Vetopbouw (Vetzuursynthese)

Kenmerkende verschillen tussen de afbraak en synthese van vetzuren.

Afbraak van vetzuren Opbouw van vetzuren

In welk deel van de cel mitochondriën cytoplasma

Binding van tussenproducten aan co-enzym A acyl transporteiwit ACP

Enzymsysteem afzonderlijke enzymen enzymen in één eiwitketen

Verandering van de ketenlengte afsplitsing van C2 (acetyl-CoA) toevoeging van C2 donor: malonyl ACP

Redox oxidatoren: FAD en NAD+ reductor: NADPH

De ketenverlenging houdt op na de vorming van palmitaat (C16). Een verdere ketenverlenging en het invoegen van dubbele bindingen worden gekatalyseerd door andere enzymsystemen en vindt plaats in de peroxisomen.

De vorming van malonyl-CoA is de snelheidsbepalende stap in de vetzuursynthese.

De vetzuursynthese begint met de carboxylering van acetyl-CoA tot malonyl-CoA door het enzym acetyl-CoA carboxylase met biotine als hulp stof. De carboxylgroep van het gevormde malonyl-CoA is afkomstig van een waterstofcarbonaat ion. Deze irreversibele reactie bepaalt de snelheid van de vetzuursynthese. De reactie is vergelijkbaar met de carboxylering van pyruvaat (gluconeogenese).

4.2.4.1. Ketenverlenging in de vetzuursynthese

Het enzymsysteem dat de opbouw van verzadigde lange-keten vetzuren uit acetyl-CoA, malonyl-CoA en NADPH katalyseert wordt het vetzuursynthase genoemd. De enzymen van het vetzuursynthase raken los van elkaar wanneer de cellen worden opengebroken. De beschikbaarheid van deze losse enzymen hebben de opheldering van de stappen in de vetzuursynthese vergemakkelijkt.

De tussenproducten in de vetzuursynthese worden gebonden aan een acyl transport eiwit (ACP = acyl carrier protein). De verlengingsfase van de vetzuursynthese begint met de vorming van acetyl-ACP en malonyl-ACP door respectievelijk acetyl transacylase en malonyl transacylase:

Acetyl-CoA + ACP  Acetyl-ACP + CoA Malonyl-CoA + ACP  Malonyl-ACP + CoA

De synthese van vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen begint met de vorming van propionyl-ACP uit propionyl-CoA door het minder specifieke enzym acetyl transacylase. De vier reacties van de ketenverlenging in de vetzuursynthese zijn een condensatie, reductie, dehydratatie en een reductie.

De getoonde tussenproducten worden in de eerste ronde van de synthese gevormd.

4.2.4.2. Vier reacties.

Acetyl-ACP en malonyl-ACP condenseren tot acetoacetyl-ACP onder invloed van het enzym acyl-malonyl-ACP condenserend enzym. In deze condensatiereactie wordt een C4-eenheid gevormd uit een C2- en een C3-eenheid terwijl er een CO2-groep wordt afgesplitst.

Dat niet twee moleculen acetyl-ACP condenseren heeft als achtergrond dat de reactie met malonyl-ACP een grotere evenwichtsconstante heeft omdat de decarboxylering een belangrijke bijdrage aan de verlaging van de vrije energie levert. De vrije energie die bij de carboxylering van acetyl-CoA door ATP in malonyl-CoA is vastgelegd komt bij de decarboxylering vrij. Bij de decarboxylering wordt hetzelfde koolstofatoom afgesplitst als wat bij de carboxylering van acetyl-CoA door het

waterstofcarbonaation is geleverd. Dus, de koolstofatomen van vetzuren met een even aantal koolstofatomen zijn allemaal afkomstig van acetyl-CoA.

In de drie volgende reacties van de vetzuursynthese wordt de ketogroep (C met dubbel gebonden zuurstof) aan het derde koolstofatoom gereduceerd tot een methyleengroep (-CH2-). In de eerste reactie wordt acetoacetyl-ACP gereduceerd tot D-3-hydroxybutyryl-ACP. Deze reactie verschilt in twee opzichten van de overeenkomstige reactie in de vetzuurafbraak:

(1) In plaats van het L-epimeer wordt het D-epimeer gevormd.

(2) NADPH is het reducerend middel, terwijl NAD+ het oxiderend middel in de -oxidatie is. Dit verschil is een voorbeeld van het algemene principe dat NADPH gebruikt wordt voor synthetische (opbouw) reacties terwijl NADH wordt gemaakt in energieleverende reacties. Vervolgens wordt D-3-hydroxybutyryl-ACP gedehydrateerd tot crotonyl-ACP. In de laatste stap wordt crotonyl-ACP gereduceerd tot butyryl-ACP, waarmee de eerste verlengingscyclus is voltooid.

Na de eerste ronde is er butyryl-ACP gevormd. In de tweede ronde condenseert butyryl-ACP met malonyl-ACP. Hierna gaan de reacties zoals in de eerste ronde. Zo worden er elke ronde 2

koolstofatomen aan toegevoegd. Dit gaat door tot er palmitaat (C16) is gevormd. Palmitaat wordt dan van ACP afgehaald en er ontstaat palmitaat en ACP.

De nettoreactie voor de synthese van palmitaat is:

4.2.4.3. Citraat als transporteur

Citraat transporteert acetylgroepen uit de mitochondriën naar het cytoplasma voor de vetzuursynthese. Vetzuren worden uit acetyl-CoA gesynthetiseerd in het cytoplasma terwijl acetyl-CoA wordt gevormd uit pyruvaat in de mitochondriën.

Acetyl-CoA wordt uit de mitochondriën naar het cytoplasma getransporteerd in de vorm van citraat (citroenzuur). Tegelijkertijd wordt NADH omgeruild voor van NADPH bij deze reeks van reacties.

4.2.4.4. Herkomst NADPH

Voor elk acetyl-CoA dat wordt verplaatst van het mitochondrium naar het cytoplasma wordt een NADPH gegenereerd.

Hieruit valt in te zien dat bij de vorming van palmitaat acht NADPH worden gevormd als gevolg van het transport van acht moleculen acetyl-CoA naar het cytoplasma. De overige zes benodigde NADPH komen uit het pentosefosfaatpad.

4.2.4.5. Acetyl-CoA in een sleutelrol

Bij de regulering van de vetzuurstofwisseling speelt acetyl-CoA een sleutelrol.

De vetzuurstofwisseling wordt zodanig gereguleerd dat de vorming en afbraak van vetzuren sterk reageren op de behoeften aan energie en andere stoffen. Zo is de vetzuursynthese maximaal als er koolhydraten en energie voldoende zijn en vetzuren schaars.

De snelheidsbepalende stap in de vetzuursynthese wordt gekatalyseerd door acetyl-CoA carboxylase. Het enzym wordt gereguleerd door de hormonen adrenaline, insuline en glucagon. Deze

boodschapperstoffen signaleren de totale behoeften van het organisme. Insuline activeert de vetzuursynthese. Glucagon en adrenaline hebben het tegengestelde effect.

De regulering wordt ook uitgeoefend door de concentraties in de cel van citraat, palmitoyl-CoA en AMP. Het sleutelenzym reageert dus op aan het organisme betreffend regulering en aan locale regulering.

Acetyl-CoA carboxylase wordt geïnactiveerd als gevolg van fosforylering door een AMP-afhankelijk proteïne kinase. Het wordt geactiveerd door de binding van citraat.