Het pre-synaptische VGKC-complex (kaliumkanaal)

Het spanningsafhankelijke kalium kanaal (VGKC) is aanwezig op neuronen in het centrale en perifere zenuwstelsel. Het kanaal zorgt ervoor dat de cel na een actiepotentiaal terugkeert naar de rusttoestand. Aanvankelijk werd gedacht dat antistoffen zich direct tegen het kaliumkanaal richtten, maar in het laboratorium werd dit niet aangetoond. In 2010 werd ontdekt dat antistoffen zich richten tegen twee eiwitten die een nauwe relatie hebben tot het kaliumkanaal: LGI1 en Caspr2.

LGI1 is een eiwit dat wordt uitgescheiden in de synaps tussen twee zenuwcellen. De hersengebieden waar veel LGI1 aanwezig is, zijn de hippocampus en de temporaalschors. Antistoffen tegen LGI1 veroorzaken een hersenontsteking genaamd limbische encefalitis. Patiënten ontwikkelen in enkele weken tot maanden geheugenklachten, gedragsveranderingen en epilepsie. Twee derde van de patiënten is man en de mediane leeftijd is 64 jaar. Uit ons onderzoek komen de eerste incidentiecijfers naar voren. De jaarlijkse incidentie in Nederland was 0.83/miljoen in 2015, vergeleken met 0.22/miljoen in de drie jaren daarvoor. Deze opvallende stijging is waarschijnlijk veroorzaakt door betere herkenning van de ziekte en meer inzicht in de ziekte zal de incidentiecijfers verder doen toenemen. Patiënten hebben verschillende vormen van epilepsie. Vroeg in de ziekte komen specifieke faciobrachiale dystone aanvallen voor, evenals subtiele focale insulten. Met name de focale insulten worden veel gemist, terwijl deze een clou zijn tot het stellen van de diagnose. Dit is essentieel, omdat snelle behandeling (verdere) achteruitgang van de cognitie kan voorkomen. Tonisch clonische epileptische insulten komen vooral voor als de ziekte op zijn maximum is. Een verlaagd natrium in serum (bloed) komt voor bij 65% van de patiënten. De meerderheid van de patiënten heeft tekenen van een limbische encefalitis op de MRI van de hersenen. Op follow up scans wordt soms mesotemporaal sclerose gezien. De diagnose anti-LGI1 encefalitis is gebaseerd op het aantonen van de antistoffen in serum of liquor (hersenvocht), waarbij in onze studie serum sensitiever bleek. In onze retrospectieve studie verbeterde 80% van de patiënten op eerstelijns immuuntherapie. Epilepsie vermindert snel, terwijl cognitief herstel maanden tot een jaar duurt. Na minimaal 2 jaar follow up had twee derde van de patiënten een gunstige uitkomst (mRS 0-2). 86% van de patiënten had nog amnesie voor de ziekteperiode. Dit gaf veel zorgen bij patiënten en hun naasten die dit beschouwden als teken van voortdurende ziekte, terwijl het in werkelijkheid een restverschijnsel is.

Goede voorlichting is hierom van belang. Neuropsychologisch onderzoek toonde veelal nog een beperking van de ruimtelijke oriëntatie. Anamnestisch was ook het executief functioneren gestoord, maar dit is niet formeel getest. 35% van de patiënten had een recidief van de ziekte, echter dit kan een overschatting zijn doordat een aantal patiënten pas tijdens het recidief werd gediagnosticeerd. (Hoofdstuk 2)

Disease sev er ity Time Recovery Disease progression Residual symptoms Pesistent amnesia for disease Cognitiv_{e impr} ovemen t Seizur_{e decr} ease Immune therapy TC-seizur e Memor y Behavior Insomnia FBDS

Partial seizur es

Hypothesized disease course after early immune therapy

Figuur 1: Ziektebeloop van anti-LGI1 encefalitis.The blauwe lijn is gebaseerd op resultaten van onze studie. We

verwachten dat snellere herkenning en vlotte start van behandeling in de toekomst leidt tot minder ernstige ziekte en betere klinische uitkomsten. Dit veronderstelde ziektebeloop is aangegeven met de roze stippellijn.

Antistoffen tegen LGI1 worden als pathogeen beschouwd, hoewel dit nog niet door passieve overdracht is bewezen. Er is wel indirect bewijs. Allereerst lijkt de ziekte op de genetische verstoring van het LGI1 eiwit, hetgeen een epilepsie syndroom veroorzaakt. Ten tweede is immuuntherapie meestal werkzaam. Een derde ondersteunend bewijs voor de auto-immuun hypothese is de HLA-associatie die wij beschrijven in hoofdstuk 3. We hebben een opvallend sterke associatie ontdekt met HLA-DR7 en HLA-DRB4 in onze anti-LGI1 patiënten zonder tumor (88%). Dit is de eerste ontdekking van een genetische predispositie voor een antistof gemedieerde limbische encefalitis, en onze resultaten zijn bevestigd in een onderzoek uit Zuid-Korea dat gelijktijdig is gepubliceerd (back-to-back publicatie). De sterke HLA-associatie vonden we niet terug in de vier patiënten met een tumor, hetgeen mogelijk een andere pathofysiologie suggereert in deze groep. Dit moet uiteraard bevestigd worden in een grotere groep patiënten, maar afwezigheid van HLA-DR7 en HLA-DRB4 bij anti-LGI1 patiënten kan de verdenking op een tumor doen stijgen. (Hoofdstuk 3)

Caspr2 is een transmembraan eiwit in het centrale en perifere zenuwstelsel. Caspr2 is essentieel voor het clusteren van kaliumkanalen op de juxtaparanodale regio van gemyeliniseerde axonen. Antistoffen komen voornamelijk voor bij oudere mannen

10

zich langzaam ontwikkelt, in tegenstelling tot het subacute beloop van de meeste antistof gemedieerde encefalitiden. Het langzame beloop kan leiden tot de misdiagnose van een neurodegeneratieve aandoening, zoals een dementie, waardoor patiënten niet de juiste behandeling krijgen. Het klinisch beeld van Caspr2-antistoffen is gevarieerd: limbische encefalitis, neuromyotonie en het syndroom van Morvan komen voor. Er is wel degelijk overlap, doordat er zeven symptomen zijn die in verschillende combinaties veel voorkomen: cerebrale symptomen (cognitie en epilepsie), cerebellaire symptomen, perifere zenuw hyperexcitabiliteit, autonome dysfunctie, insomnie, neuropathische pijn en gewichtsverlies. 77% van de patiënten had drie of meer van deze symptomen. 19% van de patiënten had een tumor, met name thymomen. Het syndroom van Morvan en neuromyotonie kwamen vaker voor bij patiënten met een tumor. In ons retrospectieve onderzoek reageerde 90% van de patiënten op immuuntherapie. Na een mediane follow up van drie jaar had 73% van de patiënten een gunstige uitkomst (mRS 0-2). 25% van de patiënten had een recidief van de ziekte, waarbij soms juist een ander deel van het zenuwstelsel betrokken was dan bij de eerste ziekte episode. (Hoofdstuk 4)

Ongeveer de helft van de VGKC-positieve patiënten heeft antistoffen tegen LGI1 of Caspr2, met een duidelijk omschreven klinisch beeld. Het klinisch beeld van de VGKC-positieve patiënten zonder antistoffen tegen LGI1 en Caspr2 is daarentegen heel divers, waaronder REM-slaap stoornissen, multipele systeem atrofie, perifere neuropathie, vasculitis en psychogene, non-epileptische aanvallen. Dat roept de vraag op of een positieve VGKC-test in afwezigheid van antistoffen tegen LGI1 en Caspr2 wel klinisch relevant is. Om deze vraag te beantwoorden hebben wij deze patiënten vergeleken met VGKC-negatieve patiënten, gematcht voor leeftijd, geslacht en klinisch beeld. Alle casus werden blind beoordeeld op bewijs voor een auto-immuun ontsteking, aan de hand van vooraf opgestelde criteria. De twee groepen verschilden niet van elkaar en de kans op een auto-immuun ziekte was onafhankelijk van de VGKC-uitslag. Er was geen grenswaarde voor de VGKC-test die differentieerde tussen patiënten met en zonder auto-immuun ontsteking. We concludeerden dat VGKC-positiviteit zonder antistoffen tegen LGI1 en Caspr2 niet klinisch relevant is. (Hoofdstuk 5)

Hoofdstuk 6 geeft een overzicht van de klinische syndromen veroorzaakt door antistoffen tegen LGI1 en Caspr2, met als doel de herkenning van de ziektes te verbeteren. Ook de casus van patiënten op de kinderleeftijd worden besproken. In verschillende onderzoeken zijn honderden kinderen gescreend, waarbij slechts enkele patiënten positief bleken. Een positieve testuitslag bij een kind moet altijd bevestigd worden met aanvullende laboratoriumtesten, omdat de ziekte bij kinderen zeer zeldzaam is en vals- positieve uitslagen van met name Caspr2-antistoffen niet zeldzaam zijn. (Hoofdstuk 6)