Klinische significantie van lymfocytaire enteritis

Reeds vanaf de jaren 1960 wordt melding gemaakt van mildere glutengevoelige enteropathie met een verhoogd aantal IEL’s als enige uiting van de ziekte, onder andere bij patiënten met dermatitis herpetiformis1,2,3,10_{. De term silent of latent coeliac disease wordt hiervoor} geintroduceerd4,10_{. Nadere specificatie van deze IEL’s toont een toename van met name γ/δ} positieve T-lymfocyten, alhoewel dit niet specifiek is voor coeliakie12-15_{. De relatie tussen intra} epitheliale lymfocytose en coeliakie komt sterk in de aandacht door het werk van Marsh16 (1992) die het zogenaamde spectrum van glutengevoelige enteropathie introduceert dat reikt van een lymfocytaire enteritis (Marsh I), via lymfocytaire enteritis met hyperplasie van de crypten (Marsh II), tot lymfocytaire enteritis, hyperplasie van de crypten en atrofie van de vlokken (Marsh III). Dit zou de sleutel zijn voor het begrip van het voorkomen van mildere enteropathie bij glutengevoeligheid, inclusief de lymfocytaire enteritis. In de klinische praktijk wordt dit concept van Marsh van het spectrum van variërende glutengevoelige enteropathie inderdaad herkend17-29 _{, inclusief de mildere vormen zonder vlokatrofie. Dit heeft geleid tot} een hernieuwde attitude, met een bredere visie op de presentatie en diagnostiek van glutengevoelige enteropathie, c.q. coeliakie. De enteropathie met vlokatrofie is welomschreven, wordt goed herkend en wordt algemeen geaccepteerd als mogelijk passend bij de diagnose coeliakie. De presentaties zonder vlokatrofie (Marsh I en II) zijn veel moeilijker te duiden. Na de herkenning van lymfocytaire enteritis als uiting van glutengevoelige enteropathie is, mede in reactie hierop, een stroom van publicaties op gang gekomen die een brede differentiaal diagnose aangeven. Niet alle lymfocytaire enteritis is een uiting van coeliakie. Hierbij worden genoemd enterale infecties, bacteriële overgroei, tropische spruw, (peptische) Helicobacter Pylori gastritis, toxisch medicamenteus effect (onder andere NSAIDs), Ziekte van Crohn, auto-immune enteritis en irritable bowel syndrome9, 30-34_.

Bij welke patiënten moet nu de lymfocytaire enteritis worden gezien in het licht van glutengevoeligheid? Harde argumenten hiervoor zijn schaars in de literatuur. Over het natuurlijk beloop van lymfocytaire enteritis zijn enkele studies bekend. Kaukinen35 _{et al} beschreven 96 mensen met anti-reticuline of anti-gliadine antistoffen die verdacht werden van coeliakie. In 29 patiënten werd vlokatrofie gezien, in tien van de resterende 67 patiënten zonder vlokatrofie was een lymfocytaire enteritis aanwezig. Bij hen werden follow-up biopten genomen na 4-18 maanden waarbij in vijf bleek dat in loop van tijd zich vlokatrofie had ontwikkeld. Lahdeaho36 _{et al reviseerden 980 dunne darm biopsieën van kinderen die tussen} 1976 en 1992 waren genomen en waarvan de conclusie was dat geen sprake was van coeliakie. 236 patiënten toonden lymfocytaire enteritis. Deze werden vergeleken met 236 matched controls. Bij vier mensen bleek de diagnose coeliakie reeds in reguliere follow-up te zijn gesteld. (8-28 jaar na eerste biopt). 76 mensen waren bereid op endomysium en tissue transglutaminase antistoffen gescreend te worden, waarbij bij één alsnog de diagnose coeliakie naar voren kwam. In de controlegroep bleek één coeliakie te hebben. Derhalve concluderen zij dat lymfocytaire enteritis weinig voorspellende waarde heeft voor de

ontwikkeling van coeliakie. Wahab et al23 _{meldt dat twee patiënten die verdacht werden van} coeliakie en een Marsh II laesie hadden, binnen twee jaar vlokatrofie ontwikkelden. Concluderend lijkt in ieder geval een deel van de mensen met lymfocytaire enteritis in het natuurlijk beloop manifeste coeliakie met vlokatrofie te ontwikkelen. Gegevens over het optreden van complicaties zoals osteoporose of maligniteit bij mensen met een lymfocytaire enteritis die een normaal, gluten bevattend dieet blijven volgen ontbreken in de literatuur. Of, en bij wie lymfocytaire enteritis een uiting is van coeliakie is punt van discussie. Argumenten om de enteropathie zonder vlokatrofie daadwerkelijk te zien als gevolg van glutengevoeligheid lopen uiteen van anamnestische aanwijzingen voor glutenintolerantie, aanwezigheid van coeliakie gerelateerde antistoffen en immunogenetische merkers, reactie op een glutenvrij dieet en een glutenbelastingstest. Kaukinen et al20 _{beschrijft een groep van} tien patiënten met een lymfocytaire enteritis. Alle patiënten hadden coeliakie gerelateerde immunogenetische merkers, acht van tien hadden anti endomysium antistoffen, negen van tien anti TG2 antistoffen en allen meldden verbetering van klachten en toonden verdwijnen van antistoffen en normalisatie van histologie in respons op een glutenvrij dieet. Mahadeva7 vond bij zes van 14 mensen met verhoogde IEL’s enig bewijs van (latente) coeliakie, op basis van aanwezigheid van antistoffen (3), onverklaarde ferriprieve anemie (3) en gastro- intestinale symptomen (10). In de studie van Kakar8 _{waren bij slechts 4 van de 43 patiënten} met een lymfocytaire enteritis aanwijzingen voor coeliakie, gebaseerd op antistoffen (3) en verbetering van symptomen in reactie op een glutenvrij dieet (1). In een studie van Wahab37 werd na glutenbelasting van 38 personen met een lymfocytaire enteritis bij 12 van hen een toename van afwijkingen binnen het glutensensitieve spectrum gezien, waarvan zeven vlokatrofie ontwikkelden. Tursi et al38 _{beschreef een groep van 119 coeliakiepatiënten} waarvan 13 een lymfocytaire enteritis (Marsh I) hadden en 24 een lymfocytaire enteritis met crypthyperplasie (Marsh II). 10,92 % Marsh I patiënten en 20,16% van de Marsh II patiënten hadden anti TG2 antistoffen. Tursi et al39 _{beschrijft vervolgens (dezelfde?) groep} onderverdeeld in normaal en glutenvrij dieet. Op normaal dieet ontwikkelt één patiënt na één jaar vlokatrofie. Bij vijf van zeven Marsh I patiënten en 14 van 16 Marsh II patiënten op glutenvrij dieet (totaal 19 van 23) werd na 8-12 maanden een verbetering of normalisatie van histologische afwijkingen gezien, tezamen met een ‘evidente klinische verbetering’. Op grond van met name het verbeteren van klinische symptomen stellen zij dat bij deze groep daadwerkelijk sprake is van glutengevoeligheid. Een (vooralsnog) als poster gepresenteerde studie van Kok et al40 _{beschrijft 40 patiënten die zich presenteren met Marsh II enteropathie.} 38 volgen een glutenvrij dieet en zijn na één jaar klinisch en histologisch in remissie. Twee blijven een normaal dieet volgen en ontwikkelen partiële vlokatrofie (Marsh IIIA) binnen twee jaar. 20 zijn gemotiveerd een glutenbelastingstest te ondergaan. 12 tonen een klinische en histologische relaps na glutenbelasting, bij acht is geen respons op de glutenbelasting zichtbaar. De overige 18 patiënten weigeren een glutenbelasting vanwege intolerantie voor gluten.

Samenvattend lijken bij tenminste een deel van de mensen met een lymfocytaire enteritis argumenten aanwezig dat de enteropathie veroorzaakt wordt door een milde immunologische reactie op gluten peptides.