Een vroege start met evidence-based behandelingen van sikkelcelziekte zijn belangrijk om de progressie van de ziekte te vertragen. Mogelijkheden zijn: hydroxyureumtherapie, bloedtransfusies, stamceltransplantatie en met grote waarschijnlijkheid in de toekomst ook gentherapie. Het is belangrijk de mogelijkheden van de verschillende therapieën te bespreken met de ouders, op de daarvoor geschikte momenten tijdens de routine follow-up – met omkadering rond indicatie, risico’s en voordelen van elk van deze behandelingen.
5.3.1 Hydroxyureumtherapie
Hydroxyureum is een ribonucleotide reductase antagonist die zorgt voor een verhoogde productie van foetaal en totaal hemoglobine. Het HbF verstoort de polymerisatie van HbS en verhindert zo het sikkelen van de rode bloedcel. (114). Daarnaast onderdrukt hydroxyureum ook het beenmerg, met name de afname van het aantal perifere neutrofielen lijkt het aantal crises te verminderen. Ook de adhesie van rode bloedcellen aan het endotheel wordt onderdrukt en het verhoogt de bio-beschikbaarheid van stikstofmonoxide. Dit duidt erop dat stikstofmonoxide de productie van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) stimuleert, dat vervolgens een eiwitkinase activeert en de productie van HbF verhoogt.(115).
De voordelen van hydroxyureumtherapie zijn uitgebreid beschreven en bewezen (114-122), ook in België (123), bij kinderen en volwassenen in de preventie van VOC, ACS, hospitalisatie, mortaliteit en het verhogen van de levenskwaliteit. Dat blijkt ook uit het onderzoek van De Montalambert et al. op een Europese, pediatrische cohorte (2016, n= 233)(124). Bij kinderen met sikkelcelanemie is het tot op heden de enige bewezen effectieve behandeling (122). Hydroxyureum is bewezen veilig te gebruiken bij kinderen vanaf 9 maanden, zoals blijkt uit de BABY HUG-studie (115). Recent onderzoek van Schuchard et al. (2019, n = 65) geeft aan dat hydroxyureum veilig te gebruiken is bij zuigelingen tussen 5 en 12 maanden, en ook effectief is en op langere termijn kan zorgen voor een meer robuuste respons op de behandeling (121). Zelfs bij chronisch gebruik van hydroxyureum is er geen vertraging van groei of pubertaire ontwikkeling. Gekende complicaties zijn neutropenie, trombocytopenie, gastro-intestinale verschijnselen (stomatitis, misselijkheid en braken, anorexie, diarree of obstipatie), huiduitslag, alopecia, nagelveranderingen, lever- en nierfunctiestoornissen en incidenteel cerebrale verschijnselen (hoofdpijn, duizeligheid of desoriëntatie).
28 Een recent artikel van Qureshi et al. (120) voorziet uitgebreide richtlijnen voor het gebruik van hydroxyureum. Hydroxyureumtherapie is geïndiceerd bij pediatrische patiënten met1 HbSS of HbS-β0-thalassemie, vanaf 9 maanden oud [1A] en bij alle pediatrische patiënten met:
I. recurrente VOC, ACS, hospitalisatie [2C]
II. abnormale TCD-screenings, na minstens één jaar bloedtransfusietherapie zonder op MRI gedefinieerde, ernstige vasculopathie [1A]
III. conditionele TCD-screening resultaten, om te voorkomen dat deze escaleren [1C] IV. chronische hypoxie [1C]
V. PSR met therapieresistente proteïnurie [2C]
VI. chronische anemie en interferentie met dagelijkse activiteiten [1C]
De voordelen van hydroxyureum moeten besproken worden met de ouders van patiënten om op die manier een gezamenlijke, geïnformeerde beslissing te kunnen maken. Minstens jaarlijks moet ook het informed consent vernieuwd worden.
5.3.2 Bloedtransfusie
Het doel van een bloedtransfusie bij een patiënt met sikkelcelziekte is het verhogen van de zuurstoftransporterende capaciteit van het bloed en/of reductie van de hoeveelheid HbS. Transfusie van sikkelnegatieve rode bloedcellen is een effectieve behandeling voor verschillende acute en chronische complicaties. Dit kan zowel gebeuren met een eenvoudige transfusie als met een wisseltransfusie (erytrocytaferese) (12, 125).
Bij patiënten met sikkelcelziekte zijn bloedtransfusies geïndiceerd wanneer er cardiale of respiratoire symptomen ontstaan als gevolg van anemie. Er is geen specifieke Hb-trigger waarbij transfusies moeten worden gegeven. Ook bij symptomatische gevallen van acute lever- of miltsequestratie bij sikkelcelpatiënten is een acute bloedtransfusie geïndiceerd. Er wordt geadviseerd patiënten met ACS te behandelen met een bloedtransfusie. Bij ernstige hypoxie (pO2<70 mmHg bij kinderen) wordt geadviseerd een wisseltransfusie te verrichten met een streef HbS percentage <30%. Bij patiënten met een acuut CVA wordt geadviseerd een wisseltransfusie te verrichten waarbij ook gestreefd moet worden naar een HbS percentage van <30%. Ook patiënten met multi-orgaanfalen is een wisseltransfusie een goede indicatie (126). Kinderen met een verhoogd risico op een CVA (TCV > 200 m/s), of een eerdere CVA-episode, hebben een indicatie voor chronisch bloedtransfusiebeleid met een streef HbS van <30% (126).
29 Ondanks het ontbreken van prospectieve gerandomiseerde studies valt te overwegen bij sikkelcelpatiënten die een operatie moeten ondergaan met een intermediair risico (abdominale chirurgie zoals cholecystectomie, sectio caesarea, appendectomie, splenectomie of orthopedische chirurgie zoals humerus- of femurkopvervanging), preoperatief een bloedtransfusie toe te dienen tot een maximum Hb van 10 g/dL (126).
Transfusie, in welke vorm dan ook, is geen goede behandeling voor asymptomatische anemie, chronische miltsequestratie of acute vaso-occlusieve pijn (12, 125). Transfusies bij patiënten met een hemoglobineconcentratie > 10 g/dL met een HbS-concentratie van meer dan 30% kan leiden tot hyperviscositeit, vaso-occlusieve complicaties en andere complicaties zoals miltsequestratie, acute chest syndrome en symptomatische anemie (12, 125). Meest voorkomende complicaties van transfusies zijn ijzerstapeling en allo-immunisatie. IJzerstapeling komt voor bij alle patiënten die chronische transfusietherapie ondergaan, maar slechts sporadisch bij patiënten die wisseltransfusies krijgen (127) .
5.3.3 Stamceltransplantatie
Stamceltransplantatie is een curatieve behandeling voor sikkelcelziekte die omwille van de geassocieerde risico’s (mortaliteit en infertiliteit) weinig wordt gebruikt, ondanks haar beschikbaarheid sinds de jaren ’90. Momenteel wordt hiervoor gebruik gemaakt van een myeloablatieve stamceltransplantatie, met beenmerg of stamcellen uit navelstrengbloed van broers of zussen met matchend humaan leukocytenantigeen (HLA). Het vinden van een gematchte donor heeft echter een lage waarschijnlijkheid (< 15%)(128). Dit wordt verder gecompliceerd door de grote diversiteit van het HLA-systeem bij de Afrikaanse populatie (129). De risico’s bij een transplantatie met niet- HLA-gematchte donor (broer / zus) zijn veel groter, transplantatie met beenmerg van vreemden is zelden succesvol. Er gebeurt onderzoek naar non- myeloablatieve stamceltransplantatiemethode, met hoopgevende resultaten bij volwassenen. 5.3.4 Gentherapie
De ontdekking van de CRISPR/Cas9-technologie heeft het onderzoeksgebied van gentherapie gerevolutioneerd. De technologie, waarbij in het genoom van een cel kan worden geknipt met behulp van het cas9-eiwit, is kostenefficiënt, makkelijk toepasbaar en heeft een ongekende precisie. Het genezen van monogene aandoeningen met behulp van deze techniek, en in het bijzonder hemoglobinopathieën zoals sikkelcelziekte, komt zo steeds dichter bij een klinische realiteit (128). Men concentreert zich hiervoor op ex-vivo technieken, waarbij een gen buiten het lichaam bewerkt wordt in stamcellen van de patiënt, die daarna terug getransplanteerd worden. Verschillende onderzoeken (128, 130-133) zijn er met behulp van de CRISPR/Cas9-
30 techniek bij muizen in geslaagd de puntmutatie op het β-globinegen te corrigeren, dan wel te zorgen voor de inductie van HbF. Het corrigeren van de puntmutatie wordt geacht de meest veelbelovende en haalbare aanpak te zijn. Dat biedt perspectief voor de behandeling voor sikkelcelziekte met behulp van gentherapie op de middellange termijn, uiteraard na het beantwoorden van alle vragen die er zijn over de veiligheid en effectiviteit van de behandeling en het uitvoeren van klinische trials in de nabije toekomst (128).