Hoe kan de ervaring van geometrische visuele hallucinaties tijdens een DMT trip worden verklaard?

THE SPIRIT MOLECULE

Interdisciplinair Onderzoeksvoorstel 03-02-2017

Domein Cognitie

Begeleiders: Ger Post en Machiel Keestra

Hoe kan de ervaring van geometrische visuele hallucinaties tijdens een DMT trip worden verklaard?

Jessie Goldman, 10802576 Julia Raaijman, 10737065 Eva Forceville, 10731857 Nina Läuger, 10531262

Abstract

In dit literatuuronderzoek heeft men de ervaring van geometrische visuele hallucinaties proberen te verklaren. Er is op zoek gegaan naar een holistische verklaring van de ervaring aan de hand van een interdisciplinaire aanpak waarbij wiskundige,

biochemische, neurobiologische en filosofische inzichten een bijdrage hebben geleverd. Ten eerste is gekeken naar hoe geometrische visuele hallucinaties ontstaan in het brein. De geometrische hallucinaties worden opgebouwd uit vormconstantes (Klüver, 1966) en worden gevormd in het visueel systeem. De corticale magnificatie factor induceert een logaritmische functie die rechte lijnen in V1 afbeeldt op de vormconstantes op de retina. Ten tweede _{​is er specifiek gekeken naar de moleculaire structuur van DMT en op} welke manier DMT het mechanisme achter hallucinaties zou kunnen induceren. Het meest waarschijnlijke pad waarop dit gebeurt is via de receptoren _{​5-HT1A en 5-HT2A .} Ten slotte is men los van wat deze hallucinaties zijn, gaan kijken naar hoe ze worden ervaren. Vanuit de fenomenologie wordt samen met de natuurwetenschappen

geconcludeerd dat de mechanismen die aan het werk zijn tijdens een hallucinatie sterk lijken op mechanismen die ook aan het werk zijn tijdens de normale perceptie. Dit verklaart ook waarom mensen een hallucinatie als realiteit ervaren.

Inhoudsopgave

1. Inleiding

2. Het ontstaan van geometrische visuele hallucinaties in het visuele systeem 2.1. Geometrische visuele hallucinaties

2.2. Vormconstantes in het brein 2.2.1. Visueel systeem

2.2.2. Wiskundige afbeelding 2.3. Deelconclusie

3. Het ontstaan van geometrische visuele hallucinaties na inname van DMT 3.1. Moleculaire achtergrond

3.2. Receptoren 3.2.1. mGluR2/3

3.2.2. 5-HT1A-R en 5-HT2A-R 3.3. Deelconclusie

4. Fenomenologische benadering van hallucinaties 4.1. Deelconclusie 5. Discussie 6. Conclusie 7. Literatuur 8. Appendix 8.1. Visuele hoek 8.2. Visueel systeem 8.3. Receptoren

8.4. Uitleg afschatting corticale magnificatie factor 8.5. Uitleg totstandkoming logaritmische functie 8.6. Uitleg van V1 naar retina

1. Inleiding

Over de geschiedenis heen hebben mensen de neiging een alternatief gevoel van bewustzijn te willen ervaren, door onder andere godsdienst, muziek, meditatie of inname van niet-lichaamseigen stoffen. Dimehtyltryptamine (DMT) is zo een stof, die ook wel het spirituele molecuul wordt genoemd (Strassman, 2001). In sjamanistische praktijken in Zuid- en Midden-Amerika wordt dimethyltryptamine ingenomen in de vorm van ayahuasca. (Riba et al., 2003). Al eeuwenlang wordt door een grote variatie aan stammen in het Amazonegebied DMT in deze vorm geconsumeerd voor spirituele en helende doeleinden (Seddon, 2014).​Ook in de westerse wereld heeft de stof DMT zijn intrede gedaan. Sinds enkele decennia groeit namelijk ook in westerse landen het gebruik van DMT als spirituele en recreationele drug (Tupper, 2008). De laatste jaren is interesse in de werking van deze stof gestegen.

DMT is een _{​opmerkelijk molecuul omdat het terug te vinden in is ons eigen lichaam en} in vele andere planten- en diersoorten ​(Wallach, 2009)​. Daarnaast is DMT qua molecuulstructuur erg verwant aan serotonine, een belangrijke neurotransmitter in het menselijk brein. In het mensenlichaam wordt DMT, een endogene ofwel lichaamseigen stof, echter snel afgebroken, maar door externe inname van het molecuul, in verschillende vormen, brengt het verscheidene effecten teweeg. ​Mensen verklaren bijvoorbeeld een sterke verbondenheid met de natuur te voelen, hebben de ervaring van sterven of geboren worden, of hebben ontmoetingen met vreemde entiteiten (Meyer, 1994). DMT heeft ook een grote invloed op visuele perceptie en veroorzaakt onder meer zogenoemde visuele hallucinaties. Er vinden vaak heftige distorsies plaats, en men ziet dikwijls geometrische, fractaal achtige structuren ​(_​Germann, C. B., 2015). Visuele geometrische hallucinaties zijn een terugkerende factor in vele tripverslagen (verslagen van gebruikers wiens ervaringen zijn vastgelegd) en op ‘onofficiële’ websites (Meyer, 1994). Het doel van dit paper is de ervaring van deze geometrische hallucinaties zo goed mogelijk te verklaren. De ervaring van

​ geometrische structuren

die gebruikers ervaren tijdens hallucinaties zijn het focuspunt in dit onderzoek. Het is namelijk opvallend dat tijdens het ervaren van deze hallucinaties gebruikers geen

onderscheid kunnen maken tussen de realiteit en hun hallucinatie (Meyer, 1994). Tijdens een hallucinatie lijkt wat men ziet echt en kan men vaak pas achteraf zeggen dat die hallucinatie geen echte perceptie was. Dit aspect van de ervaring zal grotendeels verklaard worden doordat zowel de natuurwetenschappelijke invalshoek als de filosofische invalshoek laat zien dat dit een gevolg is van de werking van hallucinaties die sterk gelijkend is op de werking van normale perceptie.

In dit verslag is men op zoek naar een verklaring van de ervaring van hallucinaties. De keuze om te focussen op de ervaring vereist een interdisciplinaire aanpak die plaatsvindt op meerdere niveaus. Ten eerste binnen de natuurwetenschappen, en ten tweede tussen de natuurwetenschappen en de filosofie. Ten eerste worden er tussen de biomedische wetenschappen, neurobiologie en wiskunde bruggen gebouwd die nodig zijn om een zo volledig mogelijk begrip te verkrijgen van het mechanisme dat de geometrische hallucinaties teweeg brengt. Daarnaast wordt vanuit de natuurwetenschappelijke disciplines gefocust op wat er wordt gezien en hoe dat tot stand komt. De filosofische stroming die dit buiten beschouwing probeert te laten, is de fenomenologie. Er wordt gefocust op hoe de hallucinatie wordt ervaren, los van wat er wordt gezien. Deze twee samen geven een vollediger beeld van de ervaring en zorgen voor een robuuste verklaring.

In dit verslag zal de ervaring van de geometrische visuele hallucinaties na inname van DMT zo goed mogelijk in kaart worden gebracht. De ervaring wordt voor een groot deel in het lichaam en het brein​gevormd. Om de ervaring goed te begrijpen, moet dus eerst een begrip worden gevormd over de lichamelijke werking van hallucinaties en geometrische vormen en hoe ten gevolge van DMT de visuele geometrische hallucinaties mogelijk tot stand komen. Ten eerste zal dus los van het DMT gebruik worden beschreven hoe de geometrische hallucinaties ontstaan in het visuele systeem door de structuur van het brein en het oog. De geometrische hallucinaties zijn opgebouwd uit zogeheten vormconstantes. De geometrische hallucinaties ontstaan in de primaire visuele cortex (V1), daarom wordt er vanuit de biochemie in het tweede deel van dit verslag onderzocht op welke manier DMT invloed kan hebben op V1, met het gevolg de hallucinaties teweeg te brengen. Er worden meerdere mogelijkheden

geschetst waarop dit zou kunnen gebeuren. Vervolgens rest de vraag of met louter natuurwetenschappen de ervaring van de geometrische hallucinaties is verklaard. Vanuit de fenomenologie zal in het derde deel van dit verslag een aanvulling worden gegeven op de aard van de hallucinaties. Er wordt niet gekeken naar de geometrische hallucinaties zelf, maar naar hoe men deze ervaart. Ten slotte wordt vanuit zowel de natuurwetenschappen, als vanuit de fenomenologie de conclusie getrokken dat de geometrische hallucinaties worden ervaren als ‘normale’ perceptie. Dit komt voor een groot deel doordat het visuele systeem op een gelijke manier actief is. Natuurwetenschappen kunnen een groot deel van een dergelijke hallucinatoire ervaring verklaren, zij geven namelijk een beschrijving van de totstandkoming van de hallucinaties. De fenomenologie onderzoekt als aanvulling daarop wat men ervaart, los van de specifieke hallucinaties.

2.

Het

ontstaan

van

geometrische

visuele

hallucinaties in het visuele systeem

In het eerste deel van het verslag zal vanuit neurobiologische en wiskundige theorieën een beschrijving worden gegeven van het ontstaan van de geometrische hallucinaties. Door de structuur van de primaire visuele cortex (V1) en de structuur van de retina wordt inzichtelijk gemaakt hoe kolommen cellen in V1 op de retina worden afgebeeld als vormconstantes, de onderdelen van de geometrische visuele hallucinaties. Deze beschrijving van het ontstaan van de geometrische hallucinaties staat nog los van DMT gebruik. In het tweede deel van het verslag zullen mogelijke verklaringen worden gegeven van het effect van DMT op deze hallucinaties.

2.1. Geometrische visuele hallucinaties

Men kan visuele hallucinaties ervaren onder een groot aantal omstandigheden, zij worden niet alleen door externe stoffen als DMT geïnduceerd. Zo worden visuele hallucinaties onder meer gerapporteerd bij verschillende ziekten met een neuro(psycho)logisch fundament zoals de ziekte van Parkinson, Alzheimer, Charles Bonnet, en schizofrenie (Manford & Andermann, 1998). Ook bij het waken of in slaap

vallen, als bijeffecten van syndromen en bij bijna-dood ervaringen ervaart men dikwijls visuele hallucinaties (Bresslof et al., 2002). Naast het grote scala aan omstandigheden waarin hallucinaties voorkomen, komen zij ook in veel verschillende vormen voor. Het voornaamste onderscheid wordt gemaakt tussen complexe en simpele hallucinaties, waarbij de simpele hallucinaties worden opgedeeld in fosfenen en fotopsia’s. De tweede groep is typisch geometrisch terwijl de eerste groep dat niet is. De fotopsia’s sluiten aan bij de geometrische specificatie waar in dit onderzoek voor gekozen is (Barber et al., 2006). Specifiek bij een DMT ervaring beschrijven velen bijvoorbeeld ‘ademende of vibrerende’ objecten, felle, snel veranderende kleuren en ontmoetingen met alien-achtige entiteiten (Meyer, 1994). Ook verklaren DMT gebruikers dat er een heftige visuele distorsies plaatsvinden, met complexe, fractaal achtige structuren (Germann, 2015). Klüver (1966) onderzocht ook deze geometrische hallucinaties, en vond er een systeem in. Hij ontdekte dat geometrische hallucinaties op veel verschillende manieren voorkomen, maar vaak opgebouwd zijn uit de volgende zogeheten​vormconstantes

​ . Deze

vormconstantes zijn onder te verdelen in vier verschillende groepen: 1) roosters, honingraten, schaakborden en dergelijke patronen, 2) spinnenwebben, 3) tunnels, gangen, trechters, kegels, en dergelijke structuren waarbij rechte lijnen wijzen naar een centraal richtpunt, 4) spiralen. Geometrische hallucinaties worden vaak beschreven als uiterst ingewikkelde, voortdurend veranderende objecten, maar zijn volgens Klüver (1966) in essentie opgebouwd zijn uit deze constantes. Nu is de vraag hoe deze geometrische objecten ontstaan in het brein.

2.2 Vormconstantes in het brein

In het volgende deel zal een verklaring worden gegeven van hoe de vormconstantes ontstaan in het brein. Hiervoor zal eerst worden gekeken naar het visueel systeem, en vervolgens zal vanuit de structuur hiervan een wiskundige afbeelding voor de vormconstantes worden gegeven.

Men kan dus visuele hallucinaties ervaren onder een groot aantal omstandigheden. Studies naar visuele hallucinaties bij ziekten met een neuro(psycho)logisch fundament hebben activiteit van visuele systemen in de cortex beschreven. Het mechanisme achter de hallucinaties komt zo in kaart, maar is nog ver van specifiek of duidelijk. In deze studies wordt gekeken met EEG naar locatie-specifieke oscillaties (Manford & Andermann, 1998). Oscillaties zijn veranderingen van de membraanpotentiaal of van het actiepotentiaal patroon, en zijn dus een maat voor hersenactiviteit.

Om iets te kunnen zeggen over de werking en totstandkoming van een visuele hallucinatie is het noodzaak kennis te hebben van de werking van het visuele systeem. Waar in appendix 2 het visuele systeem uitgebreid behandeld wordt, worden hier louter kernprincipes besproken. Aan de basis van het systeem ligt een fysische prikkel in de vorm van een foton die omgezet wordt tot een elektrische signaal. In deze vorm kan informatie worden doorgegeven aan de laterale geniculate nucleus en de primaire visuele cortex (hierna V1 te noemen) in de occipitale kwab. Tijdens hallucinaties is er geen input in de retina, slechts activiteit in de visuele cortex. Hierdoor meent een persoon iets wat niet in de buitenwereld bestaat te zien op de retina. Om te bepalen hoe de geometrische hallucinaties ontstaan zal alleen worden gekeken naar V1 en de connecties tussen V1 en de retina, en zullen de laterale geniculate nucleus en andere delen van de visuele cortex achterwege worden gelaten. Deze versimpeling kan worden gemaakt omdat er een één-op-één relatie bestaat tussen de retina en V1. Daarnaast kan slechts naar V1 worden gekeken, en niet naar andere delen van de visuele cortex, omdat deze altijd actief is bij het waarnemen van visuele sensaties, en dus ook als die sensaties hallucinogeen zijn (aldus Mulder, pers. comm., 28 november 2016). Wat hierbij verder van groot belang is, is de structuur van V1, deze zal namelijk later van groot belang blijken te zijn bij het ontstaan van de vormconstantes. De visuele cortex, en V1 specifiek, is sterk georganiseerd en kent een topografische indeling, waarbij ieder gebied van cellen verantwoordelijk is voor een deel van het gehele visuele veld. Naast de retinotopische kaart bestaat er een organisatie van corticale kolommen in de V1. De neuronen uit één kolom hebben dezelfde tuning, het reageren van een neuron op een specifieke stimulus. Voor visie is het meest recente bijbehorende model het Ice Cube Model (Wiesel & Hubel, 2004), waarin onderscheid wordt gemaakt tussen twee soorten

tunings: oriëntatie en oculaire dominantie. In een hypercolumn wordt informatie uit verschillende ogen geïntegreerd. Hierin komt de gevoeligheid van een cel voor een richting van een stimulus in het visuele veld tot stand door de complexe netwerken die bestaan in het visuele systeem. Een dergelijke oriëntatie-gevoelige cel krijgt input vanuit een groot aantal cellen. Op het lagere niveau in het systeem reageert een zogenaamde simpele cel al dan niet op iedere stimulus binnen zijn receptieve veld. De combinatie van overlappende receptieve velden en stimuli intensiteiten die in de oriëntatie cel integreren liggen aan de basis van oriëntatie gevoeligheid. Zo kan het dat hogere, meer complexe cellen, slechts vuren bij een zeer specifieke stimulus zoals een spiraal of, voor hogere cellen, bij een specifiek gezicht. Bij het waarnemen van vormconstantes is de primaire visuele cortex dus actief, omdat richtingen van stimuli al in die cortex in een vroeg stadium van visuele verwerking worden gedetecteerd.

2.2.2 Wiskundige afbeelding

Gegeven de achtergrondinformatie over het visuele systeem en de rol van de primaire cortex daar in, is het aannemelijk dat er in de actieve V1 rechtlijnige, kolom georganiseerde patronen ontstaan. In de volgende paragraaf zal een wiskundige beschrijving worden gegeven die deze rechte lijnen als input neemt, en de vormconstantes als output heeft. Dit onderzoek richt zich op de noodzakelijke hoofdlijnen om een wiskundige beschrijving van de vormconstantes te geven met het gevolg dat een aantal zaken zijn versimpeld. Ten eerste zal er dus alleen worden gekeken naar V1, en de connecties tussen V1 en de retina, en zullen andere delen van de visuele cortex achterwege worden gelaten. Vervolgens zal worden aangenomen dat V1 kan worden gezien als een samenstelling van platte vlakken. Er wordt slecht één van die platte vlakken bekeken, die in het vervolg zal worden aangeduid als een complex vlak met een reële en een imaginaire as. Ten slotte zal een stimulus in het visuele veld worden gezien als een punt op de retina. Door deze versimpelingen wordt niet de gehele complete werkelijkheid beschreven, maar de berekeningen die uit deze aannames volgen blijken voor een groot deel te kloppen (Bressloff et al., 2002).

Hierdoor kunnen simpele wiskundige processen toch aan de grondslag liggen van schijnbaar uiterst complexe fenomenen als de geometrische visuele hallucinaties.

De vraag is dus hoe de vormconstantes als rechte lijnen ontstaan in V1, waarop ze op de retina worden afgebeeld. En meer algemeen, wat de relatie is tussen een neuron in V1 en een cel op de retina? Doordat de cellen in V1 en de cellen op de retina verschillende verdeeld zijn is deze relatie niet zo gemakkelijk te vinden. De cellen in V1 zijn homogeen verdeeld, terwijl de cellen op de retina met een radiale symmetrie zijn verdeeld. Een radiale symmetrie houdt in dat de dichtheid van de cellen verandert als de afstand naar het middelpunt verandert (de straal), en gelijk blijft als de straal gelijk blijft (Schwartz, 1977). Om deze reden wordt een stimulus in het visuele veld vervormd, zodat het een andere vorm zal aannemen in V1. In de volgende paragraaf zal deze vervorming worden onderzocht en zal worden geconcludeerd dat de vormconstantes ontstaan door connecties tussen de kristal-gestructureerde V1 en de circulaire retina.

In de volgende paragraaf zal de connectie tussen de retina en V1 worden onderzocht. Deze connectie wordt beschreven door de corticale magnificatie factor (CMF). Er zal blijken dat uit de CMF de wiskundige beschrijving voor de vormconstantes zal voortvloeien. De CMF is een maat om te beschrijven wat het effect is van een bewegende stimulus in het visuele veld op V1 en wordt gegeven in mm/graad. De afstand in mm wordt bepaald door het aantal neuronen in V1, en de de afstand die als gevolg in V1 wordt afgelegd. De hoek wordt bepaald door de verandering van de visuele hoek. De visuele hoek wordt gegeven in graden (zie appendix 1 voor een uitgebreide uitleg van de visuele hoek), en bij een veranderende visuele hoek verandert dus ook de CMF. Uit empirisch onderzoek blijkt dat de magnificatie factor ongeveer gelijk is aan k/θ met en k een constante en θ de visuele hoek (Schwartz, 1977).

De visuele hoek θ wordt gegeven in graden, maar kan ook worden gegeven in radialen. Hierdoor kan θ worden afgeschat met de straal r door de projectie op de raakruimte te nemen. Zie figuur 1 en de appendix 4 voor een uitgebreidere uitleg van deze afschatting. Nu geeft r dus niet alleen de afstand naar het object weer, maar beschrijft ook de visuele

hoek in radialen (Schwartz, 1977). Hieruit volgt dat CMF≈k/r waarbij r de straal van de cirkel in het visuele veld is.

Fig. 1. De benadering van r door het nemen van de projectieafbeelding op de raakruimte.

De magnificatie factor is een factor die de afstand in V1 bepaalt ten opzichte van de

verandering van de straal in het visuele veld. Dit betekent dus dat k/r de afgeleide is van de functie die de afbeelding van V1 naar het visuele veld beschrijft. Om de afbeeldingsfunctie te bepalen moet dus worden gezocht naar de primitieve daarvan.

De afbeelding van de retina naar V1 is conform, wat inhoudt dat hoeken worden bewaard (Bressloff et al., 2002). Volgens Jan Wiegerinck (pers. comm., 16 november 2016) is er slechts één afbeelding mogelijk: z = r · e_​i·φ_{​= r · (cos(φ) + i·sin(φ)) = e}

​

x​_·

(cos(y) + i·sin(y)).

Hier staat z voor een punt in het visuele veld, x+i·y een punt op het complexe vlak dat dus V1 voorstelt, en i de imaginaire eenheid waarvoor geldt: i ​2​_{= -1. Zie de appendix 5}

voor een uitgebreidere uitleg van de totstandkoming van deze formule.

Door deze formule wordt inzichtelijk gemaakt hoe rechtlijnige structuren in V1 op de vormconstantes worden afgebeeld. Verticale, horizontale en schuine lijnen in V1 worden afgebeeld op resp. cirkels, convergerende lijnen en spiralen op de retina (zie figuren 2, 3, en 4). Zie appendix 6 voor een uitleg van deze afbeeldingen.

Fig. 2. Van een lijn in V1 naar een cirkel in het visuele veld.

Fig. 3. Horizontale lijnen in V1 worden op convergerende lijnen op de retina afgebeeld.

Fig. 4. Een schuine lijn in V1 wordt op een spiraal op de retina afgebeeld.

Het is nu dus inzichtelijk gemaakt dat de vormconstantes worden geconstrueerd door de structuur van V1 en de structuur van de retina, en de relatie daartussen die wordt beschreven met de corticale magnificatie factor. De geometrische hallucinaties die men ervaart tijdens een DMT-trip zijn opgebouwd uit deze constantes.

Wel moeten de aannames in gedachten worden gehouden. Zo is een van de belangrijkste aannames dat er in V1 een lijn ontstaat. Deze rechte lijnen zouden ontstaan doordat cellen en neuronen in een hypercolumn die op dezelfde richting reageren, en tevens ook in lijnen liggen, elkaar activeren (Gur et al., 2015). Nu klopt het dat V1 in kolommen gestructureerd is en dat in deze structuur cellen met dezelfde eigenschappen in dezelfde kolommen liggen, en deze zullen elkaar activeren. Nu lijkt het dus aannemelijk om te zeggen dat hier de gezochte rechte lijnen vandaan komen. Dit is echter te kort door de bocht. Het is namelijk onduidelijk over welke lijnen het precies gaat. Bij het zien van een spiraal worden namelijk alle oriëntaties in V1 geactiveerd. Dit zou dus als resultaat hebben dat er niet slechts één rechte lijn is in V1, maar meerdere. Volgens de wiskundige afbeelding zou dit dus leiden tot meerdere spiralen, wat dus zou leiden tot een tegenspraak. Een mogelijke oplossing voor dit probleem is dat hallucinerende mensen daadwerkelijk niet slechts één vormconstante zien, maar zij ervaren een voortdurend veranderend tafereel van vormen en kleuren (Meyer, 1994). Een dergelijke versimpeling van een complex fenomeen tot een enkele wiskundige formule vaak ook grote delen van het fenomeen buiten beschouwing laten. Aan de andere kant leidt wiskundige theorie tot een deel van de gezochte resultaten, namelijk de projectieafbeelding van de vormconstantes. Hieruit zou geconcludeerd kunnen worden dat de aannames en versimpelingen niet ver van de waarheid liggen. Hierdoor wordt ook inzichtelijk gemaakt dat dergelijke complexe processen, zoals het vormen van visuele geometrische hallucinaties, vaak kunnen worden teruggevoerd tot simpele beschrijvingen.

Het is nog niet goed duidelijk wat een stimulus exact te weeg brengt in V1, maar de complexe werkelijkheid wordt schijnbaar gereduceerd tot kleine fragmenten met informatie over welke richting de stimulus heeft. De fragmenten komen samen in een hogere cortex, waar een cognitief concept naar voren komt, zoals een spiraal.

2.3 Deelconclusie

Uit voorgaande paragrafen kunnen we concluderen dat de geometrische hallucinaties worden opgebouwd uit vormconstantes (Klüver, 1966) en worden gevormd in het

visueel systeem. De corticale magnificatie factor induceert een logaritmische functie die rechte lijnen in V1 afbeeldt op de vormconstantes op de retina. Dit heeft geleid tot de volgende formule: z = e ​x​_{· (cos(y) + i·sin(y)), waarbij z een punt is in het visuele veld en}

(x,y) een punt in V1. Verticale, horizontale en schuine lijnen in V1 worden afgebeeld op resp. cirkels, convergerende lijnen en spiralen op de retina. De rechte lijnen in V1 ontstaan door de structuur van de cellen erin. Het is echter niet duidelijk over welke rechte lijnen het precies gaat. Wel is duidelijk dat het visuele systeem op een gelijkaardige manier actief is als bij ‘normale’ perceptie. Dit zou kunnen bijdragen aan het verklaren van de ervaring van de hallucinaties. Hier wordt in de fenomenologische bijdrage op teruggekomen. De vraag rest hoe deze hallucinaties worden geïnduceerd door inname van DMT.

3.

Het

ontstaan

van

geometrische

visuele

hallucinaties na inname van DMT

Nu is dus bekend hoe de geometrische visuele hallucinaties ontstaan in het visueel systeem. Ook is bekend dat mensen na inname van DMT deze hallucinaties ervaren (Meyer, 1994). Logischerwijze volgt hieruit dat DMT een effect heeft op het visueel systeem, en in het bijzonder op V1. In het volgende hoofdstuk zal het biochemische werkingsmechanisme van DMT op de V1 worden benaderd._{​Eerst zal er op chemisch} niveau worden beschreven wat de structuur is van DMT, waarna enkele potentiële werkingsmechanismen naast elkaar gezet worden en in mogelijk verband gebracht met visuele geometrische hallucinaties.

3.1 Moleculaire achtergrond

Dimethyltrpytamine is een tryptamine dat voorkomt in verschillende vormen zoals N-N-dimehyltrptamine en 5-MeO-N,N-dimethyltryptamine. Beide vormen zijn inmiddels bekend als lichaamseigen stoffen van de mens, maar de eerste vorm is onder andere gelokaliseerd in de pijnappelklier van knaagdieren en in huidkankercellen (Barker, 2013; Gomes, 2014). De laatste structuur wordt teruggevonden in verscheidene

planten- en paddenstoelsoorten (Karch, 2001). DMT valt onder​de hallucinogenen, die weer in twee categorieën kunnen worden ingedeeld; tryptamines en phenethylamines. Binnen de tryptamines is een onderscheid mogelijk tussen simpele tryptamines als DMT, psilocybine (de werkzame stof in paddo’s) en ergolines waar LSD onder andere toe behoort (Nichols, 2004)​.

Naast het opmerkelijke voorkomen van DMT vertoont de molecuulstructuur van het tryptamine ook veel gelijkenis met serotonine (5-hydroxytryptamine; 5HT). Dit is een belangrijke neurotransmitter die wordt geassocieerd met ‘geluk’ (Young, 2007). DMT is een zogeheten structurele analoog. In figuur 5 zijn de verschillende molecuulstructuren te zien. De verkregen informatie op basis van overeenkomsten van DMT en serotonine draagt bij aan de mogelijke mechanismen achter visuele geometrische hallucinaties.

Fig. 5. Molecuulstructuren van DMT (links) en 5-HT (rechts). Onderscheid is een OH-groep bij 5-HT en twee methylgroepen bij DMT.

3.2 Receptoren

Met het verhelderen van de chemische structuur van DMT is het vraagstuk naar de totstandkoming van verschillende effecten die gebruikers ervaren na inname van DMT niet direct beantwoord. Binnen farmacologisch onderzoek heerst er nog een grote onzekerheid over de biochemische werking van DMT en daarmee ook de oorzaak van specifieke effecten zoals de hallucinaties. Op het moment dat DMT wordt ingenomen (nasaal of intraveneus) bereikt het via het bloed de hersenen waar het molecuul bindt aan verschillende receptoren van hersencellen. Door bindingen tussen ligand en receptor worden bepaalde cascades in de cel geactiveerd. Om het onderliggende

mechanisme van de ervaring van visuele geometrische hallucinaties beter te kunnen begrijpen, is het noodzakelijk te kijken op welke receptoren DMT bindt en wat voor effecten deze bindingen kunnen genereren. Verdere achtergrondinformatie over receptoren is opgenomen in appendix 3. Tabel 1 geeft een overzicht van de drie receptoren die worden uitgewerkt in de volgende alinea's. Er is gespecificeerd op receptoren die mogelijk bij kunnen dragen aan visuele geometrische hallucinaties (Carbonaro, 2016). Dit moet bijdragen aan het inzicht in de complexiteit van DMT cascades in verband met visuele geometrische hallucinaties.

Receptor Werkingsmechanisme Bijdrage Vis. Geom. Hallucinaties

mGluR2/3 Interactie met NMDA-R en 5-HT2A Mogelijk, via NMDA-receptor

5-HT1A-R Inhibitor cAMP, hyperpolarisatie Zeer Waarschijnlijk

5-HT2A-R Stimulatie cAMP, depolarisatie Minder waarschijnlijk

Tab. 7. Tabel van receptoren bij kunnen dragen aan visuele geometrische hallucinaties. Het werkingsmechanisme van elke receptor en de kans van mogelijke bijdrage aan hallucinaties na DMT-gebruik staan respectievelijk in kolom 2 en 3 .

3.2.1 mGluR2/3

In de tabel is om te beginnen de glutamaat receptor mGluR2/3 opgenomen. Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het zenuwstelsel en speelt een rol in de​synaptische plasticiteit​. Het speelt een rol bij hersenfuncties als ​stemming​, ​leren en geheugen_{​. Het verband tussen DMT en glutamaat wordt vooralsnog niet goed begrepen,} maar het onderzoek naar DMT receptoren stijgt. D​e interacties tussen DMT en de mGluR2/3 receptor, de NMDA-receptor en de 5-HT2A receptor zijn onderwerpen van studie.​De mGluR2/3 receptor onderdrukt bij activatie het vrijkomen van glutamaat in synapsen._{​Onderzoekers proberen de veranderende levels van glutamaat in synapsen te} modelleren. Een andere glutamaat receptor, de NMDA receptor, zou kunnen bijdragen aan de hallucinogene effecten van DMT omdat DMT de stimulerende effecten van de hallucinogene drug phencyclidine blokkeert (West et al., 2000). Via interactie met een NMDA receptor zou de hallucinerende werking eventueel veroorzaakt kunnen worden.

3.2.2 5-HT1A-R en 5-HT2A-R

De overige twee receptoren in de tabel behoren tot de serotonine receptoren (5-HT-Rs) en zijn interessant gegeven dat DMT een structurele analoog is van serotonine. DMT bindt met hoge affiniteit aan 5-HT receptoren. Ze zijn verantwoordelijk voor het vrijlaten van een groot aantal neurotransmitters zoals dopamine, glutamaat en acetylcholine. 5-HT receptoren zijn metabotrope. Dit houdt in dat als de receptor actief wordt, door binding van een ligand zoals serotonine of DMT, in de cel via een g-eiwit cascades in gang worden gezet. Er zijn legio effecten die een bepaalde cascade kan hebben. Om de totstandkoming van visuele geometrische hallucinaties verder te kunnen verklaren zal er worden gespecificeerd op twee subgroepen van de 5-HT-receptoren: de 5-HT1A en de 5-HT2A receptor.

De eerstgenoemde subgroep omvat de 5-HT1A receptoren. Het g-eiwit Gi waarmee deze receptor cascades in gang zet is een inhiberend eiwit, die direct adenylaat cyclase en indirect protein kinase A inhibeert (Polter, 2010). Dit zorgt uiteindelijk voor een hyperpolarisatie van neuronen. Deze subklasse van receptoren worden verdeeld in hetero- en autoreceptoren en zijn wijdverspreid in het lichaam van zoogdieren. De receptoren zijn terug te vinden in onder andere de raphe nucleus, pyramidale neuronen en cholinerge neuronen (Polter, 2010). De tweede subgroep omvat de 5-HT2A receptoren, waarbij het g-eiwit Gq de bijbehorende cascades stimuleert. Als gevolg stijgt de aanmaak van fosfolipase C en proteïne kinase C. Ook verhogen zij de intracellulaire calcium signalering. Deze receptor zorgt voor depolarisatie van neuronen. Dit tegengestelde effect in vergelijking tot de andere subgroep is schematisch weergegeven in figuur 6.

Fig. 6. Tegenovergestelde werking van twee subklassen van serotoninereceptoren; hyper- en depolarisatie.

De subgroepen zijn interessante materie voor het huidige onderzoek naar DMT. Beide groepen receptoren worden verspreid door het lichaam en ook in de V1 tot expressie gebracht (Morrison et al., 1982). Riga et alia (2015) hebben het effect van 5-MeO-DMT bij verdoofde muizen op de corticale activiteit in verschillende hersendelen onderzocht. Er is onder meer gebruik gemaakt van een 5-HT2A-R knock out, wat resulteert in muizen zonder 5-HT2A receptoren. Deze studie toont aan dat 5-MeO-DMT bepaalde hersen oscillaties verminderd door stimulatie van de besproken 5-HT1A en 5-HT2A receptoren. Het gaat om de lage frequentie corticale oscillaties (LFCO) in de prefrontale cortex. Daarnaast is aangetoond dat 5-MeO-DMT ook de LFCO in primaire sensorische gebieden als S1, Au1 en V1 vermindert in wild type muizen. In muizen die genetisch waren ontnomen van de 5-HT2A receptor (5-HT2A-R-knock-out) was er slechts een disruptie van LFCO in de visuele cortex (V1). Hieruit kan een relevante conclusie worden getrokken wat betreft de totstandkoming van visuele hallucinaties na inname van DMT. Dit betekent namelijk dat niet de 5-HT2A-R, maar vooral de 5-HT1A receptor essentieel is voor de visuele alteraties die plaatsvinden na inname van DMT. De 5-HT1A receptor is mogelijk een belangrijk puzzelstukje in de zoektocht naar het mechanisme achter visuele geometrische hallucinaties.

3.3 Deelconclusie

De serotonine analogie geeft veel inzicht in mogelijke cascades en functies van DMT. Zo blijkt DMT in de prefrontale cortex het voorkomen van lage frequentie oscillaties te verminderen via de serotonine receptoren 5-HT1A en 5-HT2A, en in de primaire visuele cortex via de 5-HT1A. De vraag rest of de LFCO’s in direct verband gelegd kunnen worden met visuele geometrische hallucinaties.

4. Fenomenologische benadering van hallucinaties

Aan de hand van de wiskundige, biochemische en neurobiologische inzichten heeft men in dit verslag geprobeerd de geometrische hallucinaties tijdens een DMT-trip zo goed mogelijk te verklaren. De vraag blijft of de​ervaring

​ van een geometrische hallucinatie

volledig verklaard is. Zoals reeds vermeld in de inleiding is één van de bijzondere aspecten aan deze ervaring dat mensen tijdens een hallucinatie niet kunnen inschatten of wat ze zien en ervaren tijdens een hallucinatie de realiteit is. Daarentegen kunnen ze wel achteraf getuigen dat die de hallucinatie niet de realiteit was. Om dit aspect van de ervaring van een hallucinatie beter te begrijpen zal, naast de reeds gegeven natuurwetenschappelijke verklaring in dit verslag, vanuit de fenomenologie een verdere analyse worden gemaakt over de aard

​ van een hallucinatie. Er is gekozen voor de

fenomenologie omdat deze stroming binnen de filosofie de ervaring zelf als uitgangspunt neemt en men in dit verslag op zoek is naar een verklaring van de ervaring van hallucinaties. Dit zal gedaan worden aan de hand van de fenomenoloog Merleau-Ponty. Voordat Merleau-Ponty behandeld zal worden, zal kort aandacht worden besteed aan waar fenomenologie voor staat, aan de hand van haar grondlegger Husserl.

Husserl formuleerde zijn fenomenologische theorie deels als kritiek op de methode van de natuurwetenschappen. Deze kritiek begon bij Husserl’s formulering van de fenomenologische houding als alternatief op de natuurlijke houding die centraal staat in

het natuurwetenschappelijk onderzoek (​Moran & Mooney, 2002). Husserl stelt dat in een onderzoek naar de ervaring men het subjectieve bewustzijn centraal moet stellen. Deze fenomenologische houding verschilt erg van de eerder genoemde natuurlijke houding. De natuurlijke houding streeft naar objectiviteit en universaliteit en gaat voorbij aan de individuele ervaring. Husserl karakteriseerde het bewustzijn als volgt: “[...] he regards the availability to inner perception [...] as an essential feature of consciousness, [...])”

​ (Beyer, 2016). Het bewustzijn is volgens Husserl altijd ergens op

gericht en bezit daardoor een bepaalde intentionaliteit. Datgene waar het bewustzijn op is gericht en wat de status van dat object is, wordt binnen de fenomenologie niet onderzocht. Men zet dit object eerder tussen aanhalingstekens en focust zich op het onderzoeken van het bewustzijn als een zelfstandig gerichte structuur (_{​Moran &} Mooney, 2002).​ Dit noemt men de fenomenologische houding; het beschrijven van intentionele ervaringen (het bewustzijn dat altijd ergens op gericht is en intentioneel genoemd wordt), los van het object waarop het gericht is. In dit deel van het onderzoek wordt dan ook gekeken naar hoe men vanuit de fenomenologie een hallucinatie kan karakteriseren los van wat er wordt gezien, maar met een focus op hoe zo’n hallucinatie wordt ervaren. Zoals in de inleiding reeds genoemd zal een bijzonder aspect van die ervaring onderzocht worden. Het bijzondere aspect dat de meeste mensen tijdens een trip de hallucinaties ervaren als echt (Meyer, 1994).

In deze fenomenologische traditie heeft Merleau-Ponty onderzoek gedaan naar de waarneming. In zijn bekendste werk ‘phenomenology of perception’ uit 1945 probeert Merleau-Ponty inzicht te verkrijgen in de werking van visuele perceptie. Bij onderzoek naar de perceptie blijft een hallucinatie één van de moeilijkste aspecten om te verklaren. Het merkwaardige is dat men bij een hallucinatie achteraf wel een onderscheid kan maken tussen ‘de hallucinatie ervaring’ en ‘de alledaagse normale ervaring’, maar tijdens de ervaring van een hallucinatie zelf zijn mensen misleid en kan men dit onderscheid niet maken (_{​Romdenh-Romluc, 2009): “On the one hand, subjects} typically distinguish between their hallucinations and their perceptions, and can seemingly tell that their hallucinations are unreal. At the same time, however, subjects are deceived by their hallucinations and take them to be real.” ( ​Romdenh-Romluc, 2009, p. 77). Deze dubbelzinnige ervaring kan men ook terugvinden bij het lezen van

tripreports (Meyer, 1994). Mensen geven aan op het moment van de trip de geometrische hallucinaties te zien alsof ze er echt zijn (Meyer, 1994). Uit deze ambiguïteit leidt Merleau-Ponty af dat een hallucinatie noch een foutief oordeel is, noch een daadwerkelijk zintuiglijke ervaring. Dat het geen gevolg is van zintuiglijke input, maar het ervaren van een hallucinatie wel sterk lijkt op een zintuiglijke ervaring, is iets wat dieper zal worden uitgewerkt en erg aansluit bij het voorgaande natuurwetenschappelijk onderzoek.

“I suggest that hallucinations result from the exercise of two capacities or functions that

are also exercised in perception.” (Merleau-Ponty, 2002, p.396). Merleau-Ponty lijkt hier te suggereren dat hallucinaties het resultaat zijn van specifieke functies die ook actief zijn in onze alledaagse perceptie. Deze functies zijn: ​‘the power of summoning’ en

‘perceptual faith’

​ ​ (_{​Merleau-Ponty, 2002). ​​The power of summoning} slaat erop dat bij

Merleau-Ponty’s begrip van perceptie de objecten om ons heen een bepaalde rol spelen in de perceptie. “Instead, the subject simply perceives her surroundings as offering an opportunity to exercise her skill.” (Romdenh-Romluc, 2009, p.79). De dingen om ons heen spreken op een gerichte manier bepaalde cognitieve en motorische vaardigheden aan zodat we gepast op onze omgeving kunnen reageren. Alleen ontbreekt er tijdens een hallucinatie vaak een buitenwereld die deze functie op een gerichte manier aanspreekt. Wanneer tijdens een hallucinatie die input van de buitenwereld afwezig is (doordat men bijvoorbeeld de ogen sluit), zal de ​​power of summoning

​ slechter

functioneren: “For Merleau-Ponty, hallucinations result from the ‘running wild’ of this power” (Romdenh-Romluc, 2009, p.80). Dat ‘running wild’ is het gevolg van het ontbreken van een buitenwereld die een cruciale rol heeft voor deze functie._{​The power}

of summoning

​ is dus actief tijdens het hallucineren en probeert zijn functie uit te voeren

zoals tijdens de normale perceptie, alleen kan_{​the power of summoning}

​ die functie niet

precies uitvoeren zoals bij de normale perceptie het geval zou zijn. Omdat deze functie zowel actief is tijdens normale perceptie en tijdens een hallucinatie is dit één van de redenen waarom men tijdens een hallucinatie geen onderscheid kan maken tussen de realiteit en de hallucinatie.

De tweede functie die zowel tijdens normale perceptie als tijdens een hallucinatie aan het werk is is _{​​perceptual faith}

​ . “Perceiving requires faith, on Merleau-Ponty’s account,

because perceivers are fallible.”​(Romdenh-Romluc, 2009, p.81). Dit ​​faith

​ is het geloof

dat de dingen die we zien of ontvangen via perceptie ongetwijfeld echt zijn. De functie die dit geloof bewerkstelligt is altijd aan het werk in de perceptie, maar deze functie is ook actief tijdens een hallucinatie (Romdenh-Romluc, 2009). Doordat deze functie van de perceptie ook actief is tijdens het hallucineren is het subject dus ook in de veronderstelling dat wat hij op dat moment ziet echt is. Opnieuw verklaart dit de ervaring van mensen dat ze tijdens een hallucinatie niet een onderscheid kunnen maken tussen de realiteit en hun hallucinatie.

4.1 Deelconclusie

Hoewel deze twee functies:​‘the power of summoning’ en ‘perceptual faith’ niet specifiek worden besproken in het neurowetenschappelijk deel van dit verslag kan er toch een parallel gezien worden tussen deze twee delen. Zowel door Merleau-Ponty als in de het natuurwetenschappelijke gedeelte wordt beargumenteerd dat de hallucinatie een werking heeft die gelijkend is aan de werking tijdens normale perceptie. Uit het bovenstaand natuurwetenschappelijk onderzoek komt naar voren dat in _{​het brein} gelijkaardige mechanismen actief zijn bij het produceren van hallucinaties als bij de waarneming van objecten van buitenaf.Ook Merleau-Ponty lijkt tot deze conclusie te komen. Een hallucinatie is deels het gevolg van dezelfde mechanismen die actief zijn bij normale perceptie. Deze gelijkenis verklaart ook deels de ervaring dat een hallucinatie als ‘echt’ wordt ervaren.

5. Discussie

In dit literatuuronderzoek over de ervaring van geometrische visuele hallucinaties zijn naast antwoorden ook vraagstukken en suggesties voor vervolgonderzoek naar boven gekomen.

Vanuit de fenomenologie is duidelijk geworden dat met enkel een natuurwetenschappelijke verklaring van hallucinaties, niet meteen ook de ervaring ervan is verklaard. Moderne fenomenologen waaronder Kiverstein pleiten voor meer aandacht voor de context van een ervaring. Dit voorstel geldt voor al het cognitief onderzoek, en is zeker ook van toepassing op dit verslag, voornamelijk omdat er in tripreports vaak veel nadruk wordt gelegd op het belang van de context. Ook is de kritiek van Merleau-Ponty gegeven in een tijd dat de neurowetenschappen nog verre onder het niveau zitten dan de dag van vandaag. Daarnaast is veel van het hersenonderzoek en de informatie die daarop is gebaseerd, enkel getest op muizen. Men kan zich afvragen wat dit zegt over de toepasbaarheid op het menselijk brein. Zo zou men specifiek kunnen inzoomen op de rechte lijnen in V1 die door de logaritmische functie op de vormconstantes worden afgebeeld. Deze rechte lijnen worden hoogstwaarschijnlijk geïnduceerd door de kristalstructuur van V1. Echter is dus nog onduidelijk over welke rechte lijnen het precies gaat. Er zou meer neurowetenschappelijk onderzoek kunnen worden gedaan naar deze lijnen in V1.

De gegeven biomedische uiteenzetting van het molecuul DMT heeft ook een concrete suggestie gedaan voor vervolgonderzoek. Onderzoek naar de lokalisatie van interessante receptoren in de V1 is mogelijk door verschillende technieken zoals mRNA of cAMP kleuringen. Binnen het neurobiologisch onderzoek kan men nog verder onderzoeken of er een link bestaat tussen de lage frequentie oscillaties en primitieve vormen.

6. Conclusie

In dit verslag is onderzocht hoe de ervaring van de geometrische visuele hallucinaties tijdens een DMT ervaring zo goed mogelijk kan worden verklaard. Dit is gedaan aan de hand van, en door de integratie van verschillende disciplines binnen de natuurwetenschappen en de geesteswetenschappen.

Ten eerste heeft men in dit verslag het ontstaan van geometrische visuele hallucinaties in het brein proberen te begrijpen. Vanuit een neurobiologische invalshoek werd inzichtelijk gemaakt hoe het visuele systeem werkt en wat zijn rol is bij het ontstaan van

hallucinaties. Ook de vormconstantes op zichzelf werden beschreven door middel van theorieën van Klüver (1966). Met het neurobiologische begrip ‘corticale magnificatie factor ‘ werd een wiskundige afbeelding geconstrueerd die de vormconstantes beschrijft. Hierbij is van groot belang dat vanwege de interdisciplinaire aanpak een brug kon worden gemaakt tussen deze twee disciplines. Slechts via integratie van zowel neurobiologie als wiskunde kon een robuust inzicht worden afgeleid.

Uit tripreports blijkt dat mensen tijdens een DMT ervaring geometrische visuele hallucinaties hebben. Ook blijkt uit het eerste deel van dit verslag dat V1 altijd actief is bij hallucinaties. Daarom werd in het tweede deel specifiek gekeken naar de moleculaire structuur van DMT en op welke manier DMT het mechanisme achter hallucinaties zou kunnen induceren. Het meest waarschijnlijke pad waarop dit gebeurt is via de receptoren _{​5-HT1A en 5-HT2A .}

Ten slotte is er dieper ingegaan op de ervaring van mensen tijdens een DMT trip. Men ervaart tijdens de trip de hallucinaties als realiteit en achteraf kon men benoemen dat de hallucinatie niet echt was. Vanuit de fenomenologie werd niet gekeken naar de hallucinaties zelf, maar naar de ervaring van mensen. Aan de hand van de fenomenoloog Merleau-Ponty werd geconcludeerd dat deze ambiguïteit verklaard kon worden door twee functies die zowel tijdens de perceptie als tijdens een hallucinatie actief zijn. Deze twee functies: ​‘the power of summoning’ en ‘perceptual faith’ worden niet specifiek besproken in het neurowetenschappelijk deel van dit verslag, maar er kan toch een parallel gezien worden tussen deze twee delen. Zowel door Merleau-Ponty als in de het natuurwetenschappelijke gedeelte wordt beargumenteerd dat de hallucinatie een werking heeft die gelijkend is aan de werking tijdens normale perceptie. Een hallucinatie is deels het gevolg van dezelfde mechanismen die actief zijn bij normale perceptie. Deze gelijkenis verklaart ook deels de ervaring dat een hallucinatie als ‘echt’ wordt ervaren.

7. Literatuur

Barber, C., Tsuji, S., Tobimatsu, S., Uozumi, T., Akamatsu, N. & Eisen, A. (2006). The mystery of photopsias, visual hallucinations, and distortions. ​Supplements to Clinical Neurophysiology, 59,

​ 97-103.

Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. (2013). LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate. _{​Biomedical Chromatography}

​ ​ , _​27(12), 1690-1700.

Beyer, Christian, "Edmund Husserl", _{​The Stanford Encyclopedia of Philosophy}

​ (Winter

2016 Edition), Edward N. Zalta (ed.), URL =

<https://plato.stanford.edu/archives/win2016/entries/husserl/>.

Bressloff, P. C., Cowan, J. D., Golubitsky, M., Thomas, P. J., & Wiener, M. C. (2002). What geometric visual hallucinations tell us about the visual cortex. Neural Computation, 14, 473–491.

Carbonaro, Theresa M., and Michael B. Gatch (2016). "Neuropharmacology of N, N-dimethyltryptamine." _{​Brain research bulletin}

​ .

Germann, C. B. (2015). N, N-Dimethyltryptamine: An endogenous neurotransmitter with extraordinary effects. Executive editors: Prof. Sue Denham, Prof. Dr. Michael Punt Managing editor: Edith Doove Design: Minami Hirayama, 89.

Gomes, M. M., Coimbra, J. B., Clara, R. O., Dörr, F. A., Moreno, A. C. R., Chagas, J. R., ... & Campa, A. (2014). Biosynthesis of N, N-dimethyltryptamine (DMT) in a melanoma cell line and its metabolization by peroxidases. ​Biochemical pharmacology

Gur, M. (2015). Space reconstruction by primary visual cortex activity: a parallel, non-computational mechanism of object representation.​Trends in Neuroscience, 38

​ (4),

207-2016.

Hollister, L. E. "Some general thoughts about endogenous psychotogens."

Neuroregulators and Psychiatric Disorders, Oxford University Press, New York

​ (1977):

550-556.

Karch, S. B., & Drummer, O. (2001). ​Karch's pathology of drug abuse

​ . CRC press.

Klüver, H. (1966). Mescal and mechanisms of hallucinations. Chicago: University of Chicago Press

Manford, M., Andermann, F. (1998). Complex visual hallucinations: clinical and neurobiological insights. ​Brain, 121,

​ 1819-1840.

Merleau-Ponty, M. (2002), Phenomenology of Perception—Second Edition. London: Routledge.

Merleau-Ponty, Maurice. 'The primacy of perception' in: ​The primacy of perception: and

other essays on phenomenological psychology, the philosophy of art, history, and politics

​ .

Northwestern Univ Press, 1964. (origineel 1947) (vertaling James Edie )

Meyer, P. (1994). Apparent communication with discarnate entities induced by dimethyltryptamine (DMT). _{​Lyttle, T. Psychedelics}

​ , 161-203.

Moran & Mooney “Ideas (fragment) in _{​The phenomenology reader}

​ (eds)” Routledge

2002.

Nichols, David E. "Hallucinogens." ​Pharmacology & therapeutics

Polter, A. M., & Li, X. (2010). 5-HT1A receptor-regulated signal transduction pathways in brain. _{​Cellular signalling}

​ ​ , _​22(10), 1406-1412.

Riba, Jordi, et al. "Human pharmacology of ayahuasca: subjective and cardiovascular effects, monoamine metabolite excretion, and pharmacokinetics." ​Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics

​ 306.1 (2003): 73-83.

Riga, Maurizio S., et al. "The serotonergic hallucinogen 5-methoxy-N, N-dimethyltryptamine disrupts cortical activity in a regionally-selective manner via 5-HT 1A and 5-HT 2A receptors." ​Neuropharmacology

​ 101 (2016): 370-378.

Romdenh-Romluc, K. (2009), Merleau-Ponty's Account of Hallucination. European Journal of Philosophy, 17: 76–90. doi:10.1111/j.1468-0378.2007.00277.x

Schwartz, E. L. (1977). Spatial mapping in the primate sensory projection: analytic structure and relevance to perception. ​Biological cybernetics

​ ​ , ​25(4), 181-194.

Seddon, M. (2014). ​AN ANTHROPOLOGICAL ANALYSIS OF AYAHUASCA: Healing

Paradigms, Science and Spirituality.(Identifying Neo-Enchantment) (Doctoral dissertation, La Trobe University).

Servillo, Luigi, et al. "N-Methylated tryptamine derivatives in Citrus genus plants: identification of N, N, N-trimethyltryptamine in bergamot." ​Journal of agricultural and food chemistry

​ 60.37 (2012): 9512-9518.

S_​trassman, R. (2001). DMT: The spirit molecule.

Ta, D., Shi, J., Barton, B., Brewer, A., Lu, Z. L., & Wang, Y. (2014, March). Characterizing human retinotopic mapping with conformal geometry: a preliminary study. In _​SPIE

Medical Imaging

Young, S. N. (2007). How to increase serotonin in the human brain without drugs.

Journal of psychiatry & neuroscience: JPN

​ ​ , _​32(6), 394.

Wallach, J. V. "Endogenous hallucinogens as ligands of the trace amine receptors: a possible role in sensory perception." ​Medical Hypotheses

8. Appendices

Appendix 1 Visuele hoek Appendix 2 Visueel systeem

Appendix 3 Receptoren

Appendix 4 Uitleg afschatting corticale magnificatie factor Appendix 5 Uitleg totstandkoming logaritmische functie Appendix 6 Uitleg van V1 naar retina

Appendix 1

Visuele hoek

Visuele hoek is een maat om aan te geven wat de afstand is van een gegeven punt in het visuele veld van de fovea, het centrale gebied in de retina. Deze maat wordt gegeven in graden (°). Dit wordt inzichtelijk gemaakt in figuur 1.

Fig. 1. Het visuele veld met een visuele hoek van θ.

Stel dat je een lijn kan tekenen vanuit je fovea recht naar voren, met een hoek van 90° aan je lichaam. Deze lijn noemen we O. Stel dat een voorwerp een visuele hoek heeft van kleiner of gelijk aan θ°. Dan wordt er vanuit de fovea aan alle kanten lijnen getekend met een hoek van θ° ten opzichte van O. Al deze lijnen vormen nu een kegel, want de situatie speelt zich natuurlijk eigenlijk in drie dimensies af. Alles wat binnen deze kegel ligt, heeft een visuele hoek kleiner of gelijk aan θ°. Vanuit je eigen perspectief gezien ligt alles met visuele hoek kleiner of gelijk aan θ° binnen een cirkel. De straal r van deze cirkel is dan: r=R*sin(θ) waarbij R de afstand naar het object is. Omdat θ hoek is, kunnen we deze ook in radialen opschrijven. Radialen beschrijven de afstand die over een cirkel wordt afgelegd bij een bepaalde hoek. Dan beschrijft θ de afstand die op een cirkel wordt afgelegd. We willen nu weten wat de positie van een punt in het visuele veld is ten opzichte van de visuele hoek. Dit kunnen we benaderen door het punt in het visuele veld te projecteren op de raakruimte (de oranje gestippelde lijn). Nu krijgen we

dat r≈R*θ. Alles wat een gelijke visuele hoek heeft ligt in het visuele veld op een cirkel met straal r.

Appendix 2

Het visuele systeem

Het visuele systeem omvat het oog, delen van de thalamus en delen van de cortex. Licht komt binnen in het oog en valt op het netvlies, ook wel de retina. In de retina zijn verschillende cellen gelegen die voor de eerste verwerking van visuele informatie zorgen. De transductie van fysisch tot elektrochemisch signaal vindt plaats in fotoreceptorcellen, de kegeltjes en staafjes in het oog. De input van een fotoreceptorcel bestaat uit fotonen en de output bestaat uit chemische signalen die actiepotentialen genereren in de ganglioncellen, cellen in de retina.

Fig. 2. Het visuele systeem

Het inmiddels elektrische signaal gaat dan via de thalamus naar de primaire visuele cortex (hierna V1 te noemen) in de occipitale kwab. Tijdens hallucinaties is er geen input in de retina, slechts activiteit in de visuele cortex. Wat hierbij verder van groot belang is, is de structuur van V1. De visuele cortex, en V1 specifiek, is sterk

georganiseerd en kent een topografische indeling, waarbij ieder gebied van cellen verantwoordelijk is voor een deel van het gehele visuele veld. Naast de retinotopische kaart bestaat er een organisatie van corticale kolommen in de V1. Ter toelichting, de V1 wordt op basis van functie onderverdeeld in zes corticale lagen, waarbij laag 4 uit vier sublagen bestaat. Dit is tevens de laag waar de signalen uit de laterale geniculate nucleus binnenkomen in de visuele cortex. De kolom organisatie ligt over deze lagen heen, waarbij de neuronen uit één kolom dezelfde tuning hebben. De tuning van een neuron is de verzameling kenmerken die de cel heeft in verband met het reageren op een stimulus, zoals specifieke richtingen of intensiteiten van van de stimuli. Voor visie is het meest recente model het Ice Cube Model (Wiesel & Hubel, 2004), waarin onderscheid wordt gemaakt tussen twee soorten tunings: oriëntatie en oculaire dominantie. Een kolom met een oriëntatie tuning reageert specifiek op een stimulus met een bepaalde richting, er zijn kolommen voor iedere x graden verandering. In het geval van oculaire dominantie, reageert de kolom louter op het linker- of rechteroog (Wiesel & Hubel, 2004). Het model is mogelijk niet meer accuraat omdat het andere zaken waarop neuronen getuned kunnen zijn, zoals kleur of spatiële resolutie, niet omvat. ​Een kolom bestaat dus uit neuronen die hetzelfde getuned zijn en als gevolg daarvan simultaan vuren. Een hypercolumn is een groep kolommen die alle oriëntaties van een gebied uit het visuele veld bevat voor beide ogen. In een hypercolumn wordt informatie uit verschillende ogen geïntegreerd. De gevoeligheid van een cel voor een richting komt tot stand door de complexe netwerken die bestaan in het visuele systeem. Een dergelijke oriëntatie-gevoelige cel krijgt input vanuit een groot aantal cellen. Op het lagere niveau in het systeem reageert een zogenaamde simpele cel al dan niet op iedere stimulus binnen zijn receptieve veld. De combinatie van overlappende receptieve velden en stimuli intensiteiten die in de oriëntatie cel integreren liggen aan de basis van oriëntatie gevoeligheid. Zo kan het dat hogere, meer complexe cellen, slechts vuren bij een zeer specifieke stimulus zoals een spiraal of, voor nog hogere cellen, bij een specifiek gezicht.

Appendix 3

Receptoren

Receptoren zijn complexe eiwitstructuren die in, binnen of buiten een membraan zitten en zorgen voor inter- en intracellulaire signalering. Door de binding van een ligand, een molecuul dat op een receptor past, wordt een fysiologische respons in de cel of aan de andere kant van het membraan geactiveerd. Een ligand dat dit teweeg kan brengen, wordt een agonist genoemd. De tegengestelde antagonist is tevens een molecuul dat op de receptor aan kan binden, maar het zal geen fysiologische respons genereren. De respons wordt in dat geval dus geblokkeerd of verminderd. De behandelde mGluR2/3 receptor is bijvoorbeeld reactief voor agonisten en antagonisten. Het gevolg is dat de hoeveelheid glutamaat in synapsen schommelt. Dit wordt in relatie tot DMT onderzocht doordat onderzoekers de veranderende levels van glutamaat in synapsen proberen te modelleren. De NMDA receptor (een type glutamaat receptor) zou kunnen bijdragen aan de hallucinogene effecten van DMT, doordat DMT de stimulerende effecten van de hallucinogene drug phencyclidine blokkeert (West et al., 2000). Via interactie met NMDA receptor zou hallucinerende werking eventueel veroorzaakt kunnen worden.

Serotoninereceptoren zijn G-eiwit gekoppelde receptoren die transmembraan (in het celmembraan wat de binnen- van de buitenkant van de cel scheidt) gelokaliseerd zijn, zoals te zien in figuur 3. In het cytoplasma van een cel bevinden zich de alfa- en beta-gamma subunits, die tezamen het G-eiwit vormen dat gekoppeld is aan een “G-eiwit gekoppelde receptor”. Door binding van een ligand (bijvoorbeeld serotonine of een agonist als DMT) aan de extracellulaire zijde van de receptor, ondergaan 5-HT-receptoren een conformatieverandering. Middels het G-eiwit worden er intracellulaire cascades in gang gezet, of juist verminderd. Om die reden kunnen G-eiwit gekoppelde receptoren zowel inhibitoir als excitatoir werken.

Appendix 4

Uitleg corticale magnificatie factor

Om erachter te komen waar een stimulus in het visuele veld in V1 wordt afgebeeld moet worden gekeken naar de corticale magnificatie factor (CMF), hieruit zal namelijk de wiskundige beschrijving voor de vormconstantes voortvloeien. CMF is een maat voor de hoeveelheid neuronen die betrokken is bij een stimulus van een bepaalde maat, en wordt nu gebruikt om de afstand in millimeters te beschrijven van beweging op de oppervlakte van V1 die correspondeert met de beweging in graden van een stimulus in het visuele veld. De CMF wordt dus gegeven in mm/graad. Het is misschien in de eerste instantie raar dat een beweging in het visuele veld wordt gegeven in graden, maar de ligging van een punt in het visuele veld hangt af van de visuele hoek. De visuele hoek wordt gegeven in graden​,

​ en bij een veranderende visuele hoek verandert dus ook de

CMF. Uit empirisch onderzoek blijkt dat de magnificatiefactor ongeveer gelijk is aan k/θ met en k een constante en θ de visuele hoek (Schwartz, 1977). De visuele hoek θ kan worden afgeschat met de straal van de visuele cirkel. De straal r van deze cirkel is dan: r=R*sin(θ) waarbij R de afstand naar het object is. Bekijk figuur 3.

Fig. 4. De benadering van r door het nemen van de projectieafbeelding op de raakruimte.

Omdat θ een hoek is, kan deze ook in radialen worden opgeschreven. Radialen beschrijven de afstand die over een cirkel wordt afgelegd bij een bepaalde hoek, de gele gestippelde lijn in figuur 3. Wat is nu de positie van een punt in het visuele veld is ten opzichte van de visuele hoek? Deze kan worden benaderd door het punt in het visuele

veld te projecteren op de raakruimte (de oranje gestippelde lijn). Nu volgt dat r≈R*θ, met θ in radialen. Nu geeft r dus niet alleen de afstand naar het object weer, maar is ook beschrijft ook de visuele hoek in radialen (Schwartz, 1977). Hieruit volgt dat CMF≈k/r waarbij r de straal van de cirkel in het visuele veld is.

Appendix 5

Uitleg totstandkoming logaritmische functie

De afbeelding van de retina naar V1 is conform, wat inhoudt dat hoeken worden bewaard (Bressloff et al., 2002). Volgens Jan Wiegerinck (pers. comm., 16 november 2016) is er slechts één afbeelding mogelijk: w = log(z), met w = x+iy een punt is in V1, en z een punt in het visuele veld. Hieruit volgt dat z = e _​x+iy​_{. z kan ook worden}

opgeschreven in poolcoördinaten: z = r·e ​i·φ​_{. Uit deze twee vergelijkingen volgt dat x =}

log(r) en y = φ, doordat z = e x+i·y_{​ = e​}x​_·e​i·y​_{= r·e}i·_​ φ_{​. Nu kan z op de volgende manier}

worden omgeschreven:

z = r·e_​i·φ _{= r·(cos(φ)+i·sin(φ)) = e}

​

x​_{·(cos(φ)+i·sin(φ)). Hierbij is i de imaginaire}

eenheid waarvoor geldt: i​2​_{= -1.}

Hieruit volgt dat een punt, w=x+iy, op V1 door z = e ​x​_{·(cos(y) + i·sin(y)) op de retina}

Appendix 6

Uitleg van V1 naar retina

Stel dat er een verticale lijn is in V1. Dat betekent dat de imaginaire waardes y veranderen en de reële waarde x gelijk blijft. Als gevolg verandert dus de hoek φ, en blijft straal r gelijk. Als y een veelvoud van 2π is, dan snijdt e ​x​_{· (cos(y) + i·sin(y)) weer}

de x-as door de periodiciteit van sinus en cosinus, en is de cirkel weer rond.

Fig. 5. Van een lijn in V1 naar een cirkel in het visuele veld.

Bekijk nu een horizontale lijn in V1. Dan blijft de imaginaire waarde gelijk terwijl de reële waarde verandert. De imaginaire waarde y is gelijk aan de hoek φ, die dus ook gelijk blijft, terwijl de straal verandert ten gevolge van de verandering van de reële waarde x. Een horizontale lijn in V1 beeldt dus af op een rechte lijn vanuit het middelpunt op de retina. De grootte van de hoek bepaalt de richtingscoëfficiënt van de lijn. Door de periode van de sinus en de cosinus wordt de hoek φ weer gelijk als er 2π bij wordt opgeteld. Voor verschillende waardes tussen 0 en 2π wordt elke schuine lijn vanuit O op de retina geconstrueerd. Zie figuur 4

Fig. 6. Horizontale lijnen in V1 worden op convergerende lijnen op de retina afgebeeld.

Bekijk nu een combinatie van de bovenste twee gevallen: een schuine lijn in V1. Hier zal worden aangetoond dat deze lijn wordt afgebeeld op een spiraal op de retina. Bekijk om te beginnen wanneer e_​x​_{·(cos(y) + i·sin(y)) de x-as raakt. Dit gebeurt wanneer}

y=2π+2kπ met k een geheel getal. In V1 zijn dit dus verschillende waardes op de imaginaire as. Ook wordt e_​x​_{·(cos(φ) + i·sin(φ)) nooit 0. Stel namelijk dat dat wel zou}

gebeuren, dan zou gelden: e​x​_{=0, want cos(φ) + i·sin(φ) is de cirkel met straal 1. Maar e ​}x zal 0 benaderen als x oneindig klein wordt, maar zal het nooit worden. De richting van de spiraal is tegen de klok in, om de cirkel cos(φ) + i·sin(φ) ook tegen de klok in is. Ten slotte veranderen zowel de x-waarde als de y-waarde, respectievelijk de straal en de hoek. Dit leidt tot het resultaat dat de straal groter wordt als de hoek groter wordt en andersom, zie figuur 5

Appendix 7

Interviews met experts

Jos ten berge

We begonnen het gesprek met Jos ten Berge door ons onderzoek uit te leggen, inclusief het kader waarbinnen we dit onderzoek doen namelijk als eindonderzoek van onze interdisciplinaire bachelor. Onze gebruikte methode was dus een interview waarin we van te voren al heel duidelijk vertelde wat we zelf hadden bedacht en dat we dat wilde toetsen met zijn verhaal. Nadat we hadden verteld over de link tussen wiskunde en neurobiologie die optreedt bij het verklaren van geometrische hallucinaties, vertelden we hem dat de laatste stap in ons onderzoek erover gaat dat we deze link niet verklarend genoeg vinden en ons daarom keren naar de Fenomenologie als onderdeel van de filosofie discipline. Deze stelt namelijk dat we fenomenen zo goed en volledig mogelijk met de wetenschap in kaart kunnen brengen maar dat er altijd een verklaringsgat zal zijn omdat de ervaring zelf ook onderdeel is van een fenomeen. Die ervaring wordt dan ook centraal gezet binnen de fenomenologie en die kan voor iedereen anders zijn. Iedereen kan die ervaring een andere betekenis geven en dat maakt het natuurlijk moeilijk de waarde ervan te achterhalen.

In het onderzoek van ten Berge gaat hij opzoek naar hoe drugs van invloed geweest zijn op kunstenaars en de kunst die ze maakten. Ook heeft hij specifiek gekeken naar hoe die geometrische vormen terugkomen in schilderijen. Jos is een kunsthistoricus die tijdens zijn promotieonderzoek onderzoek heeft gedaan naar de invloed van psychedelische drugs op de kunst. De reden dat we Jos hebben gevraagd voor een interview is dat het bijzondere wat wij uit zijn onderzoek haalden was dat een kunstenaar de betekenis van zijn ervaring vaak uiting geeft in zijn kunst. Dit leek ons een eerste invalshoek in een zoektocht naar de waarde en betekenis van een ervaring die niet vanuit de wetenschap wordt benaderd. Een manier om dat te doen was kijken hoe kunstenaars hun betekenis vorm gaven en wilden overbrengen via kunstwerken.

We kwamen al snel op het meest interessante punt van dit interview waarover Jos ten Berge een heel duidelijk standpunt innam. Volgens hem was niets aan de trip zelf betekenisvol maar werd alles van betekenis ervoor of erna toegevoegd. De trip was volgens hem puur fysiologisch, er was niets in zichzelf dat betekenis had of één of andere waarde opwekte. Volgens hem was er sprake van ‘priming’ op voorhand. Dat wil zeggen dat je over de ervaringen van andere mensen hoort, en op deze manier verwachting creëert die een soort ‘self-fulfilling profecy’ effect hebben. Ook na een trip wordt er betekenis gegeven, en dat kwam volgens hem voornamelijk doordat men in een trip zo iets ongewoon meemaakt dat het in de mens zit dit te rationaliseren, en om het een plaats te geven aan de hand van een betekenisvol verhaal.

Belangrijk voor ons onderzoek vonden we dat dit een standpunt is dat je kan innemen, maar dat er misschien nog altijd redenen zijn om te geloven dat er ook iets in de trip of in ons bewustzijn is dat een intersubjectieve betekenis geeft aan een dergelijke hallucinatie. Met zijn radicale standpunt zette hij ons zeker aan het denken.

Gerrald Lodewijk

Gerrald Lodewijk is een oude begeleider van Nina bij het vak Moleculaire Technieken. Hij is gespecialiseerd in Neurobiologie en is op dit moment bezig met een PhD binnen de UvA. De reden om hem op te zoeken, was om een verdiepend inzicht te verkrijgen in de werking van de 5-HT1A/5-HT2A receptor in verband met de neurobiologische effecten van DMT. Hij bevestigde de werking van de receptoren, dat de 1A receptor cAMP inhiberend is, dus voor een hyperpolarisatie van neuronen zorgt, en de 2A receptor voor een depolarisatie zorgt, middels de stimulatie van cAMP. Hij bevestigde de simpele pathway en moedigde onderzoek naar de locatie van neuronen waar dat gebeurt. Twee vragen die we hadden voorbereid: 1 of de 5-HT1A receptor speciaal in de visuele cortex te vinden zou zijn, en 2.of lage frequentie oscillaties op de een of andere manier te linken zijn aan primitieve geometrische vormen, zijn allebei niet door hem beantwoord, maar hij heeft wel veel links meegegeven en ons in contact gebracht met een andere docent die meer wat van perceptie en visuele cortex. Wat suggesties betreft, was hij erg te spreken over het voorstellen van een onderzoek naar bijvoorbeeld de locatie van

mRNA dat getranscribeerd wordt, om te onderzoeken in welke cortex mRNA van de 1A/2A receptor zich bevindt. Samen bedachten we, dat ook het nabootsen van menselijke situatie na inname DMT in muizen een mogelijk onderzoeksgebied zou zijn, door bijvoorbeeld het cAMP te kleuren in cellen die de receptoren hebben. Daaruit zou kunnen blijken welke receptor het meest actief is in de visuele cortex. Een hogere correlaties kan zo worden ingeschat. Kortom, het gesprek was levendig en ging al snel over de specificaties van deze receptoren en mogelijk onderzoek naar de lokalisatie ervan. We hebben veel informatie in de vorm van verwijzingen en onderzoeken gekregen, maar concreet antwoord op onze vragen helaas niet. We zijn wel van plan om de pathway van de receptoren via de links verder te doorgronden en eventueel een klein onderzoeksvoorstel in te dienen binnen het verslag.

Jan Wiegerinck

Om een beter begrip te verkrijgen over het onstaan van de vormconstantes heb ik, Jessie, dhr. prof. dr. Jan Wiegerinck benaderd. ​Jan Wiegerinck is sinds 2006 hoogleraar Analyse aan de Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica, en tevens mijn docent voor Analyse op Rn. In de tekst ‘Spatial mapping in the primate sensory projection: analytic structure and relevance to perception’ door E. L. Schwartz (1977) wordt een wiskundige beschrijving gegeven van hoe de vormconstantes worden gevormd. Er wordt gekeken naar de structuur van V1 die van de retina. Door middel van metingen en een aantal aannames wordt er een wiskundige afbeelding gegeven. Ik kon in mijn eentje echter deze afbeelding niet begrijpen en zocht daarom hulp bij Jan Wiegerinck. Wiegerinck doorlas de tekst en ondervond ook een aantal moeilijkheden. Hij gaf voornamelijk wat kritische punten over de tekst. Schwartz is niet een wiskundige en hierdoor was de uitleg van de afbeelding soms verwarrend. Soms legt hij bijvoorbeeld stappen niet uit waardoor conclusies uit de lucht lijken te vallen. Ook voor Wiegerinck was dit soms lastig. We hebben samen in totaal een uur of twee naar de tekst gekeken, waarna zelfs Wiegerinck er niet uit kwam. Het probleem was namelijk dat volgens hem alle punten in de tekst klopten, behalve het construeren van de afbeelding zelf. Beiden waren we radeloos en ik stond op het punt om weg te gaan, toen Wiegerinck besloot geen genoegen te nemen met een half antwoord. Nogmaals keken