1
Neuropathologie van Demyelinisatie op Cognitieve Achteruitgang als
Bijwerking van Statines
Bachelorthese Oscar Ameling
10002576
Of 1,040 drugs tested, only four caused nodules to form inside the neurites, resembling beads on a string. All four drugs were statins. (Photo Credit: Linda
Restifo/University of Arizona)
Begeleider: Huib van Dis
Universiteit van Amsterdam
Afdeling Psychologie
Klinische Neuropsychologie
2
Inhoud
ABSTRACT ... 3
INLEIDING ... 3
METHODE ... 7
INVLOED VAN STATINES OP MYELINE ... 7
INVLOED VAN DEMYELINISATIE OP COGNITIEVE ACHTERUITGANG. ... 9
DEMYELINISATIE-‐GERELATEERDE NEURODEGENERATIEVE AANDOENINGEN ... 12
DEMYELINISATIE-‐GERELATEERDE STEMMINGSSTOORNISSEN ... 14
CONCLUSIES EN DISCUSSIE ... 16
LITERATUUR ... 19 BIJLAGE: BEGRIPPENLIJST ... 25
3
Abstract
Statines zijn geneesmiddelen die worden gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen met als doel de kans op hart-‐ en vaatproblemen te laten afnemen. Cholesterol is onder andere
noodzakelijk voor de aanmaak van de myelineschede. De myelineschede is belangrijk voor de werking van hogere cognitieve functies. Op basis hiervan zou kunnen worden gesuggereerd dat statines kunnen interfereren met de myelinisatie van axonen en hierdoor ook met de werking van hogere cognitieve functies. In dit literatuuroverzicht werd de invloed van demyelinisatie op
cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines onderzocht. Allereerst werd er gekeken naar de invloed van statines op myeline. Vervolgens werd de invloed van demyelinisatie op cognitieve achteruitgang onderzocht. Ten slotte werd er gekeken welke aandoeningen gerelateerd zijn aan demyelinisatie en hierdoor mogelijk een verhoogd risico hebben op cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines. Uit dit literatuuroverzicht kwam naar voren dat statines kunnen leiden tot demyelinisatie, wat vervolgens cognitieve achteruitgang zou kunnen veroorzaken. Met name bij demyelinisatie-‐gerelateerde aandoeningen wegen de voordelen van statines mogelijk niet meer op tegen de nadelen als gevolg van demyelinisatie. Cholesterol is essentieel voor de gezondheid en men dient daarom voorzichtig om te gaan met statines en andere cholesterol verlagende
geneesmiddelen.
Inleiding
Cholesterol in relatie tot gezondheid krijgt veel aandacht. Cholesterol fungeert als een bouwstof voor cellen en hormonen en is daarom essentieel voor de gezondheid
(www.hartstichting.nl). Een te hoog cholesterolgehalte in het bloed kan echter leiden tot hart-‐ en vaatproblemen (www.hartstichting.nl). Cholesterol verlagende geneesmiddelen, genaamd statines, zorgen ervoor dat de aanmaak van cholesterol in de lever wordt geremd, het cholesterolgehalte kan dan met 30% tot 60% worden verlaagd, waarmee het de kans op hart-‐ en vaatproblemen kan doen
4
afnemen (www.hartstichting.nl). Deze worden veelvuldig gebruikt; maar liefst één op de vijf mannen en één op de zeven vrouwen kreeg het in 2006 voorgeschreven (Groenendijk, 2014).
Volgens Liu, Li en Seneff (2011) kunnen statines verschillende bijwerkingen hebben waaronder cognitieve achteruitgang. In hun studie werd informatie verzameld van
gezondheidgerelateerde websites waar patiënten hun ervaring met geneesmiddelen kunnen delen. In totaal waren er 8551 statine reviews van patiënten in hun analyse meegenomen. Uit de resultaten bleek dat het gebruik van statines samenhing met een breed scala aan ziektes en aandoeningen, waaronder: diabetes, amyotrofe laterale sclerose (ALS), rhabdomyolyse, neuropathie, ziekte van Parkinson, artrose, hartfalen en geheugenverlies.
Uit de these van Groenendijk (2014) kwam naar voren dat er een controverse was tussen onderzoeken omtrent de conclusie of statines een negatieve ofwel positieve invloed hebben op de cognitie. Uit het onderzoek van Cramer, Haan, Galea, Langa en Kalbfleisch (2008, aangehaald in Eva Groenendijk) bleek bijvoorbeeld dat de mensen die statines kregen voorgeschreven een kleinere kans hadden op cognitieve achteruitgang en dementie. In hun studie werden 1676 Latijns-‐
Amerikanen twee keer gemeten op het gebruik van statines met een tussentijd van vijf jaar. Tevens werden ze in dezelfde periode jaarlijks gemeten op hun cognitief functioneren met bepaalde testen en vragenlijsten. Uit onder andere de database Medsfacts kwamen daarentegen meldingen binnen van geheugenklachten bij gebruikers van verschillende soorten statines (www.Medsfacts.nl, aangehaald in Eva Groenendijk). De verschillende soorten statines waren Simvastatine, Atorvastatine, Fluvastatine, Pravastatine en Rosuvastatine. Het hoogst aantal meldingen met geheugenklachten was bij gebruikers van simvastatine, met een totaal van 779 meldingen. Vanwege de discrepantie tussen de conclusies van onderzoeken is het niet duidelijk of statines kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang. Indien dit wel het geval is heeft het op een groot deel van de populatie invloed aangezien het door velen wordt gebruikt (Groenendijk, 2014). Het is
5
dan van belang kennis te hebben van de mogelijke oorzaak. In dit literatuuroverzicht wordt er daarom uitgegaan van een negatieve invloed van statines op cognitie.
Een mogelijke verklaring voor de cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines is dat statines kunnen leiden tot een demyelinisatieproces van het centrale zenuwstelsel, met als gevolg het veroorzaken van cognitieve achteruitgang. Volgens Bartzokis (2004) is myeline essentieel voor het normaal functioneren van het brein. Tevens is bekend dat statines zorgen voor een laag cholesterolgehalte en uit onderzoek van Saher et al. (2005) blijkt dat cholesterol nodig is voor de aanmaak van myeline. Aan de hand hiervan kan gesuggereerd worden dat statines kunnen leiden tot demyelinisatie, wat vervolgens zou kunnen resulteren in cognitieve achtergang.
Myeline is een vettige witte stof die op veel plaatsen in het zenuwstelsel het axon omhult. De myelinisatie van axonen in het centrale zenuwstelsel wordt gedaan door een bepaald type gliacel, genaamd oligodendrocyt. De myelineschede zorgt voor een sprongsgewijze voortbeweging van actie potentialen waardoor de signaaloverdracht ongeveer tien keer zo snel gaat (Waxman, 1977,
aangehaald in Bartzokis, 2004). De versnelde signaaloverdracht leidt tot snellere communicatie en het zorgt voor een precieze temporele codering van hoogfrequente uitingen van neuronale activiteiten (Zhou, Abbas, Assouline, 1995, aangehaald in Bartzokis, 2004). Hierdoor wordt het mogelijk informatie te integreren van verschillende gespecialiseerde gebieden van het brein, dit is nodig is voor de werking van hogere cognitieve functies (Bartzokis, 2002; Bartzokis et al., 2001; Fuster, 1999; Gould, Beylin, Tanapat, Reeves & Shors, 1999; Mesulam, 2000; Srinivasan, 1999, aangehaald in Bartzokis, 2004).
Naast het vertragen van signaaloverdracht leidt demyelinisatie ook tot een toename van de refractaire periode van een axon, deze kan 34 keer zo lang zijn dan van een non-‐gedemyeliniseerd axon (Felts, Baker & Smith, 1997, aangehaald in Bartzokis, 2004). De refractaire periode is het tijdsinterval waarin er geen tot weinig doorgiftekanalen aanwezig zijn in een zenuwcel. Door de toename van de refractaire periode wordt de communicatie extra vertraagd. De vertraging van
6
signaaloverdracht, verhoging van refractaire periode of storingen in de temporele codering hebben mogelijk het grootste negatieve effect op de synchronisatie van impulsen waar normale
hersenfuncties afhankelijk van zijn (Bartzokis, 2004).
Een alternatieve verklaring voor de cognitieve achteruitgang is dat statines een inhiberend effect zouden kunnen hebben op de neurotransmitter release van neuronen. De neurotransmitter
release ligt ten grondslag van fundamentele hersenfuncties zoals cognitie, emotie en geheugen (Shin,
2009). Voor de neurotransmitter release is een fusie van de synaptische blaasjes naar het presynaptische plasmamembraan nodig. De membraanfusie opent een doorgang zodat de neurotransmitters in de synaptische spleet terecht komen. De membraanfusie is een
energieverslindend proces. Een gespecialiseerde proteïne machine voorziet de membraanfusie van energie. Uit een in vitro-‐studie blijkt dat er veel cholesterol nodig is om de hoge activiteit van de membraanfusie te onderhouden (Chang et al., 2009, aangehaald in Shin, 2009). Shin suggereert aan de hand hiervan dat statines mogelijk het cholesterolgehalte zodanig kunnen verlagen dat daardoor de hoge activiteit van de membraanfusie niet onderhouden kan worden, dit heeft een verlaagde
neurotransmitter release tot gevolg. Een tekort aan neurotransmitter release kan de cognitie, emotie
en het geheugen negatief beïnvloeden.
Een andere mogelijke verklaring voor de cognitieve achteruitgang is dat er een verband zou kunnen zijn tussen cholesterol en synaptogenese. De ontwikkeling van het brein en de
hersenfuncties zijn afhankelijk van synaptogenese. Uit onderzoek van Mauch et al (2001) blijkt dat het vormen van grote hoeveelheden aan synapsen gebonden is aan de beschikbaarheid van cholesterol. Wanneer er een tekort is aan cholesterol vormen zich alleen enkele onderontwikkelde synapsen. Dit werd onder meer aangetoond door gliacellen in vitro te behandelen met Mevastatine. Deze gliacellen zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van synapsen. Statines hebben mogelijk een negatief effect op de synaptogenese wegens het verlagen van het cholesterolgehalte.
7
Er zijn verschillende oorzaken voor de cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines mogelijk, zoals: demyelinisatie, vermindering van neurotransmitter release, synaptogenese of een combinatie van deze factoren. Dit literatuuroverzicht richt zich alleen op de neuropathologie van demyelinisatie op cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines.
Als eerst wordt in dit literatuuroverzicht gekeken of statines een negatieve invloed hebben op de myelineschede. Vervolgens wordt onderzocht of demyelinisatie kan leiden tot cognitieve achteruitgang en wordt een onderliggend mechanisme besproken. Ten slotte wordt nagegaan welke aandoeningen mogelijk gevoelig zijn voor de bijwerkingen van statines als gevolg van demyelinisatie. Verwacht wordt dat statines zouden kunnen leiden tot demyelinisatie, hetgeen vooral bij
demyelinisatie-‐gerelateerde aandoeningen een negatief effect zou kunnen hebben op de cognitie wegens het verder demyeliniseren van de axonen.
Methode
Voor het vinden van de artikelen was voornamelijk de zoekmachine www.scholar.google.nl gebruikt. Verder zijn enkele artikelen gevonden via de Uva database, www.google.nl,
www.pubmed.com en via referenties van artikelen. De gehanteerde zoektermen waren: statin(s), myelin, myelin sheath, cognition, cognitive impairment, lipid lowering drugs, alzheimer, multiple sclerose, depression, memory loss, side effects, neurotransmitter release, synaptogenesis en beads
on a string. In de bijlage is een begrippenlijst weergegeven van de dikgedrukte woorden in de tekst.
Invloed van Statines op Myeline
Om erachter te kunnen komen of demyelinisatie kan leiden tot cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines is het nodig om te weten of statines een negatieve invloed kunnen hebben op myeline. Want indien dit niet het geval is, kan het niet de mogelijke oorzaak zijn van de cognitieve
8
achteruitgang als bijwerking van statines. Er is dan eventueel een andere oorzaak, bijvoorbeeld een gebrek aan neurotransmitter release of synaptogenese door behandeling met statines.
Cholesterol is essentieel voor de aanmaak van myeline (Saher et al., 2005) en statines verlagen het cholesterolgehalte (www.hartstichting.nl). Aan de hand hiervan wordt verwacht dat statines leiden tot demyelinisatie wegens het verlagen van het cholesterolgehalte. Deze paragraaf richt zich op de invloed van statines op myeline.
Klopfleisch et al. (2008) onderzochten de invloed van statines op oligodendrocyten en myeline in vitro. In hun studie werden oligodendrocyten geïsoleerd van volwassen varkensbreinen. Bij de helft van de gliacellen werd simvastatine (statine) toegevoegd. Vervolgens was er een incubatie tijd van 48, 72 of 96 uur. Na de incubatie tijd werden de Ras en Rho signalen van de
oligodendrocyten gemeten. Interferentie van de Ras en Rho signalen kan leiden tot terugtrekking van oligodendrogliale processen; onder welke de myelinisatie van axonen. Uit de resultaten bleek dat simvastatine interfereerde met de Ras en Rho signalen. De onderzoekers concludeerden hieruit dat statines een negatieve invloed kunnen hebben op oligodendrocyten in vitro met als gevolg een negatieve invloed op de myeline (klopfleisch et al., 2008).
In het voorgaande onderzoek is de invloed van statines op myeline in vitro beschreven. Een zwakte van in-‐vitro-‐onderzoek is dat het er niet in slaagt de precieze cellulaire condities van een organisme te repliceren (http://mpkb.org/home/patients/assessing_literature/in_vitro_studies). Het volgende onderzoek richt zich op de invloed van statines op myeline in vivo.
Miron et al. (2009) onderzochten de invloed van behandeling met statines op myeline. In hun studie kregen muizen zes weken lang een cuprizone-‐aangevuld-‐dieet. Door middel van het
cuprizone-‐aangevulde-‐dieet werd demyelinisatie in het corpus callosum geïnduceerd. Daaropvolgend kregen de muizen een normaal dieet voor drie weken om remyelinsatie te
9
fase (week 4 tot 6), de remyelinisatie fase (week 7 tot 9) of gedurende een combinatie van beide (week 4 tot 9). Na de simvastatine of controle behandeling werd het hersendak tijdelijk gelift om op die manier het myelinegehalte in het corpus callosum te bepalen. Uit de resultaten kwam naar voren dat behandeling met simvastine, ongeacht in welke periode het is toegepast, leidde tot een lager myelinegehalte in vergelijking met de placebobehandeling van dezelfde periode. Bijvoorbeeld, een simvastatine behandeling tijdens de demyelinisatie fase zorgde voor een lager myelinegehalte vergeleken met de placebobehandeling van week vier tot zes. De onderzoekers concludeerden hieruit dat behandeling met statines een negatieve invloed kan hebben op myeline.
In lijn met de verwachting van het literatuuroverzicht is uit de beschreven onderzoeken gebleken dat statines een negatieve invloed kunnen hebben op myeline (Klopfleisch et al., 2008; Miron et al., 2009). Het ligt voor de hand dat het effect plaats vindt vanwege het verlagen van het cholesterolgehalte. Cholesterol is namelijk nodig voor de aanmaak van myeline (Saher et al., 2005) en statines verlagen het cholesterolgehalte. Vanwege de negatieve invloed van statines op myeline is het mogelijk dat demyelinisatie een oorzaak kan zijn van de cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines. In de volgende paragraaf wordt de invloed van demyelinisatie op cognitieve
achteruitgang onderzocht.
Invloed van Demyelinisatie op Cognitieve Achteruitgang.
Aan de hand van de vorige paragraaf is duidelijk geworden dat statines een negatieve invloed kunnen hebben op myeline (Klopfleisch et al., 2008; Miron et al., 2009). Nu het bekend is dat het gebruik van statines kan leiden tot demyelinisatie en cognitieve achteruitgang kan er worden gekeken naar het onderlinge verband tussen de twee laatstgenoemde factoren. Deze paragraaf richt zich op de invloed van demyelinisatie op cognitieve achteruitgang.
Medina et al. (2006) onderzochten de relatie tussen myeline, mild cognitive impairment (MCI) en Alzheimer disease (AD). In hun studie deden 21 gezonde deelnemers, 16 met MCI en 14 met
10
AD mee. Het myelinegehalte van de hersenen van deelnemers werd gemeten met Diffusion tensor
imaging (DTI). Uit de resultaten bleek dat het myelinegehalte van de deelnemers met MCI en AD
lager was in vergelijking met die van de gezonde deelnemers. Verder bleek er geen verschil te zijn tussen het myelinegehalte van de deelnemers met MCI en AD. De onderzoekers concludeerden hieruit dat demyelinisatie bij mensen met AD plaatsvindt voorafgaand aan de ontwikkeling van dementie.
Huang, Liu, Cheung en Chen (2009) onderzochten de invloed van myeline op cognitieve achteruitgang op de lange termijn. Op de derde postnatale dag (P3) van de ratten werden zij onderworpen aan een placebo-‐operatie of aan een rechter halsslagader afbinding gevolgd door 2,5 uur hypoxie (6% zuurstof). Door middel van de afbinding en hypoxie werd er ischemische hypoxie (IH) bij de ratten geïnduceerd. Ischemische hypoxie zorgt voor een verlies aan myeline. Op P6 en P47 werd met behulp van immunostaining bepaald of er sprake was van myeline deficiëntie in het brein. Het ruimtelijke cognitief functioneren werd op P42 gemeten met de Morris Water Maze test. Uit de resultaten kwam naar voren dat er bij ratten met IH op zowel P6 als P47 sprake was van myeline deficiëntie in de ipsalaterale kant van de IH inductie, vergeleken met de contralaterale kant en de placebo-‐geopereerde ratten. Tevens bleek dat ratten met IH slechter presteerde op de Morris Water Maze test in vergelijking met placebo-‐geopereerde ratten. De onderzoekers concludeerden hieruit dat demyelinisatie kan leiden tot lange-‐termijn cognitieve achteruitgang.
Op basis van de voorgaande onderzoeken kan worden gesuggereerd dat demyelinisatie zou kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang (Medina et al., 2006; Huang, Liu, Cheung & Chen, 2009). Verwacht wordt dat dit mede komt doordat demyelinisatie zorgt voor een vertraagde
impulsoverdracht. Het volgende beschreven onderzoek richt zich op de relatie tussen demyelinisatie, vertraagde impulsoverdracht en cognitieve achteruitgang.
Tanaka et al. (2009) onderzochten de invloed van vertraagde geleidingssnelheid in het centrale zenuwstelsel (CZS) op cognitieve achteruitgang. In hun studie werden 31 “gezonde” muizen
11
en 32 transgene muizen met extra kopieën van het proteolipide proteïne 1 gen (plp1 muis) gebruikt. De muizen waren twee maanden oud. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de geleidingsnelheid in het CZS van twee maanden oude plp1 muizen is gehalveerd ten opzichte van controle muizen (Kagawa et al., 1994, aangehaald in Tanaka et al., 2009). De muizen voerden de Barnes spatial navigation taak (BSNT) of de T-‐maze forced alternation taak (TFAT) uit. Met de BSNT en de TFAT werd de mate van cognitieve vaardigheden gemeten. Verder werd de axonale diameter en de myeline dikte van de muizen bepaald. Uit de resultaten bleek dat de plp1 muizen slechter presteerde op de BSN en TFAFT vergeleken met de gezonde muizen. De axonale diameter en de myeline dikte kleiner was bij de plp1 muizen dan bij de gezonde muizen. Op basis van dit onderzoek zou
geconcludeerd kunnen worden dat vermindering van de myeline en de axonale diameter kan leiden tot vertraagde geleidingssnelheid in het CZS, hetgeen vervolgens kan resulteren in cognitieve achteruitgang.
Volgens de lijn der verwachting is gebleken dat demyelinisatie zou kunnen leiden tot
cognitieve achteruitgang (Medina et al., 2006; Huang, Liu, Cheung & Chen, 2009). Uit de beschreven onderzoeken is namelijk gebleken dat demyelinisatie geassocieerd is met mild cognitive impairment (Medina et al., 2006) en kan leiden tot lange termijn cognitieve achteruitgang bij muizen(Huang, Liu, Cheung & Chen, 2009). Verder is duidelijk geworden dat de vertraagde impulsoverdracht tussen neuronen als gevolg van demyelinisatie bijdraagt in het veroorzaken van cognitieve achteruitgang (Tanaka et al., 2009).
Bij mensen met een demyelinisatie-‐gerelateerde aandoening is er sprake van een witte stof afwijking, oftewel een afwijkend myeline gehalte. De kans op cognitieve achteruitgang of andere negatieve consequenties door een behandeling met statines is bij deze mensen mogelijk groter dan bij mensen zonder een dergelijke aandoening. Aangezien er al zonder een behandeling met statines sprake is van een afwijkend myeline gehalte en deze des te meer kan gaan afwijken door een
12
gerelateerd zijn aan demyelinisatie.
Demyelinisatie-‐gerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen
Bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen is er sprake van demyelinisatie, onder welke multipele sclerose (MS), ziekte van Alzheimer (AD) en perifere neuropathie. Vanwege het negatieve effect van statines op myeline zou het kunnen dat de mensen met een demyelinisatie-‐ gerelateerde neurodegeneratieve aandoening een verhoogd risico hebben voor de schadelijke gevolgen die een behandeling met statines zou kunnen veroorzaken. Bestaande symptomen worden mogelijk verhevigd of nieuwe klachten onder welke cognitieve achteruitgang zouden kunnen
ontstaan. Er is namelijk al sprake van een witte stof afwijking zonder een behandeling met statines en deze wordt mogelijk des te groter door het gebruik van statines. Hoe groter de witte stof afwijking des te groter de kans op cognitieve achteruitgang. Deze paragraaf richt zich op demyelinisatie-‐ gerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen.
Multipele sclerose is een chronische ziekte die verschillende plekken van het centrale zenuwstelsel aantast. De witte bloedcellen, genaamd T-‐cellen, vallen de myelineschede aan in plaats van ziektekiemen. Hierdoor ontstaat demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel en dit uit zich in verschillende klachten, zoals verlammingsverschijnselen, stemmingsstoornissen, visuele problemen en cognitieve achteruitgang (www.emedicinehealth.com). Cognitieve achteruitgang is een veel voorkomend verschijnsel bij MS; het komt in 47% tot 70% van de gevallen voor (Rao, Leo, Bernardin & Unverzagt, 1991, aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca, 2008), bij zowel de eerdere als latere stadia van de ziekte(Pelosi, Geesken, Holly, Hayward, Blumhardt, 1997; Piras et al., 2003, aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca). MS heeft op verschillende aspecten van cognitieve achteruitgang een nadelige invloed: aandacht (Beatty et al., 1996, aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca), efficiëntie van informatieverwerking (Diamond, DeLuca, Kim, Kelley, 1997, aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca),
13
executieve functies (Foong et al., 1997, aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca), verwerkingssnelheid (DeLuca, Chelune, Tulsky, Lengenfelder, Chiaravalloti, 2004, aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca) en lange termijn geheugen (Rao et al., 1993 aangehaald in Chiaravalloti & DeLuca). Volgens Chiaravalloti en DeLuca worden verwerkingssnelheid en visueel leren en geheugen het meest getroffen. Dat verwerkingssnelheid het meest wordt aangetast ligt voor de hand aangezien myeline een cruciale rol speelt in de snelheid van signaaloverdracht en omdat MS leidt tot demyelinisatie. Indien statines een negatief effect hebben op myeline, zou het gebruik hiervan bij mensen met MS de bijbehorende symptomen zoals cognitieve achteruitgang kunnen verergeren vanwege het verder demyeliniseren van de axonen in het centrale zenuwstelsel.
De ziekte van Alzheimer is een progressieve degeneratieve aandoening van de hersenen waarbij de patiënt soms in hoog tempo dementeert (www.emedicinehealth.com). Myelinisatie van de axonen gebeurt tot het 50e levensjaar. Volgens Bartzokis (2004) is het de afbraak van de myeline uit de laatste levensjaren die zorgt voor een opstapeling van tocicamyloid-‐beta fibrils die uiteindelijk de plaques in het brein worden waarmee de ziekte van Alzheimer wordt geassocieerd. Deze
amyloïden verwoesten zelf weer myeline. Uiteindelijk leidt deze vicieuze cirkel tot de dood van cellen en de klassieke klinische symptomen van Alzheimer onder welke cognitieve achteruitgang. Statines zouden vanwege het verder afbreken van myeline het proces kunnen doen versnellen en daarmee de symptomen verergeren.
Perifere neuropathie is een stoornis in de functie van het perifere zenuwstelsel (PZS). Het veroorzaakt klachten als tintelingen, doof gevoel, verlamming en pijn
(http://neuropathie.pilliewillie.nl/). Bij neuropathie kan zowel de zenuwcel als de myelineschede beschadigd of vernield zijn. Dit is afhankelijk van het type oorzaak waardoor de neuropathie is ontstaan. Gaist, Huerta, Hallas en Sindrup (2001) onderzochten het idee of mensen die statines of andere lipide verlagende geneesmiddelen gebruikten een verhoogde kans hadden op perifere
14
40-‐74 jaar in hun analyse meegenomen: een groep van 17.219 personen met hyperlipidemie die lipide verlagende geneesmiddelen voorgeschreven kregen, een tweede groep van 28.974 personen met hyperlipidemie zonder recept voor lipide verlagende geneesmiddelen en een derde groep van 50.000 individuen van de algemene populatie. Uit hun studie bleek dat mensen die lipide verlagende geneesmiddelen gebruikten de grootste kans hadden op perifere neuropathie. Op basis hiervan is het aannemelijk dat statines, naast het demyeliniseren van het CZS, ook kan resulteren in een demyelinisatieproces van het perifere zenuwstelsel. Cognitieve achteruitgang is bij deze aandoening geen bekende klacht. Bij mensen met deze aandoening zou het gebruik van statines de al bestaande symptomen kunnen doen verergeren en eventueel ook nieuwe klachten, onder welke cognitieve achteruitgang laten ontstaan. Dit vanwege het demyeliniserende effect van statines.
Op basis van deze paragraaf ligt het voor de hand dat het gebruik van statines negatieve gevolgen zou kunnen hebben bij mensen met een demyelinisatie-‐gerelateerde neurodegeneratieve aandoening. Statines zouden vanwege het demyeliniserende effect de reeds bestaande symptomen kunnen verergeren of eventueel nieuwe symptomen laten ontstaan, bijvoorbeeld cognitieve
achteruitgang. Hetzelfde geldt voor andere aandoeningen die gerelateerd zijn aan demyelinisatie. Er zijn naast neurodegeneratieve aandoeningen ook verbanden gevonden tussen demyelinisatie en stemmingsstoornissen. De volgende paragraaf richt zich op demyelinisatie-‐gerelateerde
stemmingsstoornissen.
Demyelinisatie-‐gerelateerde stemmingsstoornissen
Bij een demyelinisatie-‐gerelateerde stemmingsstoornis is er sprake van een afwijkend myeline gehalte. Uit verschillende magnetic resonance imaging (MRI) studies is gebleken dat er bij bipolaire en ‘reguliere’ depressie sprake is van een witte stofafwijking (Adler et al., 2004; Dupont et al., 1987; Lenze et al., 1999, aangehaald in Regenold et al., 2007). Het gebruik van statines zou het myeline gehalte bij deze stemmingsstoornissen nog verder doen afnemen. Hierdoor zouden de reeds
15
bestaande symptomen kunnen worden verhevigd, of nieuwe symptomen onder welke cognitieve achteruitgang kunnen ontstaan. Deze paragraaf richt zich op demyelinisatie-‐gerelateerde
stemmingsstoornissen.
Depressie is een psychische aandoening die zich kenmerkt door een aanhoudende ernstige depressieve stemming die gepaard gaat met een laag zelfbeeld en verlies in interesse of plezier in normaal gesproken plezierige activiteiten (Grohol, 2006). Bipolaire stoornis is een
procespsychotische aandoening die zich kenmerkt door perioden van depressie en manie. Tijdens een manie voelt of gedraagt een persoon zich abnormaal vrolijk, energiek of prikkelbaar (Bressert, 2007). Bij beide stemmingsstoornissen kan er sprake zijn van cognitieve achteruitgang (Bressert, 2007; Grohol, 2007).
Een voorbeeld van een onderzoek naar de relatie tussen witte stofafwijking, ‘reguliere’ depressie en bipolaire depressie is dat van Regenold et al. (2007). In hun studie werden in totaal 60 postmortale weefsels gebruikt van individuen met ‘reguliere’ depressie, bipolaire depressie,
schizofrenie of gezonde personen. Het weefsel bestond uit de dorsolaterale prefrontale cortex. Door middel van de Kluver en Barrera methode (Kluver & Barrera, 1953, aangehaald in Regenold et al.) werd het weefsel gekleurd. Aan de hand hiervan werd het myelinegehalte gemeten. De gemiddelde kleuring van de myeline van de weefsels uit de bipolaire depressie en ‘reguliere’ depressie groep waren minder intens dan van de schizofrene en controle groep. Verder was er geen verschil in intensiteit tussen de schizofrene en controle groep. De onderzoekers concludeerden hieruit dat de bipolaire en ‘reguliere’ depressie geassocieerd zijn met een witte stof afwijking.
Hoewel ‘reguliere’ depressie en bipolaire depressie verschillende aandoeningen zijn, de hypothese dat de witte stof afwijking bijdraagt aan de pathofysiologie van beide aandoeningen is aannemelijk. Bij een demyelinisiatie-‐gerelateerde neurodegeneratieve aandoening als MS kunnen namelijk psychiatrische ziektebeelden als depressie en manie voorkomen (Feinstein, 2004; Filley, 1996, aangehaald in Regenold et al., 2007). Het gebruik van statines heeft bij deze populatie mogelijk
16
negatieve consequenties als gevolg van het verder verlagen van het myelinegehalte. Hoe groter de witte stof afwijking des te groter de kans op cognitieve achteruitgang.
Conclusies en Discussie
Het gebruik van statines kan leiden tot cognitieve achteruitgang als gevolg van
demyelinisatie. Uit dit literatuuroverzicht kwam naar voren dat behandeling met statines kan leiden tot demyelinisatie (Klopfleisch et al., 2008; Miron et al., 2009). Verder is gebleken dat cognitieve achteruitgang teweeg kan worden gebracht door demyelinisatie (Medina et al., 2006; Huang, Liu, Cheung & Chen, 2009). Het negatieve effect van statines op myeline komt eventueel doordat cholesterol essentieel is voor de aanmaak van myeline (Saher et al., 2005) terwijl statines het cholesterolgehalte verlagen (www.hartstichting.nl). Hierdoor zou demyelinisatie kunnen ontstaan. Demyelinisatie zou vervolgens kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang vanwege het vertragen van signaaloverdracht (Tanaka et al., 2009), verhogen van de refractaire periode en toename van storingen in de precieze temporele coderingen. Deze aspecten hebben een negatief effect op de synchronisatie van impulsen waar normale hersenfuncties afhankelijk van zijn (Bartzokis, 2004). Demyelinisatie-‐gerelateerde aandoeningen hebben mogelijk een verhoogd risico op de bijwerkingen van statines onder welke cognitieve achteruitgang. Bij de demyelinisatie-‐gerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen MS, AD en perifere neuropathie en de demyelinisatie-‐
gerelateerde stemmingstoornissen bipolaire en ‘reguliere’ depressie is er namelijk al sprake van een witte stof afwijking zonder het gebruik van statines. Behandeling met statines zou de witte stof afwijking bij deze aandoeningen verder kunnen verergeren en hiermee de symptomen eventueel versterken of nieuwe klachten kunnen laten ontstaan. Deze aandoeningen zijn hierdoor mogelijk extra gevoelig voor de bijwerkingen van statines. Hoe groter de witte stof afwijking des te groter de kans op cognitieve achteruitgang en andere klachten.
17
Meerdere onderzoeken hebben een positief effect gevonden bij de invloed van statines op cognitie en AD. Dit in tegenstelling tot de onderzoeken beschreven in dit literatuuroverzicht. De farmaceutische industrie heeft uiteraard baat bij een positief effect van statines. Bij onderzoeken naar de invloed van statines op cognitie heeft Groenendijk (2014) een tijdlijn weergegeven waaruit naar voren kwam dat in de jaren 90 voornamelijk een positief effect van statines op cognitie werd gevonden en in 2000 tot op heden vooral een negatief effect. Mogelijk komt dit doordat met de tijd steeds meer onderzoeken rondom dit onderwerp onafhankelijk van de farmaceutische industrie werden gedaan. Het belang voor onafhankelijk onderzoek is groot vanwege het grootschalig gebruik van het geneesmiddel en de extra gevoeligheid voor de eventuele negatieve consequenties van statines bij demyelinisatie-‐gerelateerde aandoeningen.
Naast dat myeline afhankelijk is van cholesterol, geldt dit ook voor de neurotransmitter
release en de synaptogenese. Dit literatuuroverzicht heeft alleen de neuropathologie van
demyelinisatie op cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines onderzocht. Het kan zo zijn dat gebrek aan neurotransmitter release of synaptogenese verantwoordelijk of mede verantwoordelijk zijn voor de cognitieve achteruitgang als bijwerking van statines. Om hier achter te kunnen komen dient vervolgonderzoek zich te richten op beide vraagstukken. Er kan dan worden gekeken naar de invloed van statines op synaptogenese en neurotransmitter release en naar de invloed van de laatstbenoemde factoren op cognitieve achteruitgang. Tevens kan er worden gekeken naar aandoeningen die gerelateerd zijn aan een tekort aan synaptogenese of neurotransmitter release. Deze aandoeningen zijn mogelijk extra gevoelig voor de bijwerkingen van statines.
Onderzoekers van de universiteit van Arizona (2013) hebben een aanwijzing gevonden voor een onderliggend mechanisme voor de cognitieve achteruitgang die, los van de afbeeldingen op het titelblad, nog niet ter sprake is gekomen in dit literatuuroverzicht. Op het titelblad staan twee afbeeldingen van een hersencel naast elkaar weergegeven. De linker hersencel is een neuron die niet is blootgesteld aan een geneesmiddel en deze oogt normaal. De rechterhersencel is blootgesteld aan
18
atorvastatine (statine) en lijkt abnormaal: ongewone zwellingen zitten in de neuron en deze worden ook wel “beads on a string” genoemd. Een beads on a string werkt als een soort verkeersopstopping die zo ernstig is dat het de functie van een neuron verstoort (Kraft et al., 2013, aangehaald in
Univeristy of Arizona, 2013). In totaal werden 1040 verschillende geneesmiddelen getest op de neuronen van fruitvliegen, waarvan alleen vier geneesmiddelen zorgde voor beads on a string. Alle vier de geneesmiddelen bleken achteraf statines te zijn. (University of Arizona, 2013). Wanneer er wordt gestopt met het gebruik van statines verdwijnen de beads on a string ook. In de klinische literatuur zijn rapporten van patiënten te vinden over klachten van wazig denken die stoppen wanneer het gebruik van statines wordt gestopt. De onderzoekers vonden de parallel tussen de klinische literatuur en het laboratorium fenomeen een belangrijke implicatie voor een verband tussen de beads on a string en cognitieve achteruitgang. Aangezien de beads de functie van neuronen verstoren ligt het voor de hand dat het de myelineschede, neurotransmitter release of synaptogenese negatief zou kunnen beïnvloeden. Of er daadwerkelijk sprake is van een relatie tussen beads on a string en cognitieve achteruitgang of tussen de beads en de andere benoemde factoren is aan de hand hiervan niet duidelijk en dient nader onderzocht te worden.
Cholesterol is essentieel voor de gezondheid en men dient daarom met veel zorgvuldigheid de afweging te maken tussen het wel of niet behandelen met statines. Oftewel, met zorgvuldigheid de afweging maken tussen een verhoogd risico op hart-‐ en vaatproblemen of op cognitieve
achteruitgang en andere bijwerkingen.
19
Literatuur
Adler, C. M., Holland, S. K., Schmithorst, V., Wilke, M., Weiss, K. L., Pan, H., & Strakowski, S. M. (2004). Abnormal frontal white matter tracts in bipolar disorder: A diffusion tensor imaging study. Bipolar disorders, 6(3), 197-‐203.
Alvarez, N. (2014). Alzheimer Disease FAQs. Retrieved August 3, 2014, from
http://www.emedicinehealth.com/alzheimers_disease_faqs/article_em.htm
Bartzokis, G. (2002). Schizophrenia: Breakdown in the well-‐regulated lifelong process of brain development and maturation. Neuropsychopharmacology, 27(4), 672-‐683.
Bartzokis, G. (2004). Age-‐related myelin breakdown: A developmental model of cognitive decline and Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging, 25(1), 5-‐18.
Bartzokis, G., Beckson, M., Lu, P. H., Nuechterlein, K. H., Edwards, N., & Mintz, J. (2001). Age-‐related changes in frontal and temporal lobe volumes in men: a magnetic resonance imaging study.
Archives of General Psychiatry, 58(5), 461-‐465.
Beatty, W. W., Wilbanks, S. L., Blanco, C. R., Hames, K. A., Tivis, R., & Paul, R. H. (1996). Memory disturbance in multiple sclerosis: Reconsideration of patterns of performance on the selective reminding test. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 18(1), 56-‐62.
Bradl, M., & Lassmann, H. (2010). Oligodendrocytes: Biology and pathology. Acta Neuropathology,
119(1), 37-‐53.
Bressert, S. (2007). An Introduction to Bipolar Disorder. Psych Central. Retrieved on September 3, 2014, from http://psychcentral.com/lib/an-‐introduction-‐to-‐bipolar-‐disorder/000914 Chang, J., Kim, S. A., Lu, X., Su, Z., Kim, S. K., and Shin, Y. K. (2009). Fusion step-‐specific influence of
20
Chiaravalloti, N. D., & DeLuca, J. (2008). Cognitive impairment in multiple sclerosis. The Lancet
Neurology, 7(12), 1139-‐1151.
Cochetto, A. (2004). Amyloids: A basic primer.
The National CFIDS Foundation. Retrieved on
September 12, 2014, from http://www.ncf-‐net.org/forum/amyloids.htm
Cramer, C., Haan, M. N., Galea, S., Langa, K. M. & Kalbfleisch, J. D. (2008). Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study.
Neurology, 71, 344-‐350.
Dangond, F., Bremers, A. (2014). Multiple Sclerosis (MS) FAQs. Retrieved August 12, 2014, from http://www.emedicinehealth.com/multiple_sclerosis_ms_faqs/article_em.htm#what_is_multi ple_sclerosis.
Deacon, R. M., & Rawlins, J. N. P. (2006). T-‐maze alternation in the rodent. Nature Protocols, 1(1), 7-‐ 12.
DeLuca, J., Chelune, G. J., Tulsky, D. S., Lengenfelder, J., & Chiaravalloti, N. D. (2004). Is speed of processing or working memory the primary information processing deficit in multiple sclerosis?. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 26(4), 550-‐562. Diamond, B. J., Deluca, J., Kim, H., & Kelley, S. M. (1997). The question of disproportionate
impairments in visual and auditory information processing in multiple sclerosis. Journal of
Clinical and Experimental Neuropsychology, 19(1), 34-‐42.
Dupont, R. M., Jernigan, T. L., Gillin, J. C., Butters, N., Delis, D. C., & Hesselink, J. R. (1987). Subcortical signal hyperintensities in bipolar patients detected by MRI. Psychiatry Research, 21(4), 357-‐ 358.
Feinstein, A. (2004). The neuropsychiatry of multiple sclerosis. Canadian Journal of Psychiatry, 49 , 157–163.
21
Felts, P. A., Baker, T. A., & Smith, K. J. (1997). Conduction in segmentally demyelinated mammalian central axons. The Journal of Neuroscience, 17(19), 7267-‐7277.
Filley, C. M. (1996).Neurobehavioral aspects of cerebral white matter disorders. Comprehensive
Neuropsychiatry, 913–933,
Foong, J., Rozewicz, L., Quaghebeur, G., Davie, C. A., Kartsounis, L. D., Thompson, A. J., ... & Ron, M. A. (1997). Executive function in multiple sclerosis. The role of frontal lobe pathology. Brain,
120(1), 15-‐26.
Fuster, J. M. (1999). Synopsis of function and dysfunction of the frontal lobe. Acta Psychiatrica
Scandinavica, 99(s395), 51-‐57.
Gaist, D., Rodríguez, L. A. G., Huerta, C., Hallas, J., & Sindrup, S. H. (2001). Are users of lipid-‐lowering drugs at increased risk of peripheral neuropathie?. European Journal of Clinical
Pharmacology, 56(12), 931-‐933.
Gould, E., Beylin, A., Tanapat, P., Reeves, A., & Shors, T. J. (1999). Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. Nature Neuroscience, 2(3), 260-‐265.
Groenendijk, E. (2014). Statines en Geheugenproblemen. Bachelorthese Psychologie, Universiteit van
Amsterdam, 1-‐19.
Grohol, J. (2006). An Introduction to Depression. Psych Central. Retrieved on September 3, 2014, from http://psychcentral.com/lib/an-‐introduction-‐to-‐depression/000650
Hall, A., & Lalli, G. (2010). Rho and Ras GTPases in axon growth, guidance, and branching. Cold Spring
Harbor perspectives in biology, 2(2), a001818.
Huang, Z., Liu, J., Cheung, P. Y., & Chen, C. (2009). Long-‐term cognitive impairment and myelination deficiency in a rat model of perinatal hypoxic-‐ischemic brain injury. Brain Research, 1301, 100-‐ 109.
22
Kagawa, T., Ikenaka, K., Inoue, Y., Kuriyama, S., Tsujii, T., Nakao, J., ... & Mikoshiba, K. (1994). Glial cell degeneration and hypomyelination caused by overexpression of myelin proteolipid protein gene. Neuron, 13(2), 427-‐442.
Klopfleisch, S., Merkler, D., Schmitz, M., Klöppner, S., Schedensack, M., Jeserich, G., ... & Brück, W. (2008). Negative impact of statins on oligodendrocytes and myelin formation in vitro and in vivo. The Journal of Neuroscience, 28(50), 13609-‐13614.
Kluver, H., Barrera, E., 1953. A method for the combined staining of cells and fibers in the nervous system. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 12, 400–403.
Kraft, R., Kahn, A., Medina-‐Franco, J. L., Orlowski, M. L., Baynes, C., López-‐Vallejo, F., ... & Restifo, L. L. (2013). A cell-‐based fascin bioassay identifies compounds with potential anti-‐metastasis or cognition-‐enhancing functions. Disease Models & Mechanisms, 6(1), 217-‐235.
Lenze, E., Cross, D., McKeel, D., Neuman, R. J., & Sheline, Y. I. (1999). White matter hyperintensities and gray matter lesions in physically healthy depressed subjects. American Journal of
Psychiatry, 156(10), 1602-‐1607.
Liu, J., Li, A., & Seneff, S. (2011, October). Automatic drug side effect discovery from online patient-‐ submitted reviews: Focus on statin drugs. In IMMM 2011, The First International Conference on
Advances in Information Mining and Management (pp. 91-‐96).
Mauch, D. H., Nägler, K., Schumacher, S., Göritz, C., Müller, E. C., Otto, A., & Pfrieger, F. W. (2001). CNS synaptogenesis promoted by glia-‐derived cholesterol. Science, 294(5545), 1354-‐1357. Medina, D., deToledo-‐Morrell, L., Urresta, F., Gabrieli, J. D., Moseley, M., Fleischman, D., ... &
Stebbins, G. T. (2006). White matter changes in mild cognitive impairment and AD: A diffusion tensor imaging study. Neurobiology of Aging, 27(5), 663-‐672.
23
Mesulam, M. (2000). A Plasticity-‐Based Theory of the Pathogenesis of Alzheimer's Disease. Annals of
the New York Academy of Sciences, 924(1), 42-‐52.
Miron, V. E., Zehntner, S. P., Kuhlmann, T., Ludwin, S. K., Owens, T., Kennedy, T. E., ... & Antel, J. P. (2009). Statin therapy inhibits remyelination in the central nervous system. The American
Journal of Pathology, 174(5), 1880-‐1890.
Pelosi, L., Geesken, J. M., Holly, M., Hayward, M., & Blumhardt, L. D. (1997). Working memory impairment in early multiple sclerosis. Evidence from an event-‐related potential study of patients with clinically isolated myelopathy. Brain, 120(11), 2039-‐2058.
Piras, M. R., Magnano, I., Canu, E. D. G., Paulus, K. S., Satta, W. M., Soddu, A., ... & Aiello, I. (2003). Longitudinal study of cognitive dysfunction in multiple sclerosis: Neuropsychological, neuroradiological, and neurophysiological findings. Journal of Neurology, Neurosurgery &
Psychiatry, 74(7), 878-‐885.
Rao, S. M., Grafman, J., DiGiulio, D., Mittenberg, W., Bernardin, L., Leo, G. J., ... & Unverzagt, F. (1993). Memory dysfunction in multiple sclerosis: Its relation to working memory, semantic encoding, and implicit learning. Neuropsychology, 7(3), 364.
Rao, S. M., Leo, G. J., Bernardin, L., & Unverzagt, F. (1991). Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology, 41(5), 685-‐691.
Regenold, W. T., Phatak, P., Marano, C. M., Gearhart, L., Viens, C. H., & Hisley, K. C. (2007). Myelin staining of deep white matter in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and unipolar major depression. Psychiatry Research, 151(3), 179-‐188.
Saher, G., Brügger, B., Lappe-‐Siefke, C., Möbius, W., Tozawa, R. I., Wehr, M. C., ... & Nave, K. A.(2005). High cholesterol level is essential for myelin membrane growth. Nature Neuroscience, 8(4), 468-‐475.
24
Shin, Y. K. (2009). Cholesterol, Statins, and Brain Function: A Hypothesis from a Molecular Perspective. Interdisciplinary Bio Central, 1(1), 2.
Srinivasan, R. (1999). Spatial structure of the human alpha rhythm: Global correlation in adults and local correlation in children. Clinical Neurophysiology, 110(8), 1351-‐1362.
Tanaka, H., Ma, J., Tanaka, K. F., Takao, K., Komada, M., Tanda, K., ... & Ikenaka, K. (2009). Mice with altered myelin proteolipid protein gene expression display cognitive deficits accompanied by abnormal neuron–glia interactions and decreased conduction velocities. The Journal of
Neuroscience, 29(26), 8363-‐8371.
Torkildsen, Ø., Brunborg, L. A., Myhr, K. M., & Bø, L. (2008). The cuprizone model for demyelination.
Acta Neurologica Scandinavica, 117(s188), 72-‐76.
University of Arizona. (2013, May 10). Possible reason for cholesterol-‐drug side effects such as memory loss. ScienceDaily. Retrieved September 2, 2014 from
www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130510150143.htm
Waxman, S. G. (1977). Conduction in myelinated, unmyelinated, and demyelinated fibers. Archives of
Neurology, 34(10), 585-‐589.
Witsel, W. Diabetische Neuropathie. Retrieved August 12 from http://neuropathie.pilliewillie.nl/.
Zhou, R., Abbas, P. J., & Assouline, J. G. (1995). Electrically evoked auditory brainstem response in peripherally myelin-‐deficient mice. Hearing Research, 88(1), 98-‐106.
Websites, bezocht in juli, augustus en September 2014: http://www.imagilys.com/diffusion-‐tensor-‐imaging-‐dti/ http://www.nxdomain.nl/~anja/brains/watermaze.html http://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=bodymr www.emedicinehealth.com www.hartstichting.nl www.medsfacts.com www.wikipedia.nl
