Standpunt Autologe vettransplantatie (AFT of lipofilling) bij partiële defecten van het hoofd/hals gebied

Pagina 1 van 2 Zorginstituut Nederland Afdeling Zorg Eekholt 4 1112 XH Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.zorginstituutnederland.nl info@zinl.nl T +31 (0)20 797 85 55 Contactpersoon mw. mr. P.C. Staal T +31 (0)20 797 87 33 Onze referentie 2017027127 2017027127

> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen

Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Postbus 20350

2500 EJ 'S-GRAVENHAGE

Datum 26 juni 2017

Betreft Standpunt Autologe vettransplantatie bij partiële defecten van het hoofd/hals gebied, bij fibrotische aandoeningen en bij een aantal specifieke andere indicaties

Geachte mevrouw Schippers,

Autologe vettransplantatie (AFT), ofwel lipofilling, is een operatietechniek waarbij vetcellen middels liposuctie worden geoogst en vervolgens worden geïnjecteerd in gebieden van dezelfde persoon waar er een tekort is. Met deze techniek, waarbij gebruik wordt gemaakt van lichaamseigen vetweefsel, kunnen partiële vorm-, symmetrie- en volumedefecten worden behandeld. De techniek wordt ook gebruikt om de functie van de subcutis te verbeteren.

Over één van de toepassingsgebieden van AFT - partiële defecten van de borst – heeft het Zorginstituut eind vorig jaar een positief standpunt ingenomen.1 _Wij hebben u dat standpunt bij brief van 14 december 2016 toegestuurd (onze referentie: 2016136734).

Ook bij andere indicaties wordt AFT toegepast, te weten: partiële defecten van hoofd/hals gebied door congenitale of verworven aandoeningen, fibrotische aandoeningen en enkele andere specifieke indicaties. Het Zorginstituut heeft beoordeeld of AFT bij de genoemde indicaties onderdeel is van het basispakket van de Zorgverzekeringswet. Het betreffende standpunt sturen wij u met deze brief toe.

De conclusie van het Zorginstituut is dat AFT als effectief kan worden beschouwd en voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ bij de volgende

indicaties:

• Partiële defecten van hoofd/hals gebied als gevolg van de volgende congenitale aandoeningen: Parry-Romberg Syndroom, lokale (lineaire) sclerodermie, craniofaciale microsomie en Treacher Collins Syndroom; • Partiële defecten van hoofd/hals gebied in geval van de volgende verworven

aandoeningen: enucleatie (als onderdeel van de orbitareconstructie na oogverwijdering) en aangezichtsatrofie door verlamming;

• HIV-geassocieerde lipoatrofie (van gelaat en billen);

1

Zorginstituut Nederland. Standpunt Autologe vettransplantatie bij partiële defecten van de borst. Diemen, 14 december 2016. Dit standpunt is te vinden op onze website: www.zorginstituutnederland.nl.

Pagina 2 van 2

Datum

26 juni 2017

Onze referentie

2017027127 Bij deze indicaties behoort AFT tot de te verzekeren prestaties van de

Zorgverzekeringswet, zij het dat dan tevens voldaan moet zijn aan de wettelijke bepalingen die gelden voor behandelingen van plastisch chirurgische aard. In het standpunt zijn per genoemde indicatie de specifieke voorwaarden waaraan moet zijn voldaan en die een zorgverzekeraar bij een individuele vergoedingsaanvraag moet toetsen, uiteengezet. Kortheidshalve verwijzen wij hiervoor naar hoofdstuk 6 van het bijgevoegde standpunt.

Het Zorginstituut concludeert verder dat AFT niet voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ en dus niet behoort tot de te verzekeren prestaties van de Zorgverzekeringswet bij de volgende indicaties:

• Aandoeningen van de hand, te weten Morbus Dupuytren, Fenomeen van Raynaud, congenitale handafwijkingen, carpaal tunnel syndroom en osteoartritis van de hand;

• Chronische wonden en ulcera.

Voor een verdere toelichting verwijzen wij u naar het bijgevoegde standpunt. Hoogachtend,

Arnold Moerkamp

$XWRORJHYHWWUDQVSODQWDWLHELMSDUWLsOH

GHIHFWHQYDQKHWKRRIGKDOVJHELHGELM

ILEURWLVFKHDDQGRHQLQJHQHQELMHHQDDQWDO

DQGHUHVSHFLILHNHLQGLFDWLHV

   'DWXP MXQL 6WDWXV 'HILQLWLHI      

)

* +, - - . ) /01 1 (1)1 ! 2- + . 3 4 --/01 1 1 5 1 61 /1 7 8 , /01 81 6 9 /01 1 (1)1 ! : ; / *5!

$

1 <3 1 ) <3 1 < 1 1 = , < 1 1 = > 0 ?< 1 1- = @ < 1 1A 5 0 B< !" # # $ %$& ' ()* + % # , ! " " -" + -1 0 0 , < --1 1 = < --1 1 ( < --1 1- ! < A -1 1A = + 0 . < C -1 1C 5 < -1 1 & 0 #&< -1 D < -1- = < -1A : < -1A1 ($)E& 0 < -1A1 1 ( < -1A1 1 $ < -1A1 1- ) < -1A1 1A ; < -1A1 1C F , < 4 -1A1 1 / 0@ < 4 -1A1 1 ( , < 4 -1A1 ($)E& 6$*@ < 4 -1A1 1 ( < 4 -1A1 1 $ < 4 -1A1 1- ) < 3 -1A1 1A ; < 3 -1A1 1C F , < 3 -1A1 1 / 0@ < 3 -1A1 1 ( , < 3 -1A1- : < 3 -1A1-1 : < 3 -1A1-1 D < -1A1-1- D < -1A1-1A D < -1C = 0 0 < -1C1 & 7D "@ 0 <

-1C1 1 ) < -1C1 1 = < C -1C1 & 7D " 6$*@ < -1C1 1 ) < -1C1 1 = < 4 -1 * > 0 ?< 3 -1 1 = 0 < 3 -1 1 = 6$*@ <--1 ) <--1 1 ) 0 <--1 1 6$*@ <-. / !" # # $ %$/ 0 ()* + % + !" 1 A1 0 0 , <-C A1 1 = <-C A1 1 ( <-A1 1- ! <-A1 1A = + 0 . <-A1 1C 5 <- A1 1 & 0 #&<-4 A1 D <-3 A1- = <-3 A1A : <-3 A1A1 ($)E& <-3 A1A1 1 ( <-3 A1A1 1 $ <-3 A1A1 1- ) <-3 A1A1 1A ; <A A1A1 1C F , <A A1A1 1 / 0@ <A A1A1 1 ( , <A A1A1 : <A A1A1 1 : <A A1A1 1 D <A A1A1 1- D <A A1A1 1A D <A A1C = 0 0 <A

A1C1 & 7D "@ <A

A1C1 1 ! <A

A1C1 1 !

<A-A1C1 1- $ #& ( G#

<A-A1C1 1A $ #& ( G# <AA

A1C1 1C $ #& ( G# <AA

A1C1 1 #&@ <AA

A1C1 & 7D "@ <AC

A1C1 1 <AC A1 * > 0 ?<AC A1 1 = <AC A1 1 ) <A 1 / !" # # $ %$/ 0 ()* + % # ! $ ! .

C1 0 0 , <A3 C1 1 = <A3 C1 1 ( <A3 C1 1- ! <A3 C1 1A = + 0 . <C C1 1C 5 <C C1 : <C C1- * > 0 ?<C 2 # !" !" 1 1 $ <C-1 <C-1 <C-1 ( <C-1 <C-1 # <CC 1 1- E , <C # ! # 1 1 D <C3 1 5 +5 D.< 1- ! : % < 3 4 # $ %$ 2 41 : < -41 : , < -41- : < A 41A ( < A 41C # < A 41 / < 41 $ < % 0 5 0 2 % 0 5 ! # % + $ 2

!

+ #&. 0 0 0 0 H , 0 1 / , 0 0 0 @ 9 @ 0 1 0 1 E II #& @ J : 1 E 0 #& K 0 1 $ : % 0 0 #& , : , 0 1 0 K . > 0 ? . 0 0 0 B : #& 0 0 > 0 ? K L ( K ( 9@D !9 + . & ) !9 M L ( 0 K + 0 . , M L 6$*@ + .M L # + . 0 1 = , #& , : , 0 , , 0 1 $ , 0 0 , , , , 1 F 0 , 0 1 $ 0 1 1 ; N 0 1 $ , , , , 1 , , , 0 , O 0 0 , P + . N + .1 : % 1 ! 1 A 1 , 0 K 0001, 1 1

* , , 0 0 #&1 * , , , , + . , , 1 * , , 0 , 0 1 1 6 , 0 , 0 1 : , , 1 6 , , , , , 0 0 1 * , , , J J , 0 1 / , , 0 , 0 , , , 1 E , 0 0 , , , , , , 0 1 6 : #& > 0 ? , : , 0 K L 0 / 9 # D 9 0 9 M L ) 0 1

$

6 ( + #&. 0 0 0 0 H , 0 1 / , 0 0 0 @ 9 @ 0 1 0 1 #& 0 1 E II @ J : 1 0 , 0 #& 1 1 6 : #& > 0 ?1 6 @ 9 0 0 6$*@ 1 , + . 0 #& , > 0 ?1 & 0 +, 9 , D 9 0 9 . 0 1 9 0 %*() 1 % > 0 ? 0 : , 0 1 / 0 1 6 @ 9 > 0 ?1 * 0 0 0 0 1 : % 1 ! 1 A 1 , 0 K 0001, 1 1

6

:

%

B

" 0 : J , J , , : , 0 1 6 , 0 > , ?1 $ , 1 * 0 > 0 ?1 E 0 0 1 * 0 @ , 1 6 7 # ! !" 5 > , ?M >, , ?B E , , 0 0 , 1 /1 10K , , , , 1 -& @ 1 0 II = , , 1 E 1 6 , > 0 ?1 F + . 0 0 B E 0 + . + 0 . + .0 + , .1 , K 0 > @ ? , 0 0 0 , 0 B E , 0 0 , > 0 ? = 0 + C.1A - _{, 0 1 6 @} + . 0 0 0 1 > 0 ?1 A_{: % 1 = 0 + C.1} C C1 , 0 K 0001, 1 1

% > 0 ? N 0 1 , 0 , , : 01C _{1A =} , , +=, .1 K L , , 1 L 0 1 E #& , 0 0 #& , 0 0 1 6 , , + : .1 ! 5 > 0 ? 0 0 0 0 1 $ 0 0 , , 1 , 0 , 0 0 0 1 E , 0 5 +5 D. 1 , N , 1 5 D D = 0 0 0 0 , , 1 D = 0 1 C _{, + , 0 .} 1 E 0 K @ 1 $ 1A = , , K K @ @ , 0 9 0 0 @ 1 D 0 K > , ?1 7 , > ?1 E > ? 1 1 , 1 0 , , 0 > ? > , ?1 : J J , 0 + . @ 1

-

=

>

0

? J

#&

6 (!" 8 0 0 0 9 1 6 1 6 9 @ 0 @ 1 E 6 $ * +6$*. 0 6$*@ 1 , 0 , , , 1 6 0 0 6$* + 1 . 6$* , 0 14 D 0 + #&. 0 @ 9 , 1 6 0 , 1 ) 0 = 0 0 K ( 9@D !9 + . & ) !9 1 * 0 0 @ , 0 , 1 " , , , 0 %*() + A1 1 A1 1 .1 = , 0 0 , @ 9 1 %*() 0 #& , 0 0 1 6$*@ = 6$*@ 9 , N + . + 9 .1 G 9 , 1 6$*@ 9 0 0 1 F , , 0 + 0K A1 1-.1 * 6$*@ , , 1 = 6$*@ 0 , 1 " , , , 4_{* % 6$* A 1}

1 & ) !9 0 C1 @C 1 1 E 0 , + 0K 1 A1 1 J A1 1-.1 $ C @ % , 0 #& 0 13 ! 334 1 - 6$*@ 1 6 0 0 6$*@ , 1 , 334@ 6$*@ , 1 6 1 A3 1 = , + C @ . 1 " , 0 6$*@ , 0 1 6 6$*@ , #& , 0 + . N 1 # $ ) 0 = 0 1 0 0 0 , ? @ 1 , , 0 0 1 $ @ 0 1 , , , 1 , , 1 " 0 + 7 N. 1 , , 0 1 , , 0 1 , 0 9 0 0 0 1 $ 0 0 9 0 @ @ 0 1 0 1 6$*@ = 6$*@ 1 6 += @ 9 9 9 (// . + 9@G@ , 9 , 3_{* %*() 1} E 0 %*6= - 1 - 9 ! 6$* / 1

9 N9 .1 * %*() + 1 . + . , % 0 1 0 1 % & 6 0 , 0 1 & ) N 1 & ) #&1 ) K . @ + .M . 0 , + 0 .M -. @ 1 D @ #& & , K 1 E 0 0 N 1 * + 0 . 0 0 1 %*() , #& 1 6 0 0 #& 0 0 N 1 #& , +C Q.1 1 ( #& 5 0 0 #& 1 = 0 #& 1 = 0 0 1 #& 0 @ 1 $ 6$*@ %*() #& 1 D , 0 0 0 , #&1 6 0 %*() 9 0 ! + -. 0 , #&1 E 0 0 0 6$*@ , , 0 , 1

' ( ( ) * 0 0 @ +!*#.1 !*# @ + !) . 9 1 !) 9 0 1 " , !) , + .1 N1 $ + . , 1 " 0 #& 1 -_" , >) @ ? 1 % , > @ ? 0 0 0 0 , 1 $ 0 %*() 0 +, 0K 1-1-.1 * + ,-+ 6 0 0 #& +, 0 %*().1 6 @ #& @ 1 E N 0 , 1 ! @ #& 6 @ 1 , 1 +!*#. 0 0 0 1 , ) @ +) G. @ 1 ( @ ( @ +(D(. 0 1 6 5 !" % " , % 0 6$*@ 1 6 ## * 0 0 "=/ 0 K L : +, -1A.M L = 0 0 +, -1C.M 5 = (" ! /1 @ K 01 ) ( M AAK 4 @341 " 6 F 6 ! 6 1 & 9 , K 9 9 1 ( D ! M 3K 4 @ 4 1 -_{/ & R F1 6 0 B ) ( ! CM A K 4 @ 3 1}

L * +, -1 .1 6. $ ! ! -6 K 0 + 0 . 0 , 0 B " , 0 , ($)E+&.@ 1 , 0 , K L ( S 0 , + K .M L $ S M L ) S 0 0 + @ .M L E S 1 * , 0 1 K L 6 M L 0@ 1 @ > ? @ 0 0 , K ($)E+&.1 L 6 , > , ?1 $ 9 0 %*() ($)E& 0 @ + A1-1 A1A1 . ($)E& 6$*@ + A1C1 1 A1 1 .1 6 , ($)E& 1 * %*() ($)E& : % 1 $ 0 0 , %*() 1 "./0+ $ ) -1A1 1 ( 0 0 1 -1A1 1 $ 6 , + #& @ .1 : -1 1 0 0 @ #& @ N , 1 -1A1 1- ) 0 1 * 0 0 II 0 1 #& #& #& #& , #&1 -1A1 1A ; ) K #&@ 1 = K 1

6 1 1 $ 0 0 1 , G +, . * ! + @ .1 ? 1 E G * ! 1 * 0 )&@ /D$1 * 0 1 ! , - @ ? 0 0 1 -1A1 1C F , %*() 0 + 1C1-. 0 , #& 0 1 : , , K E #& 0 G @ 4 Q , * ! 1 * T Q , +, 0 1C1-.1 6 : , 1 -1A1 1 / 0@ 0@ , , #&@ 0 , 0 , 1 -1A1 1 ( , , @ 9 , 1 6 , , , N 1 E , @ 1 " , 0 1 + . + @ . , , 9 1 ; , , U , 0 0 , 1 "./0+ 1.2 $ -1A1 1 ( 6$*@ 1 -1A1 1 $ 6 , + #& @ .1 : -1 1 0 0

@ #& @ N , 1 -1A1 1- ) 0 1 * 0 6$*@ , 9 0 %*() K @ 1 E 0 , 0 , , 1 #& #& #& @ 1 -1A1 1A ; ) K #&@ 1 = K 1 6 1 " 0 ($)E& 0 1 -1A1 1C F , %*() 0 + 1C1-. 0 , #& 0 1 : 0 , , 1 6 , , 0 K E #& 0 4 Q , * ! 1 * T Q , +, 0 1C1-.1 -1A1 1 / 0@ E 0 6$*@ 0@ , , #& 1 " 0@ 6$*@ , 0 1 * 0 , 0 1 = , 6$*@ 0 , , 1 #&@ H , 0 1 -1A1 1 ( , = 6$*@ 0 1 * %*() , , 1 = , #& , , 1 , 0 0 1 3 $ ( -1A1-1 : * 0 , %*() C 1 %*() ,

#& 0 0

6$*@ 1 N

, 0 0 + A1-1 A1A1 A1C1 A1 1 .1

-1A1-1 D ) 0 , 0 A1-1- A1A1-0 %*()1 $ 0 , #& 0 H 0 0 1 6 II D)& ,

1 D)& , #& @ #&

+& 0 -.1 $ 0 #& , 9 1 5 #& @ (D(@ #&1 E 0 #& , 9 1 * 0 #& 0 , #& 1 6$*@ , 0 A1C1- A1 1-0 %*()1 $ 0 0 #& 6$*@ H 0 1 6 II D)& , 1 D)& , #& (D(@

#& +# A.1 $ 0 #& +,

. 9 1 5 #& 1 * %*() 0 9 0 #& 0@ II +! -.1A_{6 , @} #& 0 @ + 9 , 9 , .1 %*() , 9 0 1 %*() 0 , #& H 0 II +% 4. N 0 0@ 1 5 , 9 0 ! + -. -1C1 1 -1A1-1- D " , 1 -1A1-1A D " , , 1 61 $ " + % E 0 0 0 9 %*() 7D "@ + K 0001 0 1 . 1 * 0 1 , 0 , 1 $ , 9 0 @ A_{! 8 $ /G 6 D 1 9} @ 9 9K 9 9 @ 1 ( D ! -M - K A33@C 1

1 %*() 0 1 0 0 1 L 5 B + . L 5 B + . L 5 B + . L F @ @ 0 0 B + . L $ B + . L $ , B + .1 , + . 0 0 0 D)& 1 6 : , 1 , 01 0 0 1 E 7D "@ 9 0 1 %*() 0 , 0 0 N 1 5 , 0 , 9 +, .1 * 7D "@ 9 0 1 %*() 0 0 V 1 0 0 : 0 %*()1 + 1 G . %*() V 0 , 1 E 9 0 %*() , 1 * 0 0 0 : %*()1 , 0 1 C_{* 0 ,} 0 0 0 91 * , 0 0 0 0 0 1 = * ! , , 0 9 0 1 $ , 0 0 9 , 1 E 0 9 , 0 0 0 , %*() 7D " 1 C _{$ 0 0 1}

6 0 0 0 6$*@ 9 1 6 9 0 %*() 1 $ , %*() , 0 1 -1C1 + 45,67 ( $ ) -1C1 1 ) ! ( 0 , 0 + #&K A . G + #&K . * ! 1 0 + 0K

A ,1 -A.1 , +! , 4M & . #&

($)E1 0 9 + .1 E II +! , 4. G +& . * ! 0 1 $ @ 9 %*() 0 H #&@ 9 1 ? , + 0K C ,1 -C.1 $ G II 0 , 0 #& Q C Q + .1

Tabel 1: GRADE evidence tabel patiënttevredenheid bij aangeboren en verworven afwijkingen van het hoofd/hals gebied.

Quality assessment No of patients Effect

Quality Importance No of studies _Des ig n R is k o f b ia s In c o n - s is te n c y In - d ir e c tn e s s Im p re c is io n O th e r AFT Free lap Relative (95% CI) Absolute

Patienttevredenheid (follow-up mean 5 years; assessed with: Likert scales)

11 obser-vational studies not serious not serious not serious serious2_{none 12/12} (100%) 4/7 (57.1%) - - ⊕ΟΟΟ VERY LOW CRITICAL 1 _{Schmitz 2008}

2 _{Het betreft slecht één studie met een zeer klein aantal patiënten.}

E 0 %*() G 3AQ +3CQ )$K 44@ 3 . +, . #&@ + 0K C ,1 C .1 $ %*() 0 0 0 + . 1 * 0 * ! II 0 , 0 #& 0

SDWLsQWWHYUHGHQKHLGILJXXUHQWDEHO+HWJHPLGGHOGHYHUVFKLOLV&, HQGH60'&,_  )LJXXU)RUHVWSORWYDQXLWNRPVWPDDWSDWLsQWWHYUHGHQKHLGXLWJHGUXNWLQ9$6VFRUHVELMDDQJHERUHQHQ YHUZRUYHQDIZLMNLQJHQLQKHWKRRIGKDOVJHELHG  7DEHO*5$'(HYLGHQFHWDEHOSDWLsQWWHYUHGHQKHLGELMDDQJHERUHQHQYHUZRUYHQDIZLMNLQJHQYDQKHW KRRIGKDOVJHELHG 4XDOLW\DVVHVVPHQW 1RRI SDWLHQWV (IIHFW 4XDOLW\ ,PSRUWDQFH 1RRI VWXGLHV _'HVL J Q  5 LV N RI E LD V ,QF RQ  VL VWHQ F\ ,Q  G LUHFWQ HVV ,P S UHFL VL R Q  2WKHU  $)7)UHH ODS 5HODWLYH  &, $EVROXWH 3DWLHQWWHYUHGHQKHLGIROORZXSPHDQPRQWKVPHDVXUHGZLWK9$6VFRUHV%HWWHULQGLFDWHGE\ KLJKHUYDOXHV _{ REVHU} YDWLRQDO VWXGLHV QRW VHULRXV QRW VHULRXV QRW VHULRXV VHULRXV_{QRQH    0'} KLJKHU ORZHU WR KLJKHU ⊕ΟΟΟ 9(5< /2: &5,7,&$/ _7DQQD _{%HWURXZEDDUKHLGVLQWHUYDORYHUVFKULMGWNOLQLVFKHUHOHYDQWLHJUHQV}  8LWGHPHWDDQDO\VHYDQFDVHVHULHVYDQGH193&NRPWQDDUYRUHQGDWGH SDWLsQWWHYUHGHQKHLGJHPHWHQPHWGH9$6VFRUH&,LVUHYLHZ ILJXXUHQWDEHOEO]:LMZLMNHQDIYDQGH193&HQNRPHQXLWRS]HHUODJH NZDOLWHLWYDQEHZLMVLQSODDWVYDQODDJRPGDWHUVSUDNHLVYDQLQFRQVLVWHQF\ 9ROJHQVGH193&NDQHUYDQXLWJHJDDQZRUGHQGDWDOOHSDWLsQWHQYyyUGH$)7 EHKDQGHOVHVVLHRQWHYUHGHQZDUHQ:LM]LMQKHWHHQVPHWGH]HDDQQDPH  6XFFHVUHFRQVWUXFWLHJHPHWHQYLDWHYUHGHQKHLGEHKDQGHODDU (YDOXDWLHUHVXOWDDWYDQ$)7GRRUEHKDQGHODDUELMDDQJHERUHQHQYHUZRUYHQ DIZLMNLQJHQYDQKHWKRRIGKDOVJHELHGZHUGLQDFKWVWXGLHVJHUDSSRUWHHUGZDDUYDQ YLMIVWXGLHV$)7SDWLsQWHQ/LNHUWVFRUHVUDSSRUWHHUGHQHQGULHVWXGLHV$)7 SDWLsQWHQ9$6VFRUHV'HVWXGLHVEHWURIIHQYRRUQDPHOLMNFDVHVHULHVHQWZHH FRKRUWHQUHYLHZWDEHOEO](pQFRKRUW6ODFNEHWURIHHQ YHUJHOLMNLQJGLHQLHWUHOHYDQWZDV_{+HWDQGHUFRKRUW7DQQDYHUJHOHHN$)7} PHWHHQODSHQYROGHHGDDQGH3,&29RRUGLWFRKRUWKHEEHQZLMHHQDSDUWHDQDO\VH XLWJHYRHUGILJXXUHQWDEHOPHWEHWUHNNLQJWRW9$6VFRUHV/LNHUWVFRUHVZDUHQ QLHWJHUDSSRUWHHUG,QGH*5$'(EHRRUGHOLQJYDQGH193&GLHJHEDVHHUGLVRS  _{2PGH*5$'(LPSUHFLVLHWHEHSDOHQZRUGWYDVWJHVWHOGRIKHWEWEKLQWHUYDOGHNOLQLVFKHUHOHYDQWLHJUHQV} RYHUVFKULMGW+LHUELMZRUGWJHEUXLNJHPDDNWYDQVGHVWDQGDUGL]HGPHDQGLIIHUHQFH60'PHWDOVJUHQV60' *5$'(GHIDXOWZDDUGH _{6ODFNYHUJHOHHNUHFRQVWUXFWLHELMSDWLsQWHQPHWHHQDDQJHERUHQDIZLMNLQJPHWFRVPHWLVFKHUHFRQVWUXFWLH} 'H]HYHUJHOLMNLQJNRPWQLHWRYHUHHQPHWGH3,&2 6WXG\RU6XEJURXS 7DQQD 7RWDO&, +HWHURJHQHLW\1RWDSSOLFDEOH 7HVWIRURYHUDOOHIIHFW= 3  0HDQ  6'  7RWDO   0HDQ  6'  7RWDO   :HLJKW   ,9)L[HG&, >@ >@

$)7 )UHHIODS 0HDQ'LIIHUHQFH 0HDQ'LIIHUHQFH

,9)L[HG&,

    

 3DJLQDYDQ FDVHVHULHV]LMQEHLGHFRKRUWHQZHOJHwQFOXGHHUGPDDULVDOOHHQGHUHOHYDQWHDUP PHHJHQRPHQ  'HULVNRIELDVWDEHOODDWDOOHHQGHWHFWLHELDV]LHQ,QHHQDDQWDOVWXGLHVKDGQLHWHHQ RQDIKDQNHOLMNHFKLUXUJPDDUKHWJHKHOHFKLUXUJLVFKHWHDPKHWHIIHFWYDQ$)7 EHRRUGHHOG(ULVKLHUGXVZHOVSUDNHYDQELDVPDDUPLQGHUGDQZDQQHHUDOOHHQGH RSHUDWHXUGHEHRRUGHOLQJKDGJHGDDQUHYLHZWDEHOEO]  ,QKHWJHYDOYDQGH/LNHUWVFRUHVLVHUYROJHQVGH193&EHZLMVYDQPLGGHOPDWLJH NZDOLWHLWGDWDDQJHHIWGDW&,±YDQGHVWDIKHWUHVXOWDDWDOV ]HHUJRHGEHRRUGHHOGHUHYLHZWDEHOEO]:LMYLQGHQHFKWHUGDWGH NZDOLWHLWYDQEHZLMV]HHUODDJLVRPGDWJHGRZQJUDGHPRHWZRUGHQYRRULPSUHFLVLH RPGDWGHOLQNHUJUHQVYDQKHWEHWURXZEDDUKHLGVLQWHUYDOGHNOLQLVFKHUHOHYDQWLHJUHQV YDQRYHUVFKULMGW2PGDWDOJHGRZQJUDGHLVLVXSJUDGHQYRRUGHJURRWWHYDQ KHWHIIHFWQLHWPHHUPRJHOLMN 9RRUZDWEHWUHIWGH9$6VFRUHVLVHURSEDVLVYDQppQFRKRUWVWXGLHEHZLMVYDQ]HHU ODJHNZDOLWHLWGDWDDQJHHIWGDW$)7JHOLMNZDDUGLJLVDDQHHQODSYRRUWHYUHGHQKHLG EHKDQGHODDUILJXXUHQWDEHO+HWJHPLGGHOGHYHUVFKLOLV&, HQGH60'&,  )LJXXU)RUHVWSORWYDQXLWNRPVWPDDWWHYUHGHQKHLGEHKDQGHODDUXLWJHGUXNWLQ9$6VFRUHVELMDDQJHERUHQ HQYHUZRUYHQDIZLMNLQJHQLQKHWKRRIGKDOVJHELHG  7DEHO*5$'(HYLGHQFHWDEHOWHYUHGHQKHLGEHKDQGHODDUELMDDQJHERUHQHQYHUZRUYHQDIZLMNLQJHQYDQKHW KRRIGKDOVJHELHG 4XDOLW\DVVHVVPHQW 1RRI SDWLHQWV (IIHFW 4XDOLW\ ,PSRUWDQFH 1RRI VWXGLHV _'HVL J Q  5 LV N RI E LD V ,QF RQ  VL VWHQ F\ ,Q  G LUHFWQ HVV ,P S UHFL VL R Q  2WKHU  $)7)UHH ODS 5HODWLYH  &, $EVROXWH 7HYUHGHQKHLGEHKDQGHODDUIROORZXSPHDQPRQWKVPHDVXUHGZLWK9$6VFRUHV%HWWHULQGLFDWHG E\KLJKHUYDOXHV _{ REVHU} YDWLRQDO VWXGLHV QRW VHULRXV QRW VHULRXV QRW VHULRXV VHULRXV_{QRQH    0'} KLJKHU ORZHU WR KLJKHU ⊕ΟΟΟ 9(5< /2: &5,7,&$/ _{7DQQD} _{%HWURXZEDDUKHLGVLQWHUYDORYHUVFKULMGWNOLQLVFKHUHOHYDQWLHJUHQV}  8LWGHPHWDDQDO\VHYDQFDVHVHULHVYDQGH193&NRPWQDDUYRUHQGDWGH WHYUHGHQKHLGYDQGHEHKDQGHODDUJHPHWHQPHW9$6VFRUH&,LV 'H193&NRPWXLWRSHHQODJHNZDOLWHLWYDQEHZLMVHQZLM]LMQKHWKLHUPHHHHQV $OKRHZHOKLHUVSUDNHOLMNWWH]LMQYDQLQFRQVLVWHQF\KHEEHQZLMWRFKQLHW 6WXG\RU6XEJURXS 7DQQD 7RWDO&, +HWHURJHQHLW\1RWDSSOLFDEOH 7HVWIRURYHUDOOHIIHFW= 3  0HDQ  6'  7RWDO   0HDQ  6'  7RWDO   :HLJKW   ,9)L[HG&, >@ >@

$)7 )UHHIODS 0HDQ'LIIHUHQFH 0HDQ'LIIHUHQFH

,9)L[HG&,

    

0 , , + 0K A3 ,1 C3.1 #&@ $ 0 + #&K . 0 #&@ 0 0 + 0 ,1 A4.1 , , 4 _{0 0 +! , 4M}

& . + #& . ($)E1 E #&

, %*() 1 5 , 0 H #& , 1 7D "@ 9 0 1 %*() @ 9 #&@ 1 ? , + 0K 3 ,1 A3.1 %*() 0 0 4Q +3CQ )$K C@ A. #&@ + 0K - ,1 -.1 $ , + 0K 4 ,1 A4.1 5 0 , 0 0 , 0 1 0 Q E 0 1 #& 1 & + . , #& CQ Q1 $ #& 1 $ 1 ! , + 4. #& , 1 " 0 1 $ , 0 1 ) , , , 0 1 -1C1 1 = * * + #&K 4C . #& 0 0 1 6 II D)& 13_{$ @ 9 %*() 0} H 1 * 0 , II II 1 9 0 1 + 0K C ,1 AC.1 ! II

4 _{+) -M 8 AM R 4. #& #&1 &0}

+! , 4M & . #& 1

3_{D)& +& 0 -. #& #& , 0 +) -M F .1}

"I +! A. #& + 0

+& . ($)E1 * 0 #& 1 E 0 7D "@ 9 +, #&@ .1 ? , + 0K ,1 A .1 ; @ 9 %*() 0 , 0 3 Q II C-Q X + 0K C ,1 .1 : C ,1 01 & + . , II #& +4-Q 4 Q .1 $ A +-- . 0 #& 1 6 D)& 1 $ D)&

#& #& 0 #& +,

. 9 1 ? , + 0K - ,1 A-.1 %*() 7D " 0 0 4 +3CQ )$K -@ -. , + 0K C ,1 .1 5 , 0 0 0 , 0 91 $ 0 1 1 ' + 45,67 ( 1.2 $ -1C1 1 ) ! ( 0 0 0 + #&K -3 . G + #&K 4 . * ! 1 0 1 = +% M E . #& += @ . + 9 , .1 #& 9 , +(G . ($)E 0 9 + - A.1 * !@ 1 E %*() #& 9 1 , #& , 1 , 1 $ II += C. 0 CQ @ @ 0@ + 0K - ,1 C .1 $ G %*() @ 9 , 0 += CM 3. 0 -3 1 ( 7D "@ 9 0 0 1 * 0 * ! 0 0

ODJHNZDOLWHLWGDWDDQJHHIWGDW$)7JHOLMNZDDUGLJLVDDQ3/$YRRU SDWLsQWWHYUHGHQKHLGppQMDDUQDGHEHKDQGHOLQJ+HWJHPLGGHOGYHUVFKLOLV &,HQGH60'&,_   )LJXXU)RUHVWSORWYDQXLWNRPVWPDDWSDWLsQWWHYUHGHQKHLGXLWJHGUXNWLQ9$6VFRUHVELM+,9JHDVVRFLHHUGH OLSRDWURILH  7DEHO*5$'(HYLGHQFHWDEHOSDWLsQWWHYUHGHQKHLGXLWJHGUXNWLQ9$6VFRUHVELM+,9JHDVVRFLHHUGH OLSRDWURILH 4XDOLW\DVVHVVPHQW 1RRI SDWLHQWV (IIHFW 4XDOLW\ ,PSRUWDQFH 1R R I VWX G LHV 'HVL J Q  5 LV N RI E LD V ,QF RQ VL VWHQ F\ ,Q G LUHFWQ HVV ,P S UHFL VL R Q  2WKHU  $)7 3/$ 5HODWLYH  &, $EVROXWH 3DWLHQWWHYUHGHQKHLGIROORZXSPHDQPRQWKVPHDVXUHGZLWK9$6VFRUHV%HWWHULQGLFDWHGE\ KLJKHUYDOXHV _{ REVHU} YDWLRQDO VWXGLHV QRW VHULRXV QRW VHULRXV QRW VHULRXV QRW VHULRXV QRQH    0'ORZHU ORZHUWR KLJKHU ⊕⊕ΟΟ /2: &5,7,&$/ _{2UODQGR1HOVRQ}  8LWGHPHWDDQDO\VHYDQGH193&NRPWQDDUYRUHQGDWSDWLsQWWHYUHGHQKHLG JHPHWHQPHW9$6VFRUHVQDEHKDQGHOLQJPHW$)7&,LV UHYLHZILJXXUEO]'H193&JHHIWDDQGDWGHNZDOLWHLWYDQEHZLMVODDJLV WHUZLMOZLMPHQHQGDWGHNZDOLWHLWYDQEHZLMV]HHUODDJLVYDQZHJHLQFRQVLVWHQF\  6XFFHVUHFRQVWUXFWLHJHPHWHQYLDWHYUHGHQKHLGEHKDQGHODDU (YDOXDWLHUHVXOWDDWYDQ$)7GRRUGHEHKDQGHODDUELM+,9JHDVVRFLHHUGHOLSRDWURILH YDQKHWJHODDWZHUGLQYLMIVWXGLHVJHUDSSRUWHHUGZDDUYDQYLHUVWXGLHV$)7 SDWLsQWHQ/LNHUWVFRUHVUDSSRUWHHUGHQHQppQVWXGLH$)7SDWLsQWHQ9$6 VFRUHV'HVWXGLHVEHWURIIHQYLHUFDVHVHULHVHQppQ5&7'H5&7)RQWGHYLOD YHUJHOHHN$)7PHWYHUULMNW$)7HQGDDURPLVLQGHDQDO\VHVDOOHHQGH$)7DUP PHHJHQRPHQ  'HULVNRIELDVWDEHOODDWLQppQVWXGLH6HUUD5HQRPGHWHFWLHELDV]LHQ DDQJH]LHQQLHWHHQRQDIKDQNHOLMNFKLUXUJPDDUKHWJHKHOHFKLUXUJLVFKHWHDPKHW HIIHFWYDQ$)7KDGEHRRUGHHOG'DDUQDDVWLVHULQppQVWXGLH8]]DQVSUDNH YDQUHSRUWLQJELDVRPGDWVOHFKWVYDQGHSDWLsQWHQRSKHWPHHWPRPHQWHHQ IROORZXSYDQPDDQGHQKDGGHQEHUHLNW'HDQGHUHSDWLsQWHQ]DWHQNRUWHU LQGHVWXGLHKHWJDDWKLHUGXVQLHWRPGURSRXWVUHYLHZWDEHOEO]  ,QKHWJHYDOYDQGH/LNHUWVFRUHVLVHUYROJHQVGH193&EHZLMVYDQPLGGHOPDWLJH  _{2PGH*5$'(LPSUHFLVLHWHEHSDOHQLVGHVWDQGDUGL]HGPHDQGLIIHUHQFH60'QRGLJ:DQQHHUGH60'} *5$'(GHIDXOWZDDUGHLVHUJHHQVSUDNHYDQLPSUHFLVLH 6WXG\RU6XEJURXS 1HOVRQ 2UODQGR 7RWDO&, +HWHURJHQHLW\&KLð GI 3 ,ð  7HVWIRURYHUDOOHIIHFW= 3  0HDQ   6'   7RWDO    0HDQ   6'   7RWDO    :HLJKW    ,9)L[HG&, >@ >@ >@ $)7 3/$ 0HDQ'LIIHUHQFH 0HDQ'LIIHUHQFH ,9)L[HG&,      )DYRXUV3/$ )DYRXUV$)7

0 3 Q +3CQ@)$K 4 @3C. +, . + 0K ,1 .1 5 0 0 0 0 1 * * !@ @ 9 0 , II +! @D A. 0 1 E 0 7D "@ 9 0 1 #&@ $ + #&K . 0 #&@ 6$*@ 1 , , II D)& 0 1 $ 0 #&@ H 9 1 ? , , 0 + 0K A ,1 .1 / + . ;,, + . 1 = ;,, + . 0 0 , 1 = , @ 9 1 $ 0 %*() 7D " 0 0 , 0 + 0 . Q +3CQ )$K A@ A. #&@ + 0K 3 ,1 3.1 D , 0 0 0 1 $ 9 @ + 0K A ,1 .1 9 0 ! + -. #& 1 = Q , 1 $ , 0 1 6 Q 1 -1C1 1 = * ! II + #&K . #& 6$*@ 9 1 * 0 , 0 II 1 = 6$*@ 0 , 0 0 C Q II + 0K ,1 .1 $ + #&K . 0 6$*@ 1 , , II D)& 0 1 $

D)& #& #&M ($)E1 / + .

#& 1 #&@ , 1

D + . #& 1 ,

0 #&@ H 9 1 ? , , 0 1 / + . ;,, + . 1 E , , 0 @ 9 1 $ 0 %*() 7D " 0 0 0 #& C +3CQ )$K @ . + 0K ,1 .1 %*() 0 0 , V 1 5 , 1 0 , 9 0 0 , 0 1 9 0 ! + -. #& II 0 0 0 , 1 62 9 + !" # # $ %$& 0 0 0 1 6 , , 1 6 0 0 K 0 > ? , 0 0 0 , 0 B D 0 0 6$*@ 1 * $ ) 7 ; 9 0 %*() 0 0 #& 0@ , 1 +3AQM * !@ . +4CQM * !@ 4 C.1 " , 0 0 1 6 #&@ 0 0 +4Q. 1 5 , C Q II 1 , 0 #& C Q H 1 U 1 * 4 + @A . +D 0K A1-1A1-.1 * 0 + 0 . , 0 #&

D)& #& #&M ($)E1 / + .

#& 1 #&@ , 1

D + . #& 1 ,

0 1 F0 0 0 0 , 0 0 1 D H 0 7D " 9 1 * 0 1 0 , 0 1 * G @ 0 0 1 E * !@ 0 0 1 0 1 * + * !@ G @ . 0 0 , 1 0 0 1 * #&@ 0 0 , 1 0 0 1 ( , : -1A1 1 , 0 0 0 0 0 , 1 = D)& 1 : @ , 0 1 , 1 % , #& + #&. 0 0 0 1 = 0 #& 0 #& 0 #& 0 @ 1 #& K 1 E 0 0 , N 1 " #& 1 6 , 0 1 #& 0 + 0 XC Q.1 6 #& , 1 0 , 1 = #& 0 , A @C Q 1 E 1 5 0 0 0 #&

+ (D(.1 * 1.2 $ 7 ; 9 0 %*() 6$*@ #& 0@ II 1 +* !@ 3. +3 Q.1 " , 0 0 1 * 0 , 0 #& 0 1 6 #&@ 6$*@ + Q. 1 0 9 0 ! + -. 1 , 0 , #& , + Q. , H 0 #&1 5 , C Q II 1 , 0 #& C Q H 1 U 1 * II + @ . + 0K A1C1A1-.1 F0 0 0 0 , 6$*@ 1 D H 0 1 * , 0 1 0 6$*@ 1 , * !@ 0 0 0 @ 9 , 1 0 0 1 * G @ 0 0 1 0 1 * #&@ 0 0 , 1 0 0 1 ( , = 6$*@ , 0 0 0 0 0 1 % , #& 0 6$*@ 1 * %*() #& 1

#& 1 E 0 0 , N 1 " , #& 0 C Q 1 & #& , 1 6 ! % -1 0 #& 0 #& 6$*@ 1 8 / $ ) 5 #& 0 0 0 , > 0 ?1 0 , , K L 0 0 , 0 0 L , , #&1 L F , 1 L #& , , #& 1 #& 0 0 1 , 0 0 #& , 0 0 > 0 ?1 %*()1 , #& #& , 1 * 4 + @A . , 1 8 1.2 $ 5 #& 6$*@ 0 0 , > 0 ?1 0 , , K L 0 0 , 0 0 L 6$* , #& M L , , #&1

L #& , , #& , 1 L 6 II 6$*@ 0 , 1 , 0 0 #& , 0 0 > 0 ?1 ; II + @ . 1

A

=

Y

0

Y @

#&

.6 (!" 8 # + . 0 1 0 0 , 1 5 0 0 , 0 0 0 , 0 1 5 , 1 , , 0 1 6 0 1 G 0 0 1 0 1 1 0 1 E 0 0 1 , 1 = 1 % 0 + . 1 5 0 1 0 0 0 , 1 & , 0 + . 1 6 , 0 , 1 , , 1 $ 0 + 0 . + , , . 0 1 * , 0 0 1 1 1 D D 0 9 1 $ ,0 0 0 1 " 0 , 0 1 " + . 0 1 =

1 , 0 1 " 1 5 0 , % 1 , 0 , 0 1 $ II % 0 1 E , 1 * , + 0K 1 C1 1 J C1 1 .1 $ % , 0 #& 0 0 C @ - ₀ C @ A₁ # $ G 0 * 1 $ , 0 9 H 1 0 K L = 9 0 M L * , + . N + :@ 5@ . 0 1 L 69 H 9 H N 1 = 0 0 N 1 , 0 , 0 0 0 1 6 0 > ? 0 1 0 0 0 > ?1 D " 0 , 1 6 1 = + H . 0 0 0 H 1 6 , 0 0 , 0 + .1 % & 6 0 , 0 1 & -_{* %*() 1} A_{$ %*() 1}

) N 1C_& ) + #&.1 ) K . @ + .M . 0 , + 0 .M -. @ 1 0 + . 1 0 0 1 , , 0 1 ( ( G# 0 0 , , 1 6 0 0 H 0 , 1 0 0 , 1 8 0 0 1 #& ( G# , 0 , 1 = 0 0 , 0 1 6 #& 0 1 " 0 0 -@ 0 1 5 0 + . H 1 * @ #& ( G# & , K 1 E 0 0 N 1 #& , +C Q.1 1 E %*() , #& 1 ' ( ( ) * 0 0 @ +!*#.1 !*# @ + !) . 9 1 !) 9 0 1 " , !) , C_{) !D1 G @ K 1 ( ! 33CM 3K A @} C1

+ .1 N1 $ + . , 1 " 0 #& 1 4 _" , >) @ ? 1 % , > @ ? 0 0 0 0 , 1 $ %*() 0 + 0K 1-1-.1 $ 0 ) 0 , 3_{1 ;} #& 0 , 1- - _, 0 , !) 1 $ 0 1 E , 0 0 , 0 1- _" !) +6!7. 1--_{* N} , 0 1-A * + ,-+ 6 0 0 #& +, %*().1 6 @ #& @ 1 E N 0 , 1 ! @ #& 6 @ 1 , 1 +!*#. 0 0 0 1 , 5 = (" ! /1 @ K 01 ) ( M AAK 4 @341 " 6 F 6 ! 6 1 & 9 , K 9 9 1 ( D ! M 3K 4 @ 3 1 4_{/ & R F1 6 0 B ) ( ! CM A K 4 @ 3 1} 3_{) !D1 ! K / 1 ( D ! M 4K 4!@ !1} - _{D 7 / 7 / 1 ) 9 9 K} 9 @ 1 ( D ! M 3K A 3@ A 1 - _{F / / ,, / * 1 # K 0} 1 ( ! 4M - K A C@31 - _{! !/ = 8! = ( 1 # 0} 91 8 ( D ! M CK 3@ 1 --_{! 6 " 6 ! & 1 $# &! K # 0 @ @ 9 0} 9 @ 9 @8 %@ @ 1 ! ) 3M K -4@ A31 -A_{/ G U N ) ! ) 1 $ U 9 K} 91 ( D ! 3M AK C@ A1

) @ +) G. @ 1 ( @ ( @ +(D(. 0 1 .6 5 !" % " , #& ( G# 0 0 1 .6 ## * 0 0 "=/ 0 K L : +, A1A.M L = 0 0 +, A1C.M L * +, A1 .1 .6. $ ! ! -6 K 0 + 0 . 0 , 0 B " , 0 , ($)E+&.@ 1 , 0 , K L ( S 0 , + K .M L $ S M L ) S 0 0 1 , @ , 1 L E S 1 * , 0 1 K L 6 M L 0@ 1 @ > ? @ 0 0 , K ($)E+&.1 L 6 , > , ?1 "./0+ $ A1A1 1 ( 0 1 A1A1 1 $ 6 #& ( G# , + #& @ .1 : A1 1 0 0 @ #& @ N , 1 A1A1 1- ) II

1 #& ( G# #& ( G# #& ( G# , #& ( G#1 A1A1 1A ; ) K #& ( G# #& ( G#@ 1 = K 1 6 #& ( G# 0 ( E ! ! +(E! !. 0 1 , 0 1 , + .1 + . 1 " 0 * ! ! +*!!. 1 $ 0 1 0 9 0 %*() 0 G + . * ! + J .1 5 * ! 0 , , , 1 * * !@ N 1 A1A1 1C F , %*() 0 + 1 1C1-1. 0 , #& 0 1 : : , 0 K E #& 0 G @ 4 Q , * !@ 1 * T Q , +, 0 1C1-.1 A1A1 1 / 0@ 0@ , , #& 0 , 1 A1A1 1 ( , ; , , U , 0 0 , 1 * , , 1 @ 0 0 1 + @ . , 1

3 $ ( A1A1 1 : * 0 , %*() C 1 %*() , #& 1 N , 0 0 %*() + C1-1 C1A1 .1 A1A1 1 D , 0 9 0 %*() C1-1- C1A1-1 6 , H 1 $ 0 , N 0 N 1 0 #& H 0 A 1 6 II 1 ,

#& #& +7 A.1 $ 0 #&

, 9 1 * II +( 3. 0 += -M = M * . 1 A1A1 1- D " #& ( G# 0 0 1 A1A1 1A D / #& ( G# 0 0 D F : = 0 + , K 1 1 ((/ : .1 #& 0 , %*() 1 @ Q 0 , 0 +8 ( D ! 9 E .1 .61 $ " + % E 0 0 0 9 %*() 7D "@ + K 0001 0 1 . 1 * 0 1 , 0 , 1 $ , 9 0 1 %*() 0 K L 5 B + . L 5 B + . L 5 B + . L F @ @ 0 0 B + . L $ B + . L $ , B + .1 , + . 0 0 0

1 6 : , 1 , 01 * 0 0 0 1 E 7D "@ 9 0 1 %*() 0 , 0 0 N 1 5 , 0 , 9 +, .1 * 7D "@ 9 0 1 %*() + 1 #&@ . 0 0 V 1 0 0 : 0 %*()1 , 0 1-C * 0 , , 0 0 91 * !@ 1 * 0 + 1 G . 0 0 1 * G @ 4 Q * !@ +, 1 A1A1 1C1.1 & , 0 0 0 0@ ($)E&1 = * ! %*() 0 1 5 0 0 9 1 * 0 0 0 :$% %*()1 , 0 , 0 1 E V 1 ' + 45,67 ( ( ( 6 0 0 9 0 %*() +, 0.1 $ , %*() , 0 1 A1C1 1 ! ( 0 , + 0K AA ,1 -. 0 + #&K A- . G 0 + #&K 3 . * ! 1 II +7 -. 0 #&@ 0 H 9 +, 1A1 1 . 1 E (E! ! *!! , 1 -C _{$ 0 0 1}

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

4 .1 0 0 1 $ , + 0K ,1 4 .1 ' + 45,67 ( ( ( A1C1 1 $ +A 3 . 0 #& 1 6 0 1 $ 0 #& 9 1 ? , + 0K A ,1 4 .1 %*() 7D " 0 0 A +3CQ )$K @ . , + 0K 4A ,1 4C.1 5 , 0 0 0 0 91 1 .62 9 + !" # # $ %$& * D #& ( G# 9 ( G# 0 , , + .1 6 0 1 * , 0 @ J 0 , , , 1 5 , 0 0 0 , 0 #& 1 ; N , 1 #& K 1 * #& , 1 #& 0 + 0 XC Q.1 E 1 6 #& ( G# 1 9 0 1 #& ( G# , 0 , 1 = 0 0 , 1 !) 0 , 0

1 7 ; 9 0 + . 1 +3 QM * !@ . +3-QM * !@ 4.1 " 0 0 0 1 6 0

+, 1 A1A1 1A.1 #& ( G#

+ . , 0 0 0 1 #& ( G# + . , 1 5 , 3-Q 1 ( , * !@ A -1 ( -- 31 6 #&@ + Q. 1 5 II N A + 0K 1 C1-1A1 .1 F0 0 0 0 , 1 D H 0 1 * 1 * 0 0 , 1 * G @ 0 0 0 * !@ , 1 0 0 0 0 1 = 0 0 , , 1 0 0 , 1 * #&@ 0 0 , 0 0 1 * / 5 #& ( G# 0 0 0 , > 0 ?1 0 , , K L 0 0 , 0 0 1 , , + .

L #& ( G# + . , , + .1 * , 0 #& ( G#1 L + . 1 , +( E ! ! * ! ! . 0 1 $ , , 1 % , , 1 L 9 , 0 , 0 #& 1 " 1 L " + 9 . 0 1 6 0 1 L " 0 1 L #& ( G# , , #& ( G# 0 1 , 0 0 #& , 0 0 > 0 ?1 * -A 1

C

=

Y

0

Y @

#&

16 (!" 8 ' , + #&. 1 6 @ , 0 1 &0 0 , 9 D 9 1 , 9 , 0 1 E 0 1 /9 , 9 1 # D 9 0 N 1 , 1 E 0 1 0 K 0 @ 9 1 ) 0 ) 0 , 1 " 0 @ , @ @ @ @ 9 1 * , 0 , 0 0 %*()1 ' " , 9 % @" 1 C CQ 1 " -3 CQ 0 1 = D 9 @ Q -@ Q 0 1 ' # $ , 9 1 1 6 0 0 0 0 1 " @ 0 0 1 6 1 E @ , 0 %*()

, 0 , 1 = D 9 N + 0 . 1 E 1 " 0 0 1 $ = N 9 1 % , N 0 9 1 ) 0 6 0 , 0 0 1 $ 0 1 ; 0 1 ' % & 6 0 , 0 1 & ) N 1 & ) + #&.1 ) K . @ + .M . 0 , + 0 .M -. @ 1 = , 9 0 1 , +( G#. , 0 0 0 H 1 , , 0 , 1 * @ #& ( G# & , K 1 E 0 0 N 1 #& , +C Q.1 1 E %*() , #& 1 ' ' ( ( ) * 0 0 @ +!*#.1 !*# @ + !) . 9 1 !) 9 0 1 " , !) ,

+ .1 N1 $ + . , 1 " 0 #& 1 " , >) @ ? 1 % , > @ ? 0 0 0 0 , 1 $ %*() 0 + 0K 1-1-.1 * 0 0 0 #&1 = , 9 0 ( G# , , 1 #& 0 , 9 0 0 1 , #& , 0 1 = D 9 , , , 1 ; , #& , 1 = 0 0 0 0 0 !) 1 16 $ ! ! -, , , %*() @ 9 1 : ($)E& 7D "@ 1 5 , , %*()1 16 9 + !" # # $ %$& 5 #& ( G# +/ 9 # D 9 0 9 . 0 0 0 > 0 ?1 0 , , K L " 0 0 #& ( G# , 9 , D 9 0 9 0 1 %*() #& , @ , + . 0 #& 1

=

0

26 % > 0 ? , 0 : , 0 1 , 0 , , : , 0 +: 0.1 1A = , , +=, .1 K L , , 1 L 0 1 E #& , 0 0 #& , 0 0 1 & , , , : 0 , @ , , 1- ₇ 1- _$ 0 0 1 26 ( + $ * " 9 ( $ $ ) ) ( 9@D !9 + . , , 9 0 @ 1 = & ) !9 9 , M , 0 0 1 0 1 7 #& , 1 * M #& 0 1 * @ 0 @ #& -> ? 0 1 : O5 0 , @ P * 7: +* 0 , +, . , .1 0 0 , 1 , 0 K K 0001 ,1 1 1 - _{= : ,} 0 K @ 6 K 0 %*() * 7: :%1 @ 6$*@ 9 K 0 %*() * 7: :% 6$* * %*=61 @ # K 0 %*() * 7: :% % = 0 ! 1

0 , @ 1 = @ @ 1 #& 0 0 , 1 #& 0 0 1 7 0 > ?-4 ₀ #& 0 1 0 @ ( 9@D !9 + . & ) !9 , J + . @ ( =, 1 & 1 6 0 , , 1 0 0 > ?1 6 0 9 1 0 & ) !9 1 = 9 9 , 0 , 0 1 0 , , , > ? , =, 0 1 * 0 0 #& 0 1 #& ( 0 1 * #& , 1 , $ (( #& 0 , 1 * 0 #& 1 * 0 , , , #& , 1 -4_{E > ? 0 K ,} 1 = 0 K H , , 0 0 1 , 0 , 0 > ? 0 , + 1 0 0 , , , 1 .1

6$*@ 6$*@ 0 0 6$* 1 , 0 , 0 1 E 0 0 6$* 1 6$* , 0 1 * 0 0 , #& 1 0 1 7 0 > ?-3 0 > ?-4_{0 #& 6$*@} 1 * ( $ =, 6$* , 1 * ( =, 6$* - A 9 8 A_{1 6 0 0} -1 , , 1 $ , , 0 0 1 & 0 , 8 )*: + : . 4 6$*@ H @ 1 * 0 , 0 ( 41A 5 1 5 5 0 , @ * 7:- _{, ,} 4 + -. 1 5 , , * 7: , 0 1 * - # + . 0 , 0 1 , 0 -3_{6 , 0} , 1 6 0 > ? 9 1 1 1 0 1 A _{8 8 1 6$*@ # G 91 ! M 4+ .K3 3@4 .} A _{)*: ( 41 41 D 1 C 1 , 0 K} 0001, 1 1

0 , 0 1 # 1 #& 1 7 > ?-3 > ?-4 _{0 #&} 1 * ( $ =, 0 K L L 0 1A * ( 0 0 1 , O5 0 , @ P * 7:1 A-J @ > ? =, K L 6 0 , 0 + . 1 L 6 0 , 0 1 L 6 0 + . , , 0 , 1 0 > ? , K L = #& 0 L 0 #& 0 0 1 E 0 , 0 0 , 1 = 1 * #& 1 0 @ * 7: , %*() 0 1 A _{69 1 #& ,} 1 0 > ? , , , 1 E H 1 * %*() H #& , 1 A-_{: O5 0 , @ P * 7:1} , 0 K K 0001 ,1 1 1

* 0 " #& , 1 0 K L & #& 0 K 4 + @A .AA_M L & #& 6$*@ K II + @ .AC_M L & #& 0 K A + @- .A₁ ( N 0 1 $ , , , , 0 1 , , , 1 - =, 0 , O 0 0 , P + . N + .1 AA_{: -1C1 1 -1 1 1} AC_{: -1C1 1 -1 1 1} A _{: A1C1 1 A1 1 1}

=

6 5 # # % 6 0 1 " 0 J @ %*() ( % G A _%*6=A4 _{6 *} % :%1 %*() G 0 , 1 ( % : 1 6 0 0 1 = > 0 ? :% 0 0 > 0 ?1 :% , 0 > 0 ? , : C1 :% K O 0 , , !5Z( 1 , , 1P :% : 1 E , 1 0 0 > 0 ? 1 6 , J : @ +, . 0 0 1 1 1 > 0 ?1 , 0 J J , 0 1 E + 9 . 0 0 1 ; 0 0 0 1 E 1 5 0 , , -1 A1 C1-1 = 0 E + 0 , , , . : : 1 E 0 1 : 0 6$*@ , A _{G ( E ! , 1} A4_{% * 6$* = 1}

0 , 41 " > ? 0 1 %*6= 6 * % 0 0 1 / + 0 . , , 1 J , @ , , , , 0 , , 1 * 0 , , 0 0 , 0 1 E , 1 ; :% 1 , + 0 . 4 -4 1 $ -1 , , 1 $ , , 0 0 1 5 5 0 , @ * 7:- _{, ,} , 1 , 0 %*6= 6 * % 1 5 , 1 1 N J J 4 0 0 , * 7:1 * 0 6$*@ 0 > ? : 0 , @ J 1 & K , , , > ? 0 1 :% 0 Y Y 1 " 1 $ 1 1 0 , 0 > ? > ?1 # :% 1 1 1 41C 0 K L $ , , B L : , 0 B L / %: 0 B

E , 1 6 41C , #& 1 0 1 , + . 0 41C , K , 33 A + . , 33 A + , .1 * , 0 , 1 $ 0 K 0 0 0 , 1 = , , , 33 A 1 = , , 33 A 1 , 0 + . , 1 5 0 , , , 1 / , , :% , #& , 0 , , , J J %: 1 %: , 0 , 1 :% 0 , , , , N 0 1 E , 1 $ 0 1 1-+ . 1 1 ; N 0 1 $ , , , , 0 1 , , , 1 - =, 0 , O 0 0 , P + . N + .1 5 , 1 1-1 1 6 ( : !" ## %$ ;:(5< 5 > 0 ? 5 D1 5 D 1 6 # 6 : J 0 , - A @ #& @ > 0 ?1

7 0 0 0 , : 01 $ , , 1 6 : J 0 , C @ #& ( G# + 0 / 9 # D 9 0 9 . 0 > 0 ?1 = , : 01



&RQVHTXHQWLHVYRRUGHSUDNWLMN

 =RUJDFWLYLWHLWHQHQDDQVSUDDNFRGH 2PGDWKHWRPPHGLVFKVSHFLDOLVWLVFKH]RUJJDDW]XOOHQGHGHFODUDWLHHQGH YHUJRHGLQJYDQGH]RUJYHUORSHQYLDKHW'%&V\VWHHP'HGDDUYRRUEHQRGLJGH ]RUJDFWLYLWHLWLVUHHGVDDQZH]LJ+HWEHWUHIW=$FRGHWUDQVSODQWDWLHYDQ GHUPDHQRIYHW  'H]RUJDFWLYLWHLWKHHIWHHQRUDQMHDDQVSUDDNFRGH'H]HPRHWZRUGHQ JHKDQGKDDIG(HQRUDQMHNOHXULQJEHWHNHQWQDPHOLMNGDWYHUJRHGLQJWHQODVWHYDQGH EDVLVYHU]HNHULQJRQGHUYRRUZDDUGHQPRJHOLMNLV'HYRRUZDDUGHQGLHLQGLWJHYDO JHOGHQ]LMQEHVFKUHYHQLQKRRIGVWXN  =RUJYHU]HNHUDDUV 9HU]HNHUGHQRQWOHQHQKXQUHFKWRSYHUJRHGLQJYDQ]RUJDDQGH]RUJYHU]HNHULQJ PRGHORYHUHHQNRPVWSROLVGLH]LMPHWHHQ]RUJYHU]HNHUDDUKHEEHQJHVORWHQ,QDOOH SROLVVHQLVGHYRRUZDDUGHRSJHQRPHQGDW]RUJ±ZLOGH]HRQGHUGHNNLQJYDQGH SROLVYDOOHQ±LQLHGHUJHYDOPRHWYROGRHQDDQµGHVWDQGYDQGHZHWHQVFKDSHQ SUDNWLMN¶:RUGWGRRUPLGGHOYDQHHQVWDQGSXQWYDVWJHVWHOGGDWEHSDDOGH]RUJZHORI QLHWYROGRHWDDQµGHVWDQGYDQGHZHWHQVFKDSHQSUDNWLMN¶GDQZHUNWGDWGLUHFWGRRU LQGHSROLV$DQSDVVLQJYDQGHSROLVLVGDDUQLHWYRRUQRGLJ2RNGHDOJHPHQH YRRUZDDUGHQYRRUSODVWLVFKHFKLUXUJLH]LMQRSJHQRPHQLQGHSROLVVHQHQGHXLWNRPVW YDQGHEHRRUGHOLQJDDQGLHYRRUZDDUGHQLQGLWVWDQGSXQWZHUNHQDXWRPDWLVFKGRRU =RUJYHU]HNHUDDUVNXQQHQHUZHOYRRUNLH]HQRP±WHUYHUJURWLQJYDQGH NHQEDDUKHLGYRRUYHU]HNHUGHQ±GHLQKRRIGVWXNZHHUJHJHYHQDIEDNHQLQJH[SOLFLHW RSWHQHPHQLQGHPRGHORYHUHHQNRPVWHQ  9RRU]RYHUEHNHQGKHEEHQDOOH]RUJYHU]HNHUDDUVDOVEHOHLGGDWYHU]HNHUGHQYRRU EHKDQGHOLQJHQYDQSODVWLVFKFKLUXUJLHDDUGYRRUDIJDDQGHWRHVWHPPLQJHHQ PDFKWLJLQJDDQKXQ]RUJYHU]HNHUDDUPRHWHQYUDJHQ9RRUDIWRHWVWGH ]RUJYHU]HNHUDDULQGDWJHYDORIDDQGHYRRUZDDUGHQYRRUYHUJRHGLQJYDQGH EHKDQGHOLQJYDQXLWGHEDVLVYHU]HNHULQJZRUGWYROGDDQ'HSURFHGXUHYRRUDDQYUDDJ YDQHHQPDFKWLJLQJYHUORRSWGLJLWDDO2SEDVLVYDQHHQGRRUGHDUWVLQWHYXOOHQ YUDJHQOLMVWHQPHWEHKXOSYDQHHQEHVOLVERRPGLHPHWLQDFKWQHPLQJYDQGH JHOGHQGHYHUJRHGLQJVYRRUZDDUGHQLVYHUYDDUGLJGZRUGWGLUHFWRQOLQHXLWVOXLWVHO JHJHYHQRYHUGHDDQYUDDJPDFKWLJLQJUHVSWRHVWHPPLQJYRRUGHEHKDQGHOLQJ ZRUGWZHORIQLHWJHJHYHQ,QHHQDDQWDOJHYDOOHQZRUGWHHQDDQYUDDJHHUVW YRRUJHOHJGDDQGHPHGLVFKDGYLVHXUYDQGH]RUJYHU]HNHUDDUHQZRUGWHHUVWQD ]LMQKDDUEHRRUGHOLQJXLWVOXLWVWHOJHJHYHQRYHUGHPDFKWLJLQJVDDQYUDDJ*HJHYHQV GLHQRGLJ]LMQRPGHDDQYUDDJWHEHRRUGHOHQPRHWHQZRUGHQRYHUJHOHJG'H GHFODUDWLHGLHQDKHWYHUULFKWHQYDQGHLQJUHHSZRUGWLQJHGLHQGYHUJRHGWGH ]RUJYHU]HNHUDDUDOOHHQDOVYRRUGHEHKDQGHOLQJYRRUDIHHQPDFKWLJLQJLVDIJHJHYHQ

_



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±DOVRSJURQGYDQ

J , 0 1 / , , 0 , 0 , , , 1 E , 0 0 , , , , , , 0 1 36 + , , 1 , 0 101,1 1 E , 0 M 0 0 , 0 , 0 , 0 1 * , , , , 0 1 F 0 0 , 41 1 36. = , $ , 0 1 * , , , 0 1 F 0 0 , 41 1 361 ) ! , # ( + . 0 #& 1 ) 0 * 0 % C , 0 0 , 0 #& @ 9 1A3 E 0 0 , K 33 A 33 A , 1 , $! [ 1 C1C _{* 0} , $! [ A1- 1C A3_{: -1 1 1} C _{%: K E 1 K : 33 A 1} C _{%: K E 1 K : 33 A 1}

* 4 1C _{4 Q} 0 , 1 Q , II , 1 C-[ C1C +[ 1 4 +C N 4 N [ 1 C N 4 Q. 2 [ 41A4 +C N 4 N [ A1- N Q.. [ A 1 +[ CA1 + N 4 N [ 1 C N 4 Q. 2 [ C 13 + N 4 N [ A1- N Q.. 1 $ , , 1 ; 0 N [ A 1 1 6$*@ * 0 6$*@ , % #& , 0 N 1 1 " , 0 6$*@ , 0 1A3 E 0 , 0 , K 33 A 33 A 1 * 1C _{4 Q} 0 , 1 Q , II , 1CA [ AC 14 +[ 4 1A + N N [ 1 C N 4 Q. 2 [ A1A + N N [ A1- N Q.. 1 $ , , 1 ; 6$*@ N [ AC 14 1 # + 0 . * 0 % C , 0 0 , 0 #&1CC E 0 , 0 , K 33 A 33 A 1 * A 1C _Q 0 , 1 A Q , II , 1 C-[ 3 1 +[ A1 - +C N A N [ 1 C N Q. 2 [ 1 4 +C N A N [ A1- N A Q.. [ -3 1A +[ A41 + N A N [ 1 C N Q. 2 [ AA1 + N A N [ A1- N A Q.. 1 $ , , 1 ; 0 N [ -3 1A 1 C _{: 1 1-1} C-_{* %*() 1} CA_{5 %*() 1} CC_{: A1 1 1}

 3DJLQDYDQ )LEURWLVFKHDDQGRHQLQJHQDOVJHYROJYDQWUDXPDRSHUDWLHRIUDGLDWLHVFKDGH 9RRUGHEHUHNHQLQJYDQGHNRVWHQJDDQZLMHUYDQXLWGDWHULQ1HGHUODQGWRW SDWLsQWHQ]LMQSHUMDDUELMZLHVSUDNHLVYDQILEURWLVFKHDDQGRHQLQJHQDOVJHYROJYDQ WUDXPDRSHUDWLHRIUDGLDWLHVFKDGHHQGLHEHKDQGHOG]XOOHQZRUGHQPHW$)7_  2PGHGLUHFWHNRVWHQWHNXQQHQEHUHNHQHQJDDQZLMXLWYDQGH]HOIGHWZHH ]RUJSURGXFWHQDOVELMKHWKRRIGKDOVJHELHGHQ9RRUHHQ JRHGUHVXOWDDWLVJHPLGGHOGVHVVLHQRGLJ_{'H193&VFKDWLQGDWYDQGH} SDWLsQWHQQDGHLQJUHHSZHHUQDDUKXLV]DOPRJHQ'HRYHULJH]DOppQRI PHHUGHUHGDJHQLQKHW]LHNHQKXLVYHUEOLMYHQ_{'LWEHWHNHQWGDWGHNRVWHQOLJJHQ} WXVVHQGH¼¼SDWLsQWHQ[[¼[¼ SDWLsQWHQ[[¼[HQ¼¼SDWLsQWHQ[ [¼[¼SDWLsQWHQ[[¼[SHUMDDU ,QGH]HNRVWHQ]LMQHYHQWXHOHFRPSOLFDWLHVHQGHLQGLUHFWHNRVWHQQLHWPHHJHQRPHQ  8LWEUHLGLQJYDQKHWEDVLVSDNNHWPHWDXWRORJHYHWWUDQVSODQWDWLHELMSDWLsQWHQPHW ILEURWLVFKHDDQGRHQLQJHQDOVJHYROJYDQWUDXPDRSHUDWLHRIUDGLDWLHVFKDGHNRVW QDDUVFKDWWLQJPD[LPDDO¼SHUMDDU  7RWDOHLQVFKDWWLQJNRVWHQ 'HWRWDOHNRVWHQYRRU$)7ELMDDQGRHQLQJHQKRRIGKDOVJHELHGHQILEURWLVFKH DDQGRHQLQJHQNRPHQYRRUKHWVSHFLDOLVPHSODVWLVFKHFKLUXUJLHKLHUPHHQDDU VFKDWWLQJVWUXFWXUHHOXLWRSPD[LPDDO¼¼¼ ¼SHUMDDU,QJHVFKDWZRUGWGDWLQGHSHULRGHYROJHQGRSGH LQZHUNLQJWUHGLQJYDQGLWVWDQGSXQWHUHHQPDOLJHHQEHGUDJYDQPD[LPDDO ¼DDQH[WUDNRVWHQWHYHUZDFKWHQLVLQGLHQKHWJHVFKDWWHDDQWDOYDQ +,9SDWLsQWHQPHWOLSRDWURILH]LFKPHW$)7]RXODWHQEHKDQGHOHQ,QKHWEHWUHIIHQGH MDDUNRPHQGHNRVWHQGDQQDDUVFKDWWLQJHHQPDOLJXLWRSPD[LPDDO¼ ¼¼  ,QGH]HEHUHNHQLQJLVJHHQUHNHQLQJJHKRXGHQPHWHYHQWXHOHVXEVWLWXWLHHIIHFWHQ FRPSOLFDWLHVHQLQGLUHFWHNRVWHQ*HJHYHQVKLHURYHURQWEUHNHQQDPHOLMN  0RQLWRULQJHQHYDOXDWLH :LMYLQGHQKHWEHODQJULMNRPGHWRHSDVVLQJYDQ$)7ELMSDUWLsOHGHIHFWHQLQKHW KRRIGKDOVJHELHGHQELMILEURWLVFKHDDQGRHQLQJHQWHQODVWHYDQGHEDVLVYHU]HNHULQJ LQGHNRPHQGHMDUHQWHYROJHQPQZDWEHWUHIWGHNRVWHQRQWZLNNHOLQJHQGH WRHSDVVLQJYDQGHYRRUZDDUGHQSODVWLVFKHFKLUXUJLH  ,QJDQJVGDWXPVWDQGSXQW +HWVWDQGSXQWWUHHGWLQZHUNLQJRSPRPHQWYDQRSHQEDDUPDNLQJRSRQ]HZHEVLWH WHZHWHQRSMXQL   =RUJLQVWLWXXW1HGHUODQG   9RRU]LWWHU5DDGYDQ%HVWXXU     $UQROG0RHUNDPS 

=

@ D

0 @

: , 0 +: 0. 1 $ : 0 J = , , +=, . D , , +D, . @ 1 , , , J 0 , J , , , 1 " , , 1 $ 1 3 : , 0 , , , , 1 1A = , , , , , 1 1 @ 1 1 0 = , 0 0 , 0 U , 1 1A = , , +=, .1 K L _{, ,} 1 L 0 1 * 1 = , , , , , 0 0 , 1

%LMODJH5HDFWLHVSDUWLMHQLQYROJRUGHYDQELQQHQNRPVW

5HDFWLH193&RSDSULORQWYDQJHQSHUHPDLO  %HVWH0HHVWHU6WDDO  9LDGH]HZHJZLOOHQZLMXRSGHKRRJWHVWHOOHQGDWGH193&DNNRRUGLVPHWGH]H FRQFHSWYHUVLH :LM]LHQJUDDJGHGDWXPWHJHPRHWZDQQHHUGLWFRQFHSWVWDQGSXQWGHILQLWLHIZRUGW YHUNODDUG 0RFKWHQHUWRFKQRJZLM]LJLQJHQRQWVWDDQGDQKRUHQZLMJUDDJKRHKHW]RXPRHWHQ ZRUGHQ  0HGHQDPHQV 3URI0DWWKLMVHQ3URIYDQ=XLMOHQGU3LDWNRZVNLHQ3URIYDQGH+XOVW  -XOLHWWH+RPPHV  5HDFWLH3DWLsQWHQIHGHUDWLH1HGHUODQGRSPHLRQWYDQJHQSHUHPDLO  *HDFKWHPHYURXZ6WDDOEHVWH3DXOD  9LDGH]HZLOLNXPHGHGHOHQGDW3DWLsQWHQIHGHUDWLH1HGHUODQGQLHWLQKRXGHOLMN]DO UHDJHUHQRSKHWFRQFHSWVWDQGSXQWGDWXRQVRSDSULOKHHIWWRHJHVWXXUG 'LWRPGDWHUYHUVFKLOOHQGHSDWLsQWHQRUJDQLVDWLHVEHWURNNHQ]LMQELMGLWWUDMHFWGLHGH EHODQJHQYDQGHVSHFLILHNHSDWLsQWHQJURHSGLHGLWEHWUHIWEHKDUWLJHQ  ,NKRRSXKLHUPHHYROGRHQGHWHKHEEHQJHwQIRUPHHUG  0HWYULHQGHOLMNHJURHW  -ROHWYDQGHU6WHHQ_%HOHLGVPHGHZHUNHU





5HDFWLH/DSRVDRSPHLRQWYDQJHQSHUHPDLO  %HVWHPHYURXZ6WDDO ,NKHEKHWVWXNGRRUJHQRPHQHQNDQKLHUPHHDNNRRUGJDDQ 'DQNYRRUXZFRQVXOWDWLHYDQRQ]HYHUHQLJLQJ  9ULHQGHOLMNHJURHW  %DUEDUD/LHXZHQ 9RRU]LWWHU/DSRVD 9RRU]LWWHU#ODSRVDQO ZZZODSRVDQO  

 3DJLQDYDQ 5HDFWLH1HGHUODQGVH9HUHQLJLQJYDQ+,9%HKDQGHODUHQRSPHL RQWYDQJHQSHUHPDLO 

ĞƐƚĞDǁ͘Dƌ͘^ƚĂĂů͕



ĂŶŬǀŽŽƌĚĞŐĞůĞŐĞŶŚĞŝĚŽŵƚĞŵŽŐĞŶƌĞĂŐĞƌĞŶŽƉĚŝƚďĞƐůƵŝƚ͘ŽĂůƐƵŝƚŐĞďƌĞŝĚ

ŵŽŶĚĞůŝŶŐďĞĚŝƐĐƵƐƐŝĞĞƌĚŽƉϭϬ:ĂŶƵĂƌŝũůŚĞďďĞŶĚĞǀĞůĚƉĂƌƚŝũĞŶŐĞnjĂŵĞŶůŝũŬďŝũ

ŚĞƌŚĂůŝŶŐĂĂŶŐĞŐĞǀĞŶĚĂƚŽŽŬŐƌĂĂĚϮůŝƉŽĂƚƌŽĨŝĞnjŽƵŵŽĞƚĞŶǀĂůůĞŶŽŶĚĞƌĚĞ

ĚĞĨŝŶŝƚŝĞǀĂŶǀĞƌŵŝŶŬŝŶŐĞŶĚĞƌŚĂůǀĞŽŶƐŝŶnjŝĞŶƐŝŶĂĂŶŵĞƌŬŝŶŐnjŽƵŵŽĞƚĞŶŬŽŵĞŶ

ǀŽŽƌǀĞƌŐŽĞĚŝŶŐ͘ĞƉƌĂŬƚŝũŬůĞĞƌƚĚĂƚŝŶŚĞƚǀĞƌůĞĚĞŶŚĞƌŚĂĂůĚĞůŝũŬŝŶĚŝǀŝĚƵĞůĞ

ǀĞƌnjŽĞŬĞŶǀŽŽƌǀĞƌŐŽĞĚŝŶŐnjŝũŶĂĨŐĞǁĞnjĞŶŽƉďĂƐŝƐǀĂŶŚĞƚĨĞŝƚĚĂƚŚĞƚƐůĞĐŚƚƐĞĞŶ

ŐƌĂĂĚϮůŝƉŽĂƚƌŽĨŝĞnjŽƵďĞƚƌĞĨĨĞŶ͘ĞƚŽĞŐĞǀŽĞŐĚĞŝŶĨŽƌŵĂƚŝĞƐƚĞůƚŵŝũĚĂŶŽŽŬŶŝĞƚ

ŐĞƌƵƐƚ͘ĞůĂŶŐƌŝũŬŽŵŽƉƚĞŵĞƌŬĞŶŝƐǀĞƌĚĞƌĚĂƚĚĞŐĞďƌƵŝŬƚĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝĞŶŽŽŝƚ

ďĞĚŽĞůƚŝƐǀŽŽƌŐĞďƌƵŝŬďŝũǀĞƌŐŽĞĚŝŶŐͬĚĞĨŝŶŝƚŝĞǀĂŶǀĞƌŵŝŶŬŝŶŐĞŶĚĂƚ͕njŽĂůƐϭϬ

:ĂŶƵĂƌŝũůďĞƐƉƌŽŬĞŶ͕ĚĞĂƌŐƵŵĞŶƚĂƚŝĞŽŵƚƌĞŶƚŚĞƚůĞŐŐĞŶǀĂŶĚĞŐƌĞŶƐ

ǀŽŽƌǀĞƌŐŽĞĚŝŶŐǀĂŶĂĨŐƌĂĂĚϯŝŶϮϬϬϴŽŶƚďƌĞĞŬƚĞŶŽŽŬŶŝĞƚĚŽŽƌƵǁŽƌŐĂŶŝƐĂƚŝĞ

ǀĞƌĚƵŝĚĞůŝũŬƚŬŽŶǁŽƌĚĞŶ͘

ĞƌŚĂůǀĞǀĞƌnjŽĞŬƚĚĞEs,ƵĚĂŶŽŽŬŽŵĚĞnjĞďĞƐůŝƐƐŝŶŐƚĞŚĞƌŽǀĞƌǁĞŐĞŶĞŶ

ǀĞƌŐŽĞĚŝŶŐǀĂŶĂĨŐƌĂĂĚϮŵŽŐĞůŝũŬƚĞŵĂŬĞŶ͘,ĞƚĞĞŶnjĞĞƌŬůĞŝŶĞŐƌŽĞƉŵĞŶƐĞŶ͕

njŽŶĚĞƌĂĂŶǁĂƐǀĂŶŶŝĞƵǁĞƉĂƚŝģŶƚĞŶ͕ǁĂĂƌǀĂŶƐůĞĐŚƚƐĞĞŶĨƌĂĐƚŝĞǁĞůůŝĐŚƚŝŶ

ĂĂŶŵĞƌŬŝŶŐnjŽƵǁŝůůĞŶŬŽŵĞŶǀŽŽƌǀĞƌŐŽĞĚŝŶŐ͘/ŬnjŽƵŐƌĂĂŐǀĂŶEͬs'ǀĞƌŶĞŵĞŶ

ǀŽŽƌŚŽĞǀĞĞůŚŝǀƉŽƐŝƚŝĞǀĞĐůŝģŶƚĞŶnjŝũĚĞĂĨŐĞůŽƉĞŶϱũĂĂƌĚĞnjĞŝŶŐƌĞƉĞŶŵĞƚŶŝĞƚ

ƉĞƌŵĂŶĞŶƚĞĨŝůůĞƌƐĚĂŶǁĞůǀĞƚƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƚŝĞŚĞďďĞŶǀĞƌŐŽĞĚ͘



/ŶĂĨǁĂĐŚƚŝŶŐǀĂŶƵǁƌĞĂĐƚŝĞǀĞƌďůŝũĨŝŬ͘



0DUFYDQGHU9DON0'3K'_+HDGRIWKH+,9FOLQLF_)$FDGHPLF0HGLFDO&HQWHU_

8QLYHUVLW\RI$PVWHUGDP_0HLEHUJGUHHI_$=$PVWHUGDP_7HO  9RRU]LWWHU19+% 5HDFWLH+LY9HUHQLJLQJ1HGHUODQGRSPHLRQWYDQJHQSHUHPDLO  *HDFKWHPZPU6WDDO  'HSDWLsQWHQYHUHQLJLQJLVKHWJHKHHOHHQVPHWGHKHHU9DQGHU9DONHQZLOXGHUKDOYHRRNPHWNOHP YHU]RHNHQRPYRRUGH]HHQNHOHSDWLsQWHQGHEHVOLVVLQJWHKHURYHUZHJHQ'HDDQWDOOHQEOLMYHQ]RDOV RSJHPHUNW]HHUEHSHUNWHQHU]XOOHQJHHQQLHXZHSDWLHQWHQPHWGH]HYHUPLQNLQJHQELMNRPHQ  ,NYHUQHHPJUDDJYDQX  0HWYULHQGHOLMNHJURHW  3LHWHU%URN[ GLUHFWHXU  ZZZKLYQHWRUJ  

5 ! 8 $ + % + ?

Geachte mevrouw Staal,

Hierbij enkele kanttekeningen bij het conceptrapport:

; 0 , 0 0 = 0 1 ; 0 0 0 0 0 0 0 , 0 ! 5 ( C1 0 , , !5Z( 1 , , 1 F 0 0 , 0 0 0 !5Z( CB $ K

De NVPC heeft ons n.a.v. vragen/opmerkingen van de VAGZ/ZN over de passages betreffende ATFbij fibrotische aandoeningen laten weten dat AFT ook als behandeling wordt toegepast in geval een fibrotische afwijking gepaard gaat met ernstige ontsiering. Het is daarom van belang dat in het standpunt ook een daarop toegespitste afbakening wordt opgenomen m.b.t. het criterium

"verminking'. Wijsluiten daarvoor aan bij de afbakening die in de "Werkwijzer beoordeling behandelingen van plastisch-chirurgische aard" van de VAGZis opgenomen over littekens. Er moet wel nog duidelijkheid komen over de plaats die AFT in het behandelarsenaal van littekens/fibrotische aandoeningen inneemt. In paragraaf 6.2.2 van het conceptstandpunt hebben wij e.e.a. tot uitdrukking gebracht.

Naar onze mening dient ook het criterium 'functionele stoornis' te worden vermeld en geëxpliciteerd.

- $ K

Om de directe kosten te kunnen berekenen, gaan wij uit van de volgende twee zorgproducten: 990004026, grote en uitgebreide hersteloperatie door een plastisch chirurg en 990004027, een ziekenhuisopname in verband met een grote en uitgebreide hersteloperatie door een plastisch chirurg. De gemiddelde kosten van het eerste zorgproduct bedragen in DIS in 2016 €1.765.[ 1 ] Voor het tweede zorgproduct bedragen de gemiddelde kosten in DIS in 2016 € 4.360.[2]

U gaat er kennelijk uit van grote, uitgebreide operaties tenvijl 80% tot 60% van de patiënten direct na de ingreep naar huis mag en niet klinisch wordt opgenomen. Dit lijkt niet met elkaar te rijmen. We hebben daarom de volgende vragen:

• Is het zo dat plastisch chirurgen patiënten 1 nacht opnemen en daarmee uitkomen op een duur zorgproduct?

• Zijn deze codes wel juist voor de ingreep?

• Moet er niet voor lipofilling een code bij de NZa aangevraagd worden?

A $ 0 N

0 , 0 0 K

• Toepassing AFT bij congenitale en verworven aandoeningen van hoofd/hals gebied: gemiddeld 1,8 behandelsessies (range 1-4 sessies)[3];

• Toepassing AFT bij HlV-geassocieerde lipoatrofie van het gelaat: gemiddeld één behandelsessie (range 1-2 sessies)[4];

• Toepassing AFT bij fibrose door trauma, brandwonden, chirurgische ingrepen of radiotherapie: gemiddeld 1,4 behandelsessies (range 1-3 sessies)[5].

Zorgverzekeraars zouden het bijzonder op prijs stellen als in het rapport uiteindelijk wel maxima worden opgenomen, om mogelijke discussies daarover in de toekomst te voorkomen.

Met vriendelijke groet,

Zorgverzekeraars Nederland

Geertjan H Mellema, arts Beleid & Advies, MHA Adviserend geneskundige