard zijn. Preventief toezicht kan op basis van thematisch toezicht of op basis van risicoindicatoren worden uitgevoerd. Een voorbeeld hiervan is het thematische toezicht betreffende geneesmiddelenonderzoek met kinderen. 44
Reactief toezicht gebeurt op grond van meldingen van proefpersonen.45
Met het uitgestrekte terrein waarop de Inspectie bevoegd is ligt het voor de hand dat klinische onderzoeken niet altijd even intensief kunnen worden geïnspecteerd. Daarom worden in de praktijk steeds meer gebruikt gemakt van zogenaamde Contact research organisaties (CRO’s). In 2012 werd in ongeveer de helft van alle klinische onderzoeken gebruik gemaakt van een of meerdere CRO’s.46
40 CCMO-‐notitie 2013, p. 5. 41 CCMO-‐notitie 2013, p. 5. 42 Kamerstukken II 1995/96, 22 588, nr. 7, p. 41. 43 Leidraad meldingen 2013, p. 13. 44 Leidraad meldingen 2013, p. 13. 45 Leidraad meldingen 2013, p. 13. 46 RIVM Rapport 2012, p. 7.
2.7.2 Medisch-‐ethische toetsingscommissies
De decentrale toetsing van studies wordt gedaan door erkende medisch-‐ethische toetsingscommissies (METC’s). Veel van deze commissies zijn verbonden aan
zorginstellingen. Het grootste gedeelte van de studies met wilsbekwame volwassenen worden getoetst door deze medisch ethische commissies. Slechts voor een klein deel van de studies is het CCMO exclusief bevoegd. De toetsing van observationele studies
gebeurt in beginsel altijd door METC’s.
Artikel 2a van de WMO bepaalt dat wetenschappelijk onderzoek moet worden beoordeeld door slechts één bevoegde commissie. Dit geldt ook voor onderzoek dat gespreid wordt uitgevoerd, de zogenaamde multicenteronderzoeken. Daarmee wordt beoogd de beoordeling van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek te harmoniseren.47
2.7.3 De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek
De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) is een zelfstandig
bestuursorgaan dat belast is met de uitvoering van de WMO. Daarin heeft de commissie verschillende taken, waaronder een toezichthoudende taak over de METC’s. Ook kan er bij de commissie beroep worden ingesteld tegen het oordeel van een METC (art. 23 WMO). Voor bepaalde typen onderzoek waar specifieke ethische, juridische of
maatschappelijke vragen spelen wordt de toetsing gedaan door de CCMO als centraal orgaan. Het betreft hier bijvoorbeeld niet-‐therapeutisch onderzoek met minderjarige of wilsonbekwame proefpersonen.
2.8 Therapeutische misconceptie
Voordat klinisch onderzoek mag worden uitgevoerd toetsen de voorgenoemde
commissies het onderzoeksprotocol. In het protocol beschrijft de onderzoeker wat hij gaat onderzoeken en op welke manier. Het onderzoek moet overeenkomstig het daartoe opgestelde onderzoeksprotocol plaatsvinden (art. 2 lid 1 WMO).
Zoals hiervoor besproken maakt het CCMO onderscheid tussen therapeutisch en niet-‐ therapeutisch onderzoek. Het duiden van klinisch onderzoek als therapeutisch kan echter verwarrend werken voor de betrokken proefpersoon. Reeds in 1982 beschreven Paul Appelbaum en zijn collega’s het fenomeen dat zij aanduiden als ‘therapeutic
misconception’.48 Deze therapeutische misconceptie speelt bij patiënten die deelnemen
aan een klinisch onderzoek en betreft de aanname dat het betreffende onderzoek als doel heeft om voordeel op te leveren voor de deelnemende patiënt. Het doel van medisch-‐wetenschappelijk onderzoek is echter het bieden van voordeel aan toekomstige patiënten.
47 CCMO-‐Richtlijn Externe Toetsing 2012, p. 1.
Het duiden van onderzoek als therapeutisch onderzoek is daarnaast innerlijk
tegenstrijdig. Als we zeker zouden zijn van wat we aan het doen waren dan zou het geen onderzoek meer zijn.49
Het is aan de onderzoeker om de proefpersoon op de best mogelijke manier te
informeren over het doel van het onderzoek. Wanneer de therapeutische misconceptie blijft bestaan dan kan de proefpersoon eventuele nadelen van het deelname aan klinisch onderzoek niet op een juiste manier afwegen. Ook al wordt er getracht de risico’s tot een minimum te beperken, risico’s kunnen nooit geheel worden weggenomen. Een bepaalde mate van onzekerheid behoort namelijk tot de aard van onderzoek zelf.50
De therapeutische misconceptie is een belangrijk punt van aandacht waar het onderzoek met minderjarigen betreft. De onderzoeker moet zowel aan de patiënt als aan de ouders het doel van het onderzoek uit kunnen leggen. De overgrote meerderheid van het
onderzoek dat wordt gedaan met minderjarigen betreft onderzoek met zieke kinderen. Voor inclusie van gezonde minderjarige proefpersonen in een onderzoek laat de WMO immers weinig ruimte. Het is goed voor te stellen dat ouders van een (zeer) ziek kind iedere geboden mogelijkheid aangrijpen om hun kind te helpen, ook al is de kans dat hun kind gebaat is bij deelname aan het onderzoek slechts gering. De therapeutische misconceptie geheel wegnemen is daarom wellicht niet mogelijk.51
Bij zieke proefpersonen speelt nog een complicerende factor. De behandelend arts is vaak ook de persoon die het klinische onderzoek bij de patiënt introduceert en
daarnaast ook uitvoert. De grenzen tussen klinische behandeling en klinisch onderzoek kunnen daardoor worden vervaagt. De behandelend arts krijgt in deze situatie als het ware twee petten te dragen: die van onderzoeker en die van arts.52
2.9 Knelpunten
Op de abstracte begrippen ‘verwaarloosbaar’ en ‘minimaal’ die art. 4 WMO hanteert zijn voor de onderzoeker in de praktijk lastig grip te krijgen. Voor de betrokken artsen en ouders is een dergelijke formulering niet bevredigend.53 Daarnaast is artikel 4 van de
WMO in Europees opzicht erg strikt. Protocollen die in Nederland worden afgewezen omdat de bezwaren meer dan minimaal en de risico’s meer dan verwaarloosbaar zijn worden in andere Europese landen goedgekeurd.54 De CCMO heeft daarom in het
jaarverslag van 2006 aangegeven dat er gezocht moet worden naar een nieuwe balans voor wat betreft niet-‐therapeutisch medisch-‐wetenschappelijk onderzoek met
minderjarigen.55
Om een onafhankelijk oordeel te vellen over de wenselijkheid van het creëren van een grotere mogelijkheid werd in 2007 de Commissie Doek ingesteld. Aan deze commissie werd gevraagd om de belangen en de bescherming van minderjarigen enerzijds en de
49 “If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it?” – Albert Einstein.
50 Appelbaum e.a. 1987, p. 20.
51 Advies Commissie Doek 2009, p. 13.
52 Quigley 2005 p. 223-‐235.
53 Jaarverslag SKION 2005, p. 36.
54 Advies Commissie Doek 2009, p. 18.
