UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
The role of abca1 in atherosclerosis: lessons from in vitro and in vivo models
Singaraja, R.R.
Publication date
2003
Link to publication
Citation for published version (APA):
Singaraja, R. R. (2003). The role of abca1 in atherosclerosis: lessons from in vitro and in vivo
models.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
Samenvatting g
Ditt proefschrift bevat de resultaten van in-v/voen in-vitro onderzoek naarr de ABC transporter, ABCAI.
Inn hoofdstuk 2 wordt een muizenmodel beschreven met transgene overexpressiee van het humane ABCAI. In deze muizen wordt een toenamee gezien van cholesterol efflux in verscheidene weefsels, wat resulteertt in een stijging van het HDL-cholesterol en het
apolipoproteinee Al en All.
Dezee effecten zijn alle voorspellend voor een afname van het Hart- en Vaatziektee (HVZ) risico. Het onderzoek met dezelfde muizen in
hoofdstukk 3 laat zien dat er verschillende ABCAI transcripten gevonden
wordenn in verschillende weefsels en dat met name in de lever, milt en dee macrophagen er opregulatie van het hExonld transcript plaatsvindt naa een toename van verzadigd vet in het dieet van de muizen. Het vervolgg van deze observaties wordt beschreven in hoofdstuk 4 en bestondd uit studies met muizen die voortkwamen uit de kruising tussen humanee ABCAI transgene dieren en apo E-I- knockout muizen, een bekendd atherosclerose model. Deze kruising liet zien dat deze muizen eenn dramatische afname vertoonden van de omvang van de
atherosclerotischee laesies. Dit pleit er zeer sterk voor dat een toename vann de activiteit van ABCAI leidt tot een bescherming tegen
atherosclerotischee hart- en vaatziekten. In hoofdstuk 5 werd voor een anderee benadering van hetzelfde probleem gekozen. Hier werden specifiekk monocytaire cellen die ABCAI tot overexpressie brengen met beenmergg overgebracht naar LDL receptor -/- knockout muizen. Uit dezee experimenten bleek dat de macrophagen met ABCAI
overexpressiee met name de progressie van fatty streaks naar
hoofdstukk 6 bevat een studie waarin met adenoviral vectoren getracht
iss de expressie van ABCAI alleen in de lever van muizen te
opreguleren.. Dit in tegenstelling tot transgene ABCAI overexpressors waarinn de transporter activiteit in veel meer weefsels is toegenomen. Dezee experimenten lieten zien dat adenovirale ABCAI overexpressie inderdaadd de plasma HDL-C gehaltes laat stijgen, maar minder dan in dee transgene muizen.
Dee humane gevolgen van mutaties in het ABCAI gen worden in
hoofdstukkenn 7 en 8 beschreven.
Hett blijkt dat variatie in het gen wat codeert voor ABCAI gevolgen heeft voorr het niveau van cholesterol efflux, het plasma HDL-C gehalte én hett risico van hart- en vaatziekten.
Hoofdstukk 9 beschrijft de ontdekking van de ABCAI mutatie in de
WHAMM kip, een natuurlijk voorkomend vogel model voor de ziekte van Tangier.. Deze mutatie, E89K, leidt tot sterke HDL verlaging en een wittee huid bij de WHAM kip.
Hett laatste hoofdstuk 10 beschrijft dat truncatiemutanten van ABCAI eenn dominant negatief effect uitoefenen op het gezonde ABCAI allel en inin vivoXoi minder efflux, lagere HDL cholesterol gehaltes en
