Vetverbranding (Vetafbraak)

4.2.3.1. Hydrolyse triglyceriden.

De eerste stap in het gebruik van vet als energiebron is de hydrolyse (= afbreken m.b.v. water) van triglyceriden door de enzymen die lipasen worden genoemd. Dit proces wordt ook wel lipolyse genoemd. Lipasen zetten triglyceriden om in glycerol en vetzuren, zie hiervoor de onderstaande figuur.

Figuur: De hydrolyse door lipasen van triglycerol in glycerol en vetzuren.

De activiteit van lipase in vetcellen wordt gereguleerd door hormonen zoals adrenaline en glucagon. Deze hormonen activeren het enzym adenylaatcyclase. Dit enzym zet ATP om in cyclisch AMP. Dit cyclisch AMP activeert op zijn beurt weer het enzym proteïne kinase A (PKA). Het enzym PKA fosforyleert het lipase en wordt hierdoor geactiveerd. Net zoals bij de afbraak van glycogeen is cyclisch AMP hier de ' second messenger'. Het hormoon insuline remt de hydrolyse van triglyceriden.

Glycerol, dat door de afbraak van triglyceride is ontstaan, wordt gefosforyleerd door glycerolkinase en vervolgens geoxideerd door glycerolfosfaatdehydrogenase tot dihydroxyacetonfosfaat. Dit is een intermediair van de glycolyse en zal hierin verder worden afgebroken.

4.2.3.2. Co-enzym A

Vetzuren worden gebonden aan co-enzym A voordat zij worden geoxideerd.

Figuur: Een vetzuur reageert met ATP en co-enzym A tot acyl-CoA, AMP en pyrofosfaat.

Een vetzuur reageert met ATP en co-enzym A tot acyl-CoA, AMP en pyrofosfaat. Deze reactie wordt gekatalyseerd door acyl-CoA synthetase.

Het enzym acyl-CoA synthetase is gebonden aan het buitenmembraan van het mitochondrium. De totaalreactie ligt sterk in de richting van acyl-CoA door de snelle hydrolyse van pyrofosfaat (een terugkerend patroon in de biochemie).

4.2.3.3. Carnitine als dragermolecuul

Carnitine transporteert lange-keten geactiveerde vetzuren de mitochondriële matrix in. Vetzuren worden geactiveerd aan de buitenmembraan van het mitochondrium, maar worden geoxideerd binnenin het mitochondrium. Omdat lange-keten vetzuren niet gemakkelijk door de binnenmembraan van het mitochondrium gaan is hiervoor een speciaal transportmechanisme nodig. Geactiveerde lange-keten vetzuren worden samengevoegd met carnitine. De acylgroep wordt van het zwavelatoom van co-enzym A overgedragen op de hydroxylgroep van carnitine onder vorming van acylcarnitine. Deze reactie wordt gekatalyseerd door carnitineacyltransferase I, dat is gebonden aan de buitenmembraan van het mitochondrium.

Figuur: Geactiveerde lange-keten vetzuren worden samengevoegd met carnitine.

Acylcarnitine wordt dan door het binnenmembraan verplaatst door een translocase enzym

(membraaneiwit). De acylgroep wordt terug overgedragen aan co-enzym A aan de matrixkant (in het mitochondrium) van het membraan. Deze reactie die wordt gekatalyseerd door carnitine

acyltransferase II. Tenslotte wordt carnitine naar de cytoplasmatische kant teruggetransporteerd door het translocase in ruil voor een binnenkomend acylcarnitine.

Figuur: De verplaatsing van acryl carnitine in de mitochondrische matrix wordt gekatalyseerd door translocase.

4.2.3.4. Afsplitsing C2

Vetzuren worden afgebroken door op elkaar volgende afsplitsingen van delen met twee

koolstofatomen. De reacties die elkaar opvolgen zijn oxidatie, hydratatie, oxidatie (dehydrogenatie) en thiolyse. Zie de figuur hieronder.

Figuur: reactievolgorde voor de afbraak van vetzuren: oxidatie, hydratatie, oxidatie en thiolyse. De drie reacties vanaf acyl-CoA t/m 3-ketoacyl-CoA zijn vergelijkbaar met de reacties van barnsteenzuur t/m oxaalacetaat in de citroenzuurcyclus.

De afbraak van vetzuren met een keten van een oneven aantal koolstofatomen leidt tot de vorming van propionyl-CoA in de laatste thiolyse reactiestap. In de laatste reactiestap van de vetzuurafbraak wordt 3-ketopentanoyl-CoA (5 koolstofatomen) gesplitst in propionyl-CoA (3 koolstofatomen) en

acetyl-CoA (2 koolstofatomen). Propionyl-acetyl-CoA wordt omgezet in succinyl-acetyl-CoA (barsteenzuur-acetyl-CoA) en in de citroenzuurcyclus verder afgebroken.

4.2.3.5. Oxidatie onverzadigd vetzuur

Voor de oxidatie van onverzadigde vetzuren zijn nog een isomerase en een reductase nodig.

De eerste reactie in de cyclus van de afbraak (-oxidatie) van een vetzuur is de oxidatie van een acyl-CoA onder vorming van een enoyl-acyl-CoA met een trans dubbele binding tussen koolstof nummer 2 en 3, zie de figuur hierboven.

Bij de afbraak van een onverzadigd vetzuur verhindert de aanwezigheid van een dubbele binding tussen C-3 en C-4 de vorming van een trans dubbele binding tussen C-2 en C-3. Een trans dubbele binding is nodig voor de vorming van L-3-hydroxyacyl-CoA, omdat hiervoor het dehydrogenase enzym specifiek is. Een isomerase verandert een dubbele binding tussen C-3 en C-4 in een trans dubbele binding tussen C-2 en C-3.

Bij de afbraak van een meervoudig onverzadigd vetzuur vormt een cis-4 dubbele binding een ander probleem. Door dehydrogenering van dit deeltje ontstaat een 2,4-dienoyl tussenproduct, dat geen substraat is voor het volgende enzym in de -oxidatie. Dit probleem wordt omzeild door het enzym 2,4-dienoyl-CoA reductase dat met NADPH als co-enzym het tussenproduct reduceert tot een cis-3 -enoyl-CoA. Het eerder genoemde isomerase zet cis-3-enoyl-CoA om in de trans vorm, zie de figuur hieronder.

Figuur: twee enzymen (acyl-CoA dehydrogenase en 2,4-dienoyl-CoA reductase) maken het mogelijk dat onverzadigde vetzuren met een dubbele band op een even koolstofatoom kunnen worden afgebroken. Oneven genummerde dubbele bindingen worden verwerkt door het isomerase en even genummerde dubbele bindingen door de combinatie van het reductase en het isomerase.

Als de vetafbraak overheerst worden uit acetyl-CoA ketonstoffen gevormd.

Al het bij de vetzuurafbraak gevormde actieve azijnzuur (acetyl-CoA) kan alleen voldoende snel in de citroenzuurcyclus verder worden afgebroken wanneer er voldoende oxaalacetaat (oxaalazijnzuur) aanwezig is. Bij vasten of bij diabetes (suikerziekte) wordt oxaalacetaat gebruikt voor de

Onder deze omstandigheden vormen twee moleculen acetyl-CoA één acetoacetyl-CoA en worden daaruit de ketonstoffen gevormd: acetylacetaat (diaceet), D-3-hydroxybutyraat en aceton.

Figuur: Twee moleculen acetyl-CoA vormen één acetoacetyl-CoA en hieruit worden de ketonstoffen gevormd: acetylacetaat, D-3-hydroxybutyraat en aceton.

De enzymen die deze reacties in de lever versnellen zijn (1) 3-ketothiolase, (2) hydroxymethylglutaryl-CoA synthetase, (3) hydroxymethylglutaryl-hydroxymethylglutaryl-CoA splitsingsenzym en (4) het mitochondriële enzym D-3-hydroxybutyraatdehydrogenase. Acetylacetaat decarboxyleert (=koolstofatoom er vanaf in de vorm van koolstofdioxide) spontaan tot van aceton. Aceton is een vluchtige stof en men ruikt de geur van aceton in de adem van mensen met diabetes of bij mensen die vasten.

Acetylacetaat is een belangrijke brandstof in sommige weefsels.

De ketonstoffen blijken belangrijke energiebronnen te zijn, het is de primaire brandstoffen voor de hartspier en de nierschors. Bij vasten of diabetes schakelen de hersenen van glucose over op het gebruik van acetylacetaat als brandstof.

Acetylacetaat wordt geactiveerd door de overdracht van het CoA van succinyl-CoA naar acetylacetaat. Acetoacetyl-CoA wordt dan gethiolyseerd tot twee moleculen acetyl-CoA die de citroenzuurcyclus ingaan.

Figuur: Het gebruik van Acetoacetaat als brandstof. Acetoacetaat wordt omgezet in 2 moleculen acetyl-CoA, wat de citroenzuurcyclus in kan.

De lever kan acetylacetaat (niet gethiolyseerd) leveren aan andere organen omdat de lever zelf het enzym-CoA transferase niet heeft. Andere weefsels hebben dit enzym wel.

Acetylacetaat heeft een regulerende rol. Hoge concentraties in het bloed zijn een signaal voor een overmaat aan acetyl-eenheden en leiden tot een vertraagde lipolyse (vetafbraak) in vetweefsel (negatieve feedback).

Mens en dier kunnen vetzuren niet in glucose omzetten. Mens en dier kunnen vetzuren niet in glucose omzetten omdat zij het acetyl-CoA niet kunnen gebruiken om pyruvaat of oxaalacetaat te maken. De beide koolstofatomen worden wel in de citroenzuurcyclus opgenomen, maar door twee

decarboxylaties wordt per saldo geen extra oxaalacetaat (geen gluconeogenese) gevormd. Planten kunnen dat met behulp van de glyoxylaat cyclus wel.