120
Steeds meer bewijs ondersteunt het idee dat verstoringen in zowel het perifere immuunsysteem als neuroimmuunsysteem in de hersenen bijdragen aan de ontwikkeling van depressie, meestal aangeduid als ‘major depression’ (MD).
Chronische ontstekingen, bijvoorbeeld bij de ziekte van Crohn, reumatoïde arthritis, chronische obstructieve longziekte, maar ook immuuntherapieën zoals interferon alfa of interleukine-2 behandeling van kankerpatiënten, worden frequent geassocieerd met depressieve klachten. Ook treden bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en multiple sclerose, die ook kunnen worden beschouwd als ontstekingsziekten, vaak depressieve klachten op bij deze patiënten.
In het afgelopen decennium heeft het onderzoek van depressie een opvallende ontwikkeling ondergaan wat vooral het gevolg is van het feit dat MD een van de belangrijkste oorzaken is van gedragsstoornissen waardoor meer dan 350 miljoen mensen wereldwijd zijn getroffen.
MD leidt niet alleen tot verlies van arbeidsproductiviteit maar ook tot alsmaar stijgende kosten van gezondheidszorg. Hoewel er effectieve therapieën voor MD beschikbaar zijn, is een opmerkelijk deel van de patiënten resistent tegen elke vorm van antidepressie therapie, en dus is een beter begrip van de neurobiologie van MD van kritsiche betekenis voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën. Het doel van dit proefschrift was om de rol van ontstekingsmechanismen in de hersenen bij depressie nader te onderzoeken. Dit onderzoek was met name gebaseerd op de zg. macrofaag hypothese, een hypothese die zich richt op de rol van de cytokines als signaalbron bij de ontwikkeling van depressie.
Zoals hierboven vermeld, spelen verschillende ontstekings processen een belangrijke rol in de ontwikkeling van MD en in neurodegeneratieve ziekten in het algemeen. Echter, aanvankelijk werd verondersteld dat de hersenen een orgaan was dat niet toegankelijk was voor het algemene perifere immuunsysteem. Dit concept is echter inmiddels verlaten nu we weten dat ook de hersenen toegankelijk kunnen zijn voor de cellen en boodschappers van het perifere immuunsysteem. Migratie van immuuncellen kan onder bepaalde omstandigheden altijd optreden waarbij deze immuuncellen de bloed-hersenbarrière passeren wat bijdraagt tot de homeostase van de periferie en de hersen.
Ontstekingsprocessen in de hersenen leiden tot activering van microglia, die algemeen worden gezien als de intrinsieke immuuncellen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Na immuunactivatie en activering van microglia beginnen deze cellen met het produceren en het vrijgeven van pro-inflammatoire boodschapper moleculen: de cytokines zoals tumor necrose factor ơ (TNFơ) en interferon-ƣ (IFNy), die vervolgens een ontstekingscascade in gang zetten. Onder experimentele omstandigheden, kan zowel in vitro als ex vivo het neuroinflammatie worden gemonitored. Hoewel de in vivo visualisatie van neuroinflammatie zich snel ontwikkeld heeft in de afgelopen jaren, is het van groot belang voor het begrijpen van dit proces dat voor er onderzoek plaatsvindt aan de verfijning, optimalisatie en synchronisatie van structurele en functionele technieken. Visualisatie van microglia activatie is een van de meest gebruikelijke procedures voor de detectie van ontstekings processen in het centrale zenuwstelsel. Hoofdstuk 2 van dit proefschrift, handelt met name over de basale neuroinflammatoire mechanismen en over de rol van het cytokine TNFơ in het bijzonder bij neuroprotectie en neurodegeneratieve ziekten. Verder worden algemene neuroimaging technieken beschreven.
121
De afgelopen jaren zijn immuunmodulerende cytokine therapieën, die zijn gericht op specifieke cytokine receptoren, in toenemde mate onderwerp van onderzoek en klinische toepassing geweest. Zo zijn de biologische effecten van TNFơ en de twee receptoren voor dit cytokine, tumor necrosis factor alpha receptor 1 (TNFR1) en tumor necrosis factor alpha receptor 2 (TNFR2) uitgebreid onderzocht in neuropsychiatrische aandoeningen. Sommige veelbelovende resultaten brengen ons dichter bij het therapeutische gebruik van agonisten of antagonisten voor deze receptoren. Door de grote complexiteit van deze receptoren en de manier waarop zij elkaar beinvloeden, en de omvangrijke fysiologische functies van TNFơ, is verder onderzoek noodzakelijk. Bovendien wordt signaaloverdracht door cytokines en haar receptorfuncties beinvloedt door het verouderingsproces. Om die reden wilden we in hoofdstuk 3 de fysiologische rol van TNFR1 en TNFR2 bij cognitie, gedrag en neuromusculaire functioneren bij jonge en oude muizen bestuderen met behulp van wildtype, TNFR1 en TNFR2 knock-out muizen. De belangrijkste bevinding van dit onderzoek was dat TNFR2 een fundamentele rol speelt bij leer- en geheugenprocessen die afhankelijk zijn van een intacte.
Het is ook aangetoond dat neuroinflammatie en pro-inflammatoire cytokines een enzyme kunnen activeren, het indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), dat de eerste en snelheidsbepalende stap vormt van het tryptofaan katabolisme, langs de zg. kynurenine route. Volgens de bekende monoamine hypothese van depressie, wordt verstoring van het serotonine systeem verantwoordelijk geacht voor het ontstaan van de depressieve symptomen. Het is echter in toenemende mate duidelijk dat deze monoamine hypothese niet een volledige verklaring kan bieden voor de neurobiologie van depressie, en moeten combinaties met andere factoren zoals weergegeven in de cytokine-hypothese een beter en meer compleet begrip opleveren voor deze complex emotionele stoornis.
Omdat serotonine wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan en het eerder genoemde IDO wordt geactiveerd bij activering van het neuroimmuunsysteem, hebben we de vraag gesteld, of en hoe IDO betrokken is bij de pathofysiologie van depressie.
In hoofdstuk 4 hebben we in deze vraag onderzocht in een experimenteel diermodel, en met name hoe herseninflammatie bij de expressie en activering van IDO betrokken is, en of de activering van IDO verantwoordelijk is voor de depressief gedrag. Het ontstekingsproces werd gevolgd door middel van scanning met positron emissie tomografie. Deze techniek maakt het mogelijk om geactiveerde microglia te volgen in het levende organisme en tegelijkertijd het depressieve gedrag van muizen waar te nemen. Wij konden aantonen dat ontsteking leidt tot depressief gedrag, dat afhankelijk is van de activatie van IDO, zoals wordt bewezen in een groep van muizen behandeld met een remmer van het enzyme IDO.
Belangwekkend is verder dat IDO is toegenomen in de hersenstam van de dieren, en met name in de belangrijkste serotonine producerende gebieden van de hersen.
Zoals eerder aangegeven, worden interferon therapieën vaak geassocieerd met depressieve-symptomen. Daarom zijn de mechanismen achter de effecten van interferon een belangrijk focus van huidig onderzoek. Interferonen zijn immuun modulatoren en krachtige activatoren van IDO, die derhalve verantwoordelijk voor depressie kunnen zijn. Inderdaad hebben recente studies aangetoond dat er een positieve correlatie bestaat tussen de activiteit van IDO, de hoeveelheid tryptofaan katabolieten en de ernst van de depressieve symptomen. Uit een samenwerking met de duitse onderzoekers Marco Prinz en Thomas Blank zijn een nieuw
122
ontwikkelde interferon ơ/Ƣ-receptor knock-out muislijn voor onderzoek beschikbaar gekomen voor de ontrafeling. Deze samenwerking is met name gericht op ontrafeling van interferon Ƣ (IFNƢ) bij in de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. In hoofdstuk 5 hebben we vastgesteld dat 7 IFNƢ injectie in opeenvolgende dagen voldoende is om depressief gedrag en cognitieve stoornissen bij muizen te veroorzaken. Door gebruik te maken van de IFN ơ/Ƣ receptor knockout-stam konden we aantonen dat IFNƢ rechtstreeks werkt via de IFN a/Ƣ receptoren en op die wijze resulteert in voornoemde gedragsveranderingen. In overeenstemming met eerdere studies en de bevindingen van hoofdstuk 4, hebben we verhoogde IDO-expressie in de hersenstam in wildtype dieren behandeld met IFNƢ gevonden, zodat we veronderstellen dat IFNƢ geïnduceerde IDO activering is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van depressief gedrag en cognitieve stoornissen.
Samengenomen ondersteunen de nieuwe bevindingen van dit proefschrift de cytokine-hypothese, en leveren meer bewijs voor de betrokkenheid van de kynurenine route en de upregulatie van IDO bij depressie. Zoals verder werd verondersteld en besproken in hoofdstuk 6, zou de karakterisering van de onderliggende signalerings mechanismen van de regulering en activering van de kynurenine route een nieuwe weg in de ontwikkeling van nieuwe antidepressant-behandelingen kunnen openen.
123