UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Exploring the triad of behaviour, genes and neuronal networks: Heritability of
instrumental conditioning and the Arc/Arg3.1 gene in hippocampal coding
Malkki, H.A.I.
Publication date
2013
Link to publication
Citation for published version (APA):
Malkki, H. A. I. (2013). Exploring the triad of behaviour, genes and neuronal networks:
Heritability of instrumental conditioning and the Arc/Arg3.1 gene in hippocampal coding.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)
and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open
content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please
let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material
inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter
to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You
will be contacted as soon as possible.
166
Chapter 8. Nederlandse samenvatting
In dit proefschrift was ons doel om de genetische achtergrond te onderzoeken van hersenprocessen die essentieel zijn voor het ons kunnen aanpassen aan de omgeving om te overleven, zoals het begrijpen van de resultaten van onze acties, en het vormen van accurate representaties van onze omgeving. De experimentele protocollen die we gebruikten waren gebaseerd op het stimuleren van onderzoekend en door prikkels gedreven gedrag met zoete beloningen, gelijkend op situaties in ons dagelijks leven waarin we herinneringen aan onze omgeving vormen en aan relaties tussen ons gedrag en positieve uitkomsten. Daarnaast onderzochten we door de hersenactiviteit tijdens slaap te meten hoe dergelijke herinneringen geconsolideerd worden in de 'offline' modus.
In hoofdstuk 2 presenteerden we resultaten die de waarde laten zien van een nieuw operant conditionerings protocol met voedsel beloningen waarmee snel en efficiënt inteeltlijnen van muizen gekarakteriseerd kunnen worden en waarmee de genetische achtergrond van operante conditionering bestudeerd kan worden. Met gebruik van dit protocol konden we verschillende stages onderscheiden in een keten van operant gedrag (‘nose poke–lever press' taak). Daarnaast vonden we dat deze stages erfelijk waren en door verschillende delen van chromosomen gereguleerd werden. Vervolgens vergeleken we de gedragseigenschappen van muizen lijnen die veelgebruikt worden in transgene studies en we identificeerden specifieke lijnen die geschikt waren voor onderzoek naar gebreken in doelgericht gedrag en het verbinden van aanwijzingen met de juiste acties.
In hoofdstuk 3 breidden we het protocol uit hoofdstuk 2 verder uit naar extinctie leren. Het onderdrukken en afleren van eerder aangeleerd gedrag is een complex proces, en problemen met het onderdrukken van responsen is nauw verbonden met verschillende neuropsychiatrische aandoeningen. Eerdere gedragsstudies en neuroanatomische bevindingen, die voornamelijk beangstigende stimuli toepasten, lieten zien dat het aanleren en het afleren afhankelijk zijn van verschillende hersengebieden. In samenspraak met deze studies vonden wij dat het aanleren en afleren ook op gedragsniveau te dissociëren valt: succes bij het aanleren geeft geen voorspelling van succes bij het afleren. Daarnaast vonden we dat ook de extinctie van aangeleerd gedrag erfelijk bepaald is. Wederom vergeleken we de gedragseigenschappen van verschillende veelgebruikte muizen lijnen in transgene studies, en we vonden bepaalde
167
lijnen die kunnen dienen als modellen voor het bestuderen van problemen met het onderdrukken van responsen.
Eerdere studies hebben aangetoond dat het Arc/Arg3.1 eiwit belangrijk is voor het leren van ruimtelijke en contextuele informatie. In hoofdstuk 4 bestudeerden we de rol van Arc/Arg 3.1 in hersenprocessen tijdens het actief verkennen van een omgeving, en we maten de activiteit van individuele hersencellen en celnetwerken in het hersengebied CA1 in de hippocampus in gewone muizen en in muizen die het Arc/Arg 3.1 gen misten ('knockout' muizen). Hoewel de activiteit en de representatie van de omgeving in individuele cellen intact was, vonden we dat de synchroniciteit van de activiteit verminderd was, zoals te zien was aan de verminderde afstemming van actiepotentialen op oscillatoire netwerkactiviteit en de verminderde sterkte van hoge frequentie netwerkoscillaties. Daarnaast zagen we in de knockout muizen tijdens de rust periodes tussen de actieve exploratie fases minder 'sharp wave–ripple' activiteit, een activatiepatroon dat gerelateerd wordt aan het terugspelen van recente ervaringen. Deze verschillen in de netwerkactiviteit in CA1 dragen mogelijk bij aan de problemen die deze knockout muizen hebben met het leren van ruimtelijke informatie.
In hoofdstuk 5 karakteriseerden we de hersenactiviteit van Arc/Arg3.1 knockout muizen tijdens slaap. Consistent met eerdere studies die lieten zien dat Arc/Arg3.1 een cruciale rol speelt in synaptische plasticiteit en het langetermijngeheugen, vonden we dat er in de hippocampus van deze muizen verminderde sharp wave–ripple activiteit en verminderde koppeling tussen de activiteit van hersencellen was. Deze twee processen zijn door eerdere studies gerelateerd aan het offline consolideren van herinneringen, en de verschillen in knockout muizen kunnen mogelijk verklaren waarom deze muizen beperkingen hebben in hun langetermijngeheugen. Samen schilderen al deze bevindingen een intrigerend beeld van de genetische achtergrond en hersenprocessen die betrokken zijn bij complex cognitief gedrag, dat noodzakelijk is voor ons overleven. Teneinde deze relaties verder te begrijpen en te ontwarren, zullen we de drie-eenheid van genen, neuronale netwerken en gedrag van alle perspectieven moeten blijven benaderen.
