Zoekstrategie / verantwoording / exclusietabel •
Evidence tabellen •
Risk of bias tabel • Verantwoording • Implementatie • Kennishiaten •
Organisatie van zorg •
Angiogenese remmer
Aanbevelingen:
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft Bevacizumab in de primaire behandeling van patiënten met een stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
Geeft behandeling met primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol en bevacizumab een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
1.
Geeft behandeling met primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol en bevacizumab een verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
2.
Leidt behandeling met interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en bevacizumab en adjuvant drie kuren carbo/taxol met bevacizumab tot een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
3.
Leidt behandeling met interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en bevacizumab en adjuvant drie kuren carbo/taxol met bevacizumab tot een 4.
verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
Aanbeveling
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom dient geen Bevacizumab toegevoegd te worden bij de primaire behandeling.
Literatuurbespreking: Inleiding
In Nederland wordt jaarlijks bij 1.100 vrouwen de diagnose epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) gesteld. Omdat het EOC doorgaans laat klachten geeft, heeft bijna 70 procent van de patiënten bij het stellen van de diagnose gevorderde ziekte (stadium IIB en hoger). De primaire behandeling van EOC bestaat uit chirurgische resectie en combinatie-chemotherapie, waarbij de volgorde afhankelijk is van een aantal patiëntgebonden factoren. De combinatie van carboplatine en paclitaxel eenmaal per drie weken of wekelijks is daarbij de standaard. Bij een meerderheid van de EOC-patiënten treedt op enig moment een recidief op. Bij het optreden van een recidief langer dan zes maanden na afronding van de initiële therapie wordt het EOC beschouwd als platinumgevoelig en is herbehandeling met een platinumgebaseerd schema aangewezen. De toevoeging van het anti-VEGF antilichaam bevacizumab aan zowel de primaire
systemische behandeling van het EOC als aan de behandeling van het gerecidiveerd EOC is de afgelopen jaren onderzocht, nadat bevacizumab als monotherapie effectiviteit had aangetoond bij het EOC.
In deze module willen we middels een systematisch literatuuronderzoek en beoordeling van de gevonden literatuur volgens de GRADE-methodiek vaststellen of toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling van een gevorderd stadium primair epitheliaal ovariumcarcinoom, moet worden toegevoegd.
Samenvatting literatuur
Er zijn twee belangrijke gerandomiseerde fase III studies uitgevoerd die de waarde van bevacizumab onderzoeken bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd EOC, de GOG218- en de ICON7-studie. Het primair eindpunt in beide studies was progressievrije overleving. De resultaten van beide studies werden gepubliceerd in 2011 [Burger 2011186; Perren 2011196]. In 2015 werd een analyse van de algehele
overlevingsanalyse van de ICON7-studie separaat gepubliceerd [Oza 2015194]. Diverse meta-analyses en reviews hebben de resultaten van deze studies verder geanalyseerd en beschreven (Dhillon 2012189; Zhou 2013201; Aravantinos 2014185; Li 2015192; Yoshida 2015200; Wu 2017199; Rossi 2017197]. De meest recente meta-analyse is gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden [Wu 2017199].
Resultaten literatuur
Wu et al. verrichtten een meta-analyse naar de waarde en veiligheid van bevacizumab gecombineerd met standaard chemotherapie bij het ovariumcarcinoom. De uitkomstmaten ziektevrije overleving, algehele overleving en bijwerkingen uit deze meta-analyse worden hieronder beschreven. De resultaten in deze meta-analyse werden uit twee gerandomiseerde studies gepoold; (GOG218 (n=1873) en ICON7 (n=1523)) voor ziektevrije overleving en algehele overleving, terwijl voor bijwerkingen de resultaten van vijf
gerandomiseerde studies werden gepoold (primair en recidief). (Wu, 2017)
Overall survival
Er werd geen effect van bevacizumab ten opzichte van geen bevacizumab toevoegen op de algehele overleving aangetoond (HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05).
Een subgroepanalyse van de algehele overleving bij patiënten met een hoog risico op recidiefziekte liet wel een significante verbetering zien (HR 0.85, 95% CI 0.74-0.96).
Deze subgroep was als volgt gedefinieerd: patiënten met een ‘hoog risico’ op recidiefziekte (FIGO-stadium III met macroscopisch > 1,0 cm residuale ziekte na chirurgie – incomplete debulking – of FIGO-stadium IV). (Wu 2017)
Ziektevrije overleving
Er werd geen statistisch significante verbetering in de ziektevrije overleving geconstateerd in de
bevacizumab-groep ten opzichte van de groep bij wie geen bevacizumab werd toegediend (HR 0.85, 95% CI 0.70-1.02). In de genoemde analyse van de subgroep ‘hoog risico’ werd er wel een significante
Bijwerkingen
Het risico op hypertensie, proteïnurie, bloeding, wondproblemen, maagulcera, arteriële trombose en veneuze trombose was significant toegenomen in de groep bij wie bevacizumab werd toegediend ten opzichte van de groep bij wie geen bevacizumab werd toegediend: hypertensie(n=46 vs 2) (risk ratio (RR) 21.27, 95% CI 9.42-48.02), proteïnurie (n=14 vs 4) (RR 4.77, 95% CI 2.15-10.61), wondgenezing
stoornissen (n=10 vs 3) (RR 3.55, 95% CI 1.09-11.59), bloeding (n=30 vs 7) (RR 3.16, 95% CI 1.59-6.30), gastro-intestinale perforaties (n=43 vs 14) (RR 2.76, 95% CI 1.51-5.03), arteriële trombose (n=28 vs 15) (RR 2.39, 95% CI 1.39-4.10) en veneuze trombose (n=105 vs 48) (RR 1.43, 95% CI 1.04-1.96). (Burger 2011; Perren 2011)
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht is voor de uitkomstmaten algehele overleving en ziektevrije overleving is met één niveau verlaagd omdat het resultaat niet statisch significant verschilt (imprecisie).
De bewijskracht is voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal events (imprecisie).
Voor meer informatie over:
Doelstelling, doelgroep en samenstelling werkgroep (zie bijlage 56) •
Zoekstrategie / verantwoording / exclusietabel (zie bijlage 57) •
Evidence tabellen (zie bijlage 58) •
Risk of bias tabel (zie bijlage 59) •
Verantwoording (zie bijlage 60) •
Implementatie (zie bijlage 61) •
Kennishiaten (zie bijlage 62) •
Organisatie van zorg (zie bijlage 63) •
Conclusies:
Matig GRADE
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom geeft toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling (primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol) geen verlengde algehele overleving.
Wu 2017199
Matig GRADE
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom geeft
toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling (primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol) geen verlengde recidiefvrije overleving.
Wu, 2017199
Matig GRADE
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom resulteert de toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling met combinatiechemotherapie tot een toename van bijwerkingen. Wu 2017199
Overwegingen:
Overwegingen – van bewijs naar aanbeveling
De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.
Overwegingen
Toevoeging van bevacizumab leidt niet tot verbetering van PFS (Progression-free survival) en OS (Overall survival) voor patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom. (Wu 2017199). Dit geldt zowel voor patiënten die een primaire debulking ondergaan gevolgd door zes kuren adjuvante chemotherapie, als voor
de patiënten die drie kuren neoadjuvante chemotherapie ondergaan, gevolgd door een intervaldebulking en drie kuren adjuvante chemotherapie.
Voor een subgroep hoog risico patiënten is er door toevoeging van bevacizumab wel verbetering in PFS en OS. Deze subgroep is hierboven reeds gedefinieerd. De commissie BOM concludeerde reeds dat er geen plaats is voor de toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling met combinatiechemotherapie aangezien er geen winst in totale overleving is aangetoond. (Kerst 2013191). Er werd gesteld dat in de GOG-218-studie het primaire eindpunt PFS werd behaald, terwijl dit in de ICON7-studie enkel behaald werd in de geplande subgroep van “hoog risico” patiënten, waarbij een dergelijke subgroepanalyse als hypothese genererend dient te worden beschouwd. Daarnaast verschilt de behandeling van patiënten zoals beschreven in deze subgroep van die in de Nederlandse praktijk, waarbij de behandeling vrijwel altijd met chemotherapie wordt opgestart en patiënten – indien mogelijk – een intervaldebulking ondergaan. De commissie BOM oordeelt dat zowel bij de GOG218- als de ICON7-studies het primaire eindpunt totale overleving (OS) zou moeten zijn, hetgeen voor beide niet het geval was waardoor de PASKWIL-criteria (beoordeling effectiviteit, bijwerkingen, kwaliteit van leven, impact van de behandeling en medicijnkosten) (16) niet toepasbaar zijn op deze studies. Binnen de richtlijncommissie is besloten deze argumenten en adviezen van de commissie BOM over te nemen.
De kosteneffectiviteitsanalyse die uitgevoerd werd op de GOG218-studie (Cohn 2015187) concludeert dat de toevoeging van bevacizumab niet kosteneffectief is.
De incidentie van bijwerkingen was groter in de groep patiënten die bevacizumab kreeg toegediend (Wu 2017199).
Daarnaast zijn er enkele andere analyses van de GOG218- en ICON7-studies beschreven naar de
levenskwaliteit van de behandeling met bevacizumab. (Monk 2013193; Stark 2013198) In de GOG218-studie was geen klinisch relevant verschil te zien in kwaliteit van leven tussen de groepen die wel of niet
bevacizumab toegediend kregen. (Monk 2013193) In de ICON7-studie werd een klein maar klinisch relevant verschil gevonden in de kwaliteit-van-leven-score. De groep die bevacizumab toegediend kreeg, had een lagere kwaliteit-van-leven-score dan de groep die dat niet kreeg toegediend (Stark 2013198).
Op basis van de bewijskracht van de huidige literatuur en het standpunt van de commissie BOM, wordt aanbevolen om bevacizumab niet aan te bieden aan patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom die primaire cytoreductieve chirurgie ondergaan met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol of interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en adjuvant drie kuren carbo/taxol.