Novel aspects of heart failure biomarkers
Suthahar, Navin
DOI:
10.33612/diss.135383104
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Suthahar, N. (2020). Novel aspects of heart failure biomarkers: Focus on inflammation, obesity and sex differences. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.135383104
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
REFERENCES
1. Cleland, J. G. F., Pellicori, P. & Clark, A. L. Prevention or Procrastination for Heart Failure? J. Am. Coll. Cardiol. 73, 2398–2400 (2019).
2. Suthahar, N., Meijers, W. C., Silljé, H. H. W. & de Boer, R. A. From Inflammation to Fibrosis—Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Tissue Remodelling and Perspectives on Differential Treatment Opportunities. Curr. Heart Fail. Rep. 14, 235-250 (2017).
3. Suthahar, N. et al. Galectin-3 activation and inhibition in heart failure and cardiovascular
disease: An update. Theranostics 8, 593-609 (2018).
4. Suthahar, N. et al. Heart failure and inflammation-related biomarkers as predictors of
new-onset diabetes in the general population. Int. J. Cardiol. 250, 188-194 (2018).
5. Dunlay, S. M. et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Scientific Statement
From the American Heart Association and the Heart Failure Society of America: This statement does not represent an update of the 2017 ACC/AHA/HFSA heart failure guideline update. Circulation 140, e294-e324 (2019).
6. Kenny, H. C. & Abel, E. D. Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Circ. Res. 124, 121– 141 (2019).
7. Li, J. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs increase insulin release from beta cells by
inhibiting ATP-sensitive potassium channels. Br. J. Pharmacol. 151, 483–493 (2009).
8. Mork, N. L. & Robertson, R. P. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs in conventional dosage on glucose homeostasis in patients with diabetes. West. J. Med. 139, 46–9 (1983).
9. Pawlosky, N. Cardiovascular risk: Are all NSAIDs alike? Can. Pharm. J. / Rev. des Pharm. du Canada 146, 80–83 (2013).
10. Suthahar, N. et al. Sex-specific associations of obesity and N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide levels in the general population. Eur. J. Heart Fail. 20, 1205-1214 (2018). 11. Flegal, K. M. et al. Comparisons of percentage body fat, body mass index, waist
circumference, and waist-stature ratio in adults. Am. J. Clin. Nutr. 89, 500–508 (2009). 12. Clerico, A., Passino, C. & Emdin, M. The paradox of low B-type natriuretic peptide levels
in obesity revisited: does sex matter? Eur. J. Heart Fail. 20, 1215–1216 (2018).
13. Suthahar, N., Meems, L. M. G., Ho, J. E. & de Boer, R. A. Sex-related differences in contemporary biomarkers for heart failure: a review. Eur. J. Heart Fail. 22, 775-788 (2020). 14. Suthahar, N. et al. High-Sensitivity Troponin-T and Cardiovascular Outcomes in the
Community: Differences Between Women and Men. Mayo Clin. Proc. 95, 1158-1168 (2020).
15. Yan, I. et al. High-Sensitivity Cardiac Troponin I Levels and Prediction of Heart Failure. JACC Hear. Fail. 8, 401–411 (2020).
16. Ledwidge, M. et al. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart
failure: the STOP-HF randomized trial. JAMA 310, 66–74 (2013).
17. Suthahar, N. et al. Sex-Specific Associations of Cardiovascular Risk Factors and
Biomarkers With Incident Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. 76, 1455–1465 (2020). 18. Butler, J. & Khan, M. S. Heart Failure Prevention for All. J. Am. Coll. Cardiol. 76, 1466–
1467 (2020).
APPENDICES
Dutch Summary, Acknowledgements,
List of Academic Degrees & Publications
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Het voorkomen van hartfalen is een belangrijke doelstelling ter verbetering van de algehele gezondheidszorg. Een gezonde levensstijl, evenals het voorkomen en tijdig behandelen van cardiovasculaire risicofactoren zoals diabetes, obesitas en een hoge bloeddruk zijn hierbij essentieel. Het volledig voorkomen van hartfalen lijkt daarentegen niet altijd haalbaar. Dit geldt in het bijzonder voor mensen met reeds bestaande hartziekten, zoals mensen die eerder een hartinfarct doorgemaakt hebben, en voor ouderen, bij wie doorgaans sprake is van aantoobare structurele en functionele veranderingen van de hartspier. Het vertragen van de ontwikkeling van hartfalen en het verlengen van de tijd tussen verschillende stadia van hartfalen (nadat deze stadia duidelijk gedefinieerd zijn), lijkt daarom een meer realistische doelstelling.
Volgens de huidige richtlijnen worden alleen patiënten met hartfalen in stadium B of C behandeld met eerstelijns medicijnen zoals ACEIs/ARBs ACE-remmers, angiotensine-recepterblokkers (ARB’s) en bètablokkers. Het identificeren van patiënten met hartfalen in stadium A en het vertragen van de overgang van stadium A naar B zou echter een effectievere preventiestrategie zijn. Naast het bevorderen van een gezonde levensstijl en het tijdig behandelen van cardiovasculaire risicofactoren, is het enerzijds noodzakelijk om i) therapieën te ontwikkelen die gericht zijn tegen de onderliggende pathofysiologische oorzaken van hartfalen (met name fibro-inflammatoire activatie) en niet alleen tegen de gevolgen van het hartfalen (zoals neuro-hormonale activatie), en anderzijds om ii) onze kennis te vergroten over accurate en goedkope methodes om individuen met een hoog risico op hartfalen op te sporen (bijvoorbeeld door het optimaliseren van het gebruik van biomarkers bij risicopredictie en vroegdiagnostiek van hartfalen).
In Hoofdstuk 1 vatten we de rol van de fibro-inflammatoire processen bij hartfalen samen. Hierbij benadrukken wij dat inflammatie en fibrose centraal staan bij pathofysiologie van hartfalen, en dat schade aan de hartspier zowel de oorzaak als het gevolg kan zijn van ongecontroleerde fibro-inflammatioire activatie. Daarnaast geven we een overzicht van mogelijke behandelingen die worden ontwikkeld om in te grijpen in deze fibro-inflammatoire processen in zowel het hart als de rest van het lichaam. In Hoofdstuk 2 vatten we de rol samen van de fibrosebiomarker galectine-3 bij hartfalen en cardiovasculaire ziekten in het algemeen, waarbij galectine-3 vanuit een eiwitbindend perspectief wordt beschreven. We bediscussiëren daarbij welke mechanismes betrokken zijn bij de biologische activatie van galectine-3 en bespreken verschillende manieren waarop multimerisatie van galectine-3 kan plaatsvinden, waaronder het vormen van netwerken. Ook geven we een overzicht van galectine-3 remmers en en bespreken we hun gebrek aan selectiviteit. Het reguleren van fibo-inflammatoire processen door het remmen van galectine-3 met behulp van nieuw ontwikkelde selectieve medicijnen lijkt een veelbelovende onderzoekstak, die in de komende decennia een belangrijke bijdrage zou kunnen leveren aan verbeterde behandelmethoden voor hartfalen.
In Hoofdstuk 3 analyseren we gegevens van 7.953 individuen uit het “Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease” (PREVEND) cohort, waarbij we gebruik maken van hartfalenbiomarkers om overeenkomstige mechanismes tussen nieuw ontstane diabetes type 2 en nieuw ontstaan hartfalen te identificeren. We tonen daarbij aan dat het mechanisme dat leidt tot
hartspierschade niet onafhankelijk geassocieerd is met het risico op het ontwikkelen van diabetes, ondanks de nauwe associatie tussen diabetes en hartfalen. Desalniettemin blijken inflammatoire processen wel sterk geassocieerd te zijn met het risico op het ontwikkelen van zowel diabetes als hartfalen. Het moduleren van deze inflammatoire processen zou daarom kunnen bijdragen aan het voorkomen of het vertragen van de ontwikkeling van beide aandoeningen. Echter zal dit waarschijnlijk niet eenduidig in de praktijk toe te passen zijn. Ontstekingsremmende medicijnen , zoals statines, kunnen het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen weliswaar verlagen (JUPITER studie), maar verhogen het risico op het ontwikkelen van diabetes. Andere veel gebruikte ontstekingsremmers, zoals NSAIDS, verlagen de bloedglucosespiegels maar verhogen wel weer het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen. Deze tegenstrijdigheden maken duidelijk dat meer onderzoek gedaan moet worden naar ontstekingsremmers die het risico op zowel diabetes als cardiovasculaire ziektes kunnen verlagen zonder ernstige bijwerkingen.
In Hoofdstuk 4 analyseren we gegevens van 8.188 individuen uit het PREVEND cohort, en evalueren we de associatie van body-mass index (BMI) met 13 verschillende cardiovasculaire biomarkers. Daarbij keken we over het gehele BMI spectrum of deze biomarkers verschillend associeerden met het ontstaan van hartfalen. Zes fibro-inflammatoire biomarkers, tezamen met cardiaal troponine-T (cTnT), waren positief geassocieerd met overgewicht, terwijl vier biomarkers (NT-proBNP, MR-proANP, CT-pro-ET-1 en aldosteron) negatief waren geassocieerd met overgewicht. Van alle onderzochte biomarkers waren enkel de natriuretische peptiden (NT-proBNP, MR-proANP) en cTnT sterk geassocieerd met het ontstaan van hartfalen. Deze associatie was onafhankelijk vanBMI. De optimale drempelwaardes voor het voorspellen van toekomstig hartfalen waren voor NT-proBNP en cTNT niet verschillend tussen mensen met gezond gewicht en mensen met overgewicht. Deze gegevens tonen aan dat voor het gehele BMI-spectrum één drempelwaarde van NT-proBNP en cTnT kan worden gehanteerd bij het voorspellen van toekomstig hartfalen in de algemene populatie.
In Hoofdstuk 5 bekijken we de associatie van vetdistributie en NT-proBNP in 8.260 individuen uit het PREVEND cohort. Aangezien de distributie van lichaamsvet sterk verschilt tussen mannen en vrouwen, hebben we gebruik gemaakt van geslachtsspecifieke analyses. Wij vonden dat de zogenaamde “U-vormige relatie van natriuretische peptiden (NP’s) met obesitas” met name bepaald
werd door geslacht als confounder van obesitas. Leeftijd was een andere belangrijke factor die effect had op de proBNP-waardes. Obesitas leek positief geassocieerd te zijn met NT-proBNP wanneer leeftijd een sterke confounder was. Relevant voor clinici is dat in individuen zonder hartfalen de met obesitas geassocieerde verlaging van NP’s vrij subtiel is en dat de impact van leeftijd en geslacht op NT-proBNP-waardes veel sterker is dan van obesitas. Alleen na een leeftijdscorrectie werd de omgekeerde associatie van obesitas met NT-proBNP in zowel mannen als vrouwen zichtbaar. Dit effect is echter sterker aanwezig in vrouwen. Dit zou deels kunnen worden verklaard door het feit dat BMI bij vrouwen een betere afspiegeling is van de vetmassa dan bij mannen. Desalniettemin zien we dat de associatie van NT-proBNP met de buikomtrek ook sterker is bij vrouwen dan bij mannen. We vonden dat abdominale adipositas, onafhankelijk van BMI, bij vrouwen geassocieerd was met een lineaire daling van NT-proBNP, terwijl dit verband bij mannan U-vormig was. Speculerend zou dit kunnen verklaard kunnen worden door het verhoogde androgene hormoongehalte bij vrouwen met abdominale obesitas. Dit is echter
A
247 NEDERLANDSE SAMENVATTING
Het voorkomen van hartfalen is een belangrijke doelstelling ter verbetering van de algehele gezondheidszorg. Een gezonde levensstijl, evenals het voorkomen en tijdig behandelen van cardiovasculaire risicofactoren zoals diabetes, obesitas en een hoge bloeddruk zijn hierbij essentieel. Het volledig voorkomen van hartfalen lijkt daarentegen niet altijd haalbaar. Dit geldt in het bijzonder voor mensen met reeds bestaande hartziekten, zoals mensen die eerder een hartinfarct doorgemaakt hebben, en voor ouderen, bij wie doorgaans sprake is van aantoobare structurele en functionele veranderingen van de hartspier. Het vertragen van de ontwikkeling van hartfalen en het verlengen van de tijd tussen verschillende stadia van hartfalen (nadat deze stadia duidelijk gedefinieerd zijn), lijkt daarom een meer realistische doelstelling.
Volgens de huidige richtlijnen worden alleen patiënten met hartfalen in stadium B of C behandeld met eerstelijns medicijnen zoals ACEIs/ARBs ACE-remmers, angiotensine-recepterblokkers (ARB’s) en bètablokkers. Het identificeren van patiënten met hartfalen in stadium A en het vertragen van de overgang van stadium A naar B zou echter een effectievere preventiestrategie zijn. Naast het bevorderen van een gezonde levensstijl en het tijdig behandelen van cardiovasculaire risicofactoren, is het enerzijds noodzakelijk om i) therapieën te ontwikkelen die gericht zijn tegen de onderliggende pathofysiologische oorzaken van hartfalen (met name fibro-inflammatoire activatie) en niet alleen tegen de gevolgen van het hartfalen (zoals neuro-hormonale activatie), en anderzijds om ii) onze kennis te vergroten over accurate en goedkope methodes om individuen met een hoog risico op hartfalen op te sporen (bijvoorbeeld door het optimaliseren van het gebruik van biomarkers bij risicopredictie en vroegdiagnostiek van hartfalen).
In Hoofdstuk 1 vatten we de rol van de fibro-inflammatoire processen bij hartfalen samen. Hierbij benadrukken wij dat inflammatie en fibrose centraal staan bij pathofysiologie van hartfalen, en dat schade aan de hartspier zowel de oorzaak als het gevolg kan zijn van ongecontroleerde fibro-inflammatioire activatie. Daarnaast geven we een overzicht van mogelijke behandelingen die worden ontwikkeld om in te grijpen in deze fibro-inflammatoire processen in zowel het hart als de rest van het lichaam. In Hoofdstuk 2 vatten we de rol samen van de fibrosebiomarker galectine-3 bij hartfalen en cardiovasculaire ziekten in het algemeen, waarbij galectine-3 vanuit een eiwitbindend perspectief wordt beschreven. We bediscussiëren daarbij welke mechanismes betrokken zijn bij de biologische activatie van galectine-3 en bespreken verschillende manieren waarop multimerisatie van galectine-3 kan plaatsvinden, waaronder het vormen van netwerken. Ook geven we een overzicht van galectine-3 remmers en en bespreken we hun gebrek aan selectiviteit. Het reguleren van fibo-inflammatoire processen door het remmen van galectine-3 met behulp van nieuw ontwikkelde selectieve medicijnen lijkt een veelbelovende onderzoekstak, die in de komende decennia een belangrijke bijdrage zou kunnen leveren aan verbeterde behandelmethoden voor hartfalen.
In Hoofdstuk 3 analyseren we gegevens van 7.953 individuen uit het “Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease” (PREVEND) cohort, waarbij we gebruik maken van hartfalenbiomarkers om overeenkomstige mechanismes tussen nieuw ontstane diabetes type 2 en nieuw ontstaan hartfalen te identificeren. We tonen daarbij aan dat het mechanisme dat leidt tot
hartspierschade niet onafhankelijk geassocieerd is met het risico op het ontwikkelen van diabetes, ondanks de nauwe associatie tussen diabetes en hartfalen. Desalniettemin blijken inflammatoire processen wel sterk geassocieerd te zijn met het risico op het ontwikkelen van zowel diabetes als hartfalen. Het moduleren van deze inflammatoire processen zou daarom kunnen bijdragen aan het voorkomen of het vertragen van de ontwikkeling van beide aandoeningen. Echter zal dit waarschijnlijk niet eenduidig in de praktijk toe te passen zijn. Ontstekingsremmende medicijnen , zoals statines, kunnen het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen weliswaar verlagen (JUPITER studie), maar verhogen het risico op het ontwikkelen van diabetes. Andere veel gebruikte ontstekingsremmers, zoals NSAIDS, verlagen de bloedglucosespiegels maar verhogen wel weer het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen. Deze tegenstrijdigheden maken duidelijk dat meer onderzoek gedaan moet worden naar ontstekingsremmers die het risico op zowel diabetes als cardiovasculaire ziektes kunnen verlagen zonder ernstige bijwerkingen.
In Hoofdstuk 4 analyseren we gegevens van 8.188 individuen uit het PREVEND cohort, en evalueren we de associatie van body-mass index (BMI) met 13 verschillende cardiovasculaire biomarkers. Daarbij keken we over het gehele BMI spectrum of deze biomarkers verschillend associeerden met het ontstaan van hartfalen. Zes fibro-inflammatoire biomarkers, tezamen met cardiaal troponine-T (cTnT), waren positief geassocieerd met overgewicht, terwijl vier biomarkers (NT-proBNP, MR-proANP, CT-pro-ET-1 en aldosteron) negatief waren geassocieerd met overgewicht. Van alle onderzochte biomarkers waren enkel de natriuretische peptiden (NT-proBNP, MR-proANP) en cTnT sterk geassocieerd met het ontstaan van hartfalen. Deze associatie was onafhankelijk vanBMI. De optimale drempelwaardes voor het voorspellen van toekomstig hartfalen waren voor NT-proBNP en cTNT niet verschillend tussen mensen met gezond gewicht en mensen met overgewicht. Deze gegevens tonen aan dat voor het gehele BMI-spectrum één drempelwaarde van NT-proBNP en cTnT kan worden gehanteerd bij het voorspellen van toekomstig hartfalen in de algemene populatie.
In Hoofdstuk 5 bekijken we de associatie van vetdistributie en NT-proBNP in 8.260 individuen uit het PREVEND cohort. Aangezien de distributie van lichaamsvet sterk verschilt tussen mannen en vrouwen, hebben we gebruik gemaakt van geslachtsspecifieke analyses. Wij vonden dat de zogenaamde “U-vormige relatie van natriuretische peptiden (NP’s) met obesitas” met name bepaald
werd door geslacht als confounder van obesitas. Leeftijd was een andere belangrijke factor die effect had op de proBNP-waardes. Obesitas leek positief geassocieerd te zijn met NT-proBNP wanneer leeftijd een sterke confounder was. Relevant voor clinici is dat in individuen zonder hartfalen de met obesitas geassocieerde verlaging van NP’s vrij subtiel is en dat de impact van leeftijd en geslacht op NT-proBNP-waardes veel sterker is dan van obesitas. Alleen na een leeftijdscorrectie werd de omgekeerde associatie van obesitas met NT-proBNP in zowel mannen als vrouwen zichtbaar. Dit effect is echter sterker aanwezig in vrouwen. Dit zou deels kunnen worden verklaard door het feit dat BMI bij vrouwen een betere afspiegeling is van de vetmassa dan bij mannen. Desalniettemin zien we dat de associatie van NT-proBNP met de buikomtrek ook sterker is bij vrouwen dan bij mannen. We vonden dat abdominale adipositas, onafhankelijk van BMI, bij vrouwen geassocieerd was met een lineaire daling van NT-proBNP, terwijl dit verband bij mannan U-vormig was. Speculerend zou dit kunnen verklaard kunnen worden door het verhoogde androgene hormoongehalte bij vrouwen met abdominale obesitas. Dit is echter
nog hypothetisch en vereist toetsing in mechanistische modellen. Het commentaar gebaseerd op Hoofdstuk 5 toonde de controverse over dit onderwerp, d.w.z. de overlappende effecten van geslacht en obesitas op NT-proBNP. Dit leidde op zijn beurt tot Hoofdstuk 6, waarin we de literatuur m.b.t. geslachtsverschillen in hartfalenbiomarkers bespreken, met nadruk op de overlap van geslacht en obesitas. We observeerden dat geslachts-geassocieerde verschillen in biomarkerwaardes prominenter aanwezig waren in de algemene populatie dan bij mensen met hartfalen. Aan de andere kant zouden de effecten van obesitas op biomarkers een belangrijkere rol kunnen spelen bij patiënten met hartfalen. Verder geven we in dit hoofdstuk enkele handvaten voor klinische toepassingen en formuleren we potentiële onderzoeksvragen die nuttig zouden kunnen zijn voor artsen, arts-assistenten en onderzoekers die zich bezig houden met onderzoek naar hartfalen.
In Hoofdstuk 7 bestuderen we 8.225 individuen uit het PREVEND cohort met de focus op geslachtsverschillen in de associatie van cardiaal troponine-T (cTnT) met hartfalen en cardiovasculaire ziekten. We vonden dat de associatie van cTnT met cardiovasculaire ziekten sterker was in vrouwen dan in mannen. Bij vrouwen kon een lagere drempelwaarde van cTnT (<3ng/L) toekomstige cardiovasculaire ziektes voorspellen, terwijl bij mannen een relatief hogere drempelwaarde (>5ng/L) nodig was. In een vergelijkbaar onderzoek met gegevens van 48.455 individuen werd dezelfde bevinding gedaan: de optimale waarde van cardiaal troponine-I (cTnI) om HF te voorspellen was 2,6 ng/L voor vrouwen en 4,2 ng/L voor mannen. Deze bevindingen kunnen daardoor als leidraad fungeren bij het ontwerpen van toekomstige studies, waarbij het potentieel van cardiale troponines als voorspellers van cardiovasculaire ziekte kan worden onderzocht in individuen met een hoge risicoscore (zoals in de STOP-HF studie). Het zou met name interessant zijn om te onderzoeken of het gebruik van een geslachts-specifieke drempelwaarde in de kliniek de prognose van vrouwen kan verbeteren.
In Hoofdstuk 8 maken we gebruik van een samengestelde databank bestaande uit 22.756 individuen uit de Framingham Heart Study (FHS), PREVEND-studie, Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) en Cardiovascular Health Study (CHS) om te onderzoeken of cardiovasculaire risicofactoren en biomarkers verschillend gerelateerd zijn aan het risico op het ontwikkelen van HF in mannen en vrouwen. Ondanks dat de cardiovasculaire risicofactoren in verschillende mate voorkomen bij mannen en vrouwen, suggereren onze resultaten dat in beide geslachten cardiovasculaire risicofactoren en biomarkers sterk en gelijkwaardig geassocieerd zijn met het ontwikkelen van hartfalen. Op dezelfde manier waren er substantiele verschillen in biomarkerconcentraties tussen mannen en vrouwen, maar waren verhoogde biomarkerwaardes bij mannen en vrouwen in dezelfde mate geassocieerd met toekomstig hartfalen. Deze bevindingen benadrukken het belang van het voorkomen van cardiovasculaire risicofactoren en het nut van een optimaal biomarkerprofiel om hartfalen te voorkomen in beide geslachten. Echter moet hierbij worden opgemerkt dat het risico op hartfalen kleiner is bij vrouwen dan bij mannen. We hypothetiseren dat de totale last van cardiovasculaire risicofactoren groter is bij mannen dan bij vrouwen. Vervolgonderzoek zou dit moeten uitwijzen. Vervolgens vonden we dat de toevoeging van individuele biomarkers aan bestaande klinische predictiemodellen de risicobepaling van hartfalen voor beide geslachten niet verbeterde. Wel werden er kleine geslachtsverschillen geobserveerd in de voorspellende waarde van individuele biomarkers: cardiale troponines en de urine-albumine-creatinine ratio (UACR) verbeterden de
risicovoorspelling van hartfalen in beide geslachten, maar natriuretische peptiden verbeterden deze alleen in mannen en niet in vrouwen. Deze bevindingen, hoewel subtiel, zijn interessant en controversieel en zullen verder onderzocht moeten worden in toekomstige studies.
In Hoofdstuk 9 gaan we dieper in op de discussie van het vorige hoofdstuk en benadrukken we de ontoereikendheid van NPs bij de diagnose van HFpEF. Er zijn verscheidene biomarkers die informatie verschaffen over de niet-cardiale aspecten van het syndroom HFpEF. Ondanks dat deze biomarkers (nog) niet direct helpen bij de diagnose van HFpEF, kunnen deze nuttig zijn in de classificatie van HfpEF-fenotypes, het selecteren van patiënten voor HfpEF-trials en het optimaliseren van behandelstrategieën. Daarnaast wijzen we er op dat sommige niet-cardiale biomarkers, inclusief nieuwe markers van ontsteking en fibrose, ook kunnen fungeren als biotargets
bij de behandeling van HFpEF.
DE BELANGRIJKSTE BOODSCHAPPEN VAN DEZE THESIS ZIJN:
1) Fibro-inflammatoire mechanismen zijn sterk gelinkt aan obesitas, diabetes type 2 en hartfalen. Nieuwe therapeutische interventies gericht op deze mechanismen, hoewel ze momenteel nog in de kinderschoenen staan, zijn veelbelovend voor de toekomstige behandeling van hartfalen.
2) De waardes van hartfalenbiomarkers kunnen sterk worden beïnvloed door obesitas en geslacht. Het effect van obesitas en geslacht vertoont sterke overlap.
3) In de algemene bevolking kunnen lagere concentraties van natriuretische peptiden bij mensen met een hoger gewicht beter worden verklaard door het mannelijke geslacht dan door obesitas. Zowel geslacht als obesitas hebben echter geen invloed op de associatie van natriuretische peptiden met toekomstig hartfalen. Bovendien verschilt de grenswaarde voor natriuretische peptiden waarbij sprake is van een verhoogd risico op hartfalen niet tussen mensen met een normaal gewicht, overgewicht of obesitas. Toekomstige onderzoeken zouden kunnen uitwijzen of geslachtsspecifieke grenswaarden nodig zijn bij het voorspellen van toekomstig hartfalen.
4) Cardiale troponines zijn van grote waarde bij het voorspellen van hartfalen, andere cardiovasculaire ziekten en vroegtijdig overlijden in beide geslachten, maar de drempelwaarde is lager bij vrouwen dan bij mannen. Daarom is het belangrijk om ook kleine verhogingen van troponine concentraties in acht te nemen, met name bij vrouwen. 5) De prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren en het risico op hartfalen is in het algemeen lager bij vrouwen dan bij mannen. Echter, wanneer risicofactoren of hartziekten (bijvoorbeeld obesitas, diabetes, hypertesie of een doorgemaakt hartinfarct) eenmaal aanwezig zijn, is de bijbehorende toename van het risico op hartfalen gelijk voor mannen en vrouwen. Op dezelfde manier zijn er weliswaar verschillen in de niveaus van biomarkers tussen mannen en vrouwen, maar is de toename van het risico op hartfalen bij bepaalde stijgingen van de biomarkerwaardes gelijk voor beide geslachten.
A
249 nog hypothetisch en vereist toetsing in mechanistische modellen. Het commentaar gebaseerd op
Hoofdstuk 5 toonde de controverse over dit onderwerp, d.w.z. de overlappende effecten van geslacht en obesitas op NT-proBNP. Dit leidde op zijn beurt tot Hoofdstuk 6, waarin we de literatuur m.b.t. geslachtsverschillen in hartfalenbiomarkers bespreken, met nadruk op de overlap van geslacht en obesitas. We observeerden dat geslachts-geassocieerde verschillen in biomarkerwaardes prominenter aanwezig waren in de algemene populatie dan bij mensen met hartfalen. Aan de andere kant zouden de effecten van obesitas op biomarkers een belangrijkere rol kunnen spelen bij patiënten met hartfalen. Verder geven we in dit hoofdstuk enkele handvaten voor klinische toepassingen en formuleren we potentiële onderzoeksvragen die nuttig zouden kunnen zijn voor artsen, arts-assistenten en onderzoekers die zich bezig houden met onderzoek naar hartfalen.
In Hoofdstuk 7 bestuderen we 8.225 individuen uit het PREVEND cohort met de focus op geslachtsverschillen in de associatie van cardiaal troponine-T (cTnT) met hartfalen en cardiovasculaire ziekten. We vonden dat de associatie van cTnT met cardiovasculaire ziekten sterker was in vrouwen dan in mannen. Bij vrouwen kon een lagere drempelwaarde van cTnT (<3ng/L) toekomstige cardiovasculaire ziektes voorspellen, terwijl bij mannen een relatief hogere drempelwaarde (>5ng/L) nodig was. In een vergelijkbaar onderzoek met gegevens van 48.455 individuen werd dezelfde bevinding gedaan: de optimale waarde van cardiaal troponine-I (cTnI) om HF te voorspellen was 2,6 ng/L voor vrouwen en 4,2 ng/L voor mannen. Deze bevindingen kunnen daardoor als leidraad fungeren bij het ontwerpen van toekomstige studies, waarbij het potentieel van cardiale troponines als voorspellers van cardiovasculaire ziekte kan worden onderzocht in individuen met een hoge risicoscore (zoals in de STOP-HF studie). Het zou met name interessant zijn om te onderzoeken of het gebruik van een geslachts-specifieke drempelwaarde in de kliniek de prognose van vrouwen kan verbeteren.
In Hoofdstuk 8 maken we gebruik van een samengestelde databank bestaande uit 22.756 individuen uit de Framingham Heart Study (FHS), PREVEND-studie, Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) en Cardiovascular Health Study (CHS) om te onderzoeken of cardiovasculaire risicofactoren en biomarkers verschillend gerelateerd zijn aan het risico op het ontwikkelen van HF in mannen en vrouwen. Ondanks dat de cardiovasculaire risicofactoren in verschillende mate voorkomen bij mannen en vrouwen, suggereren onze resultaten dat in beide geslachten cardiovasculaire risicofactoren en biomarkers sterk en gelijkwaardig geassocieerd zijn met het ontwikkelen van hartfalen. Op dezelfde manier waren er substantiele verschillen in biomarkerconcentraties tussen mannen en vrouwen, maar waren verhoogde biomarkerwaardes bij mannen en vrouwen in dezelfde mate geassocieerd met toekomstig hartfalen. Deze bevindingen benadrukken het belang van het voorkomen van cardiovasculaire risicofactoren en het nut van een optimaal biomarkerprofiel om hartfalen te voorkomen in beide geslachten. Echter moet hierbij worden opgemerkt dat het risico op hartfalen kleiner is bij vrouwen dan bij mannen. We hypothetiseren dat de totale last van cardiovasculaire risicofactoren groter is bij mannen dan bij vrouwen. Vervolgonderzoek zou dit moeten uitwijzen. Vervolgens vonden we dat de toevoeging van individuele biomarkers aan bestaande klinische predictiemodellen de risicobepaling van hartfalen voor beide geslachten niet verbeterde. Wel werden er kleine geslachtsverschillen geobserveerd in de voorspellende waarde van individuele biomarkers: cardiale troponines en de urine-albumine-creatinine ratio (UACR) verbeterden de
risicovoorspelling van hartfalen in beide geslachten, maar natriuretische peptiden verbeterden deze alleen in mannen en niet in vrouwen. Deze bevindingen, hoewel subtiel, zijn interessant en controversieel en zullen verder onderzocht moeten worden in toekomstige studies.
In Hoofdstuk 9 gaan we dieper in op de discussie van het vorige hoofdstuk en benadrukken we de ontoereikendheid van NPs bij de diagnose van HFpEF. Er zijn verscheidene biomarkers die informatie verschaffen over de niet-cardiale aspecten van het syndroom HFpEF. Ondanks dat deze biomarkers (nog) niet direct helpen bij de diagnose van HFpEF, kunnen deze nuttig zijn in de classificatie van HfpEF-fenotypes, het selecteren van patiënten voor HfpEF-trials en het optimaliseren van behandelstrategieën. Daarnaast wijzen we er op dat sommige niet-cardiale biomarkers, inclusief nieuwe markers van ontsteking en fibrose, ook kunnen fungeren als biotargets
bij de behandeling van HFpEF.
DE BELANGRIJKSTE BOODSCHAPPEN VAN DEZE THESIS ZIJN:
1) Fibro-inflammatoire mechanismen zijn sterk gelinkt aan obesitas, diabetes type 2 en hartfalen. Nieuwe therapeutische interventies gericht op deze mechanismen, hoewel ze momenteel nog in de kinderschoenen staan, zijn veelbelovend voor de toekomstige behandeling van hartfalen.
2) De waardes van hartfalenbiomarkers kunnen sterk worden beïnvloed door obesitas en geslacht. Het effect van obesitas en geslacht vertoont sterke overlap.
3) In de algemene bevolking kunnen lagere concentraties van natriuretische peptiden bij mensen met een hoger gewicht beter worden verklaard door het mannelijke geslacht dan door obesitas. Zowel geslacht als obesitas hebben echter geen invloed op de associatie van natriuretische peptiden met toekomstig hartfalen. Bovendien verschilt de grenswaarde voor natriuretische peptiden waarbij sprake is van een verhoogd risico op hartfalen niet tussen mensen met een normaal gewicht, overgewicht of obesitas. Toekomstige onderzoeken zouden kunnen uitwijzen of geslachtsspecifieke grenswaarden nodig zijn bij het voorspellen van toekomstig hartfalen.
4) Cardiale troponines zijn van grote waarde bij het voorspellen van hartfalen, andere cardiovasculaire ziekten en vroegtijdig overlijden in beide geslachten, maar de drempelwaarde is lager bij vrouwen dan bij mannen. Daarom is het belangrijk om ook kleine verhogingen van troponine concentraties in acht te nemen, met name bij vrouwen. 5) De prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren en het risico op hartfalen is in het algemeen lager bij vrouwen dan bij mannen. Echter, wanneer risicofactoren of hartziekten (bijvoorbeeld obesitas, diabetes, hypertesie of een doorgemaakt hartinfarct) eenmaal aanwezig zijn, is de bijbehorende toename van het risico op hartfalen gelijk voor mannen en vrouwen. Op dezelfde manier zijn er weliswaar verschillen in de niveaus van biomarkers tussen mannen en vrouwen, maar is de toename van het risico op hartfalen bij bepaalde stijgingen van de biomarkerwaardes gelijk voor beide geslachten.
Limitaties: Een grote limitatie van deze studies is het gebruik van biomarkers gemeten op een enkel tijdspunt, namelijk de nulmeting (baseline). Het gebruik van meerdere tijdspunten geeft een preciezer en beter beeld van de pathofysiologie. Daarnaast erkennen we dat de biomarkers die in deze thesis zijn gebruikt, gelimiteerd zijn tot de biomarkers die a priori zijn geselecteerd op basis
van de kennis die toen voorhanden was.
Toekomstperspectief: Om nieuwe hartfalenbiomarkers te identificeren, is een onbevooroordeelde, grootschalige en snelle screening nodig. Het palet van biomarkers is vaak gelimiteerd tot de circulerende eiwitten, maar hieraan kunnen ook urine-, genomische of beeldvormingsbiomarkers worden toegevoegd. Het gebruik van meerdere biomarkers, gemeten op meerdere tijdspunten zou de kennis over het klinische verloop van hartfalen kunnen vergroten, en zou (geslachtsspecifieke)pathofysiologische mechanismen in de ontwikkeling van hartfalen kunnen blootleggen. Daarnaast is het gebruik van biomarkers voor het vaststellen van subklinischhartfalen bij mannen en vrouwen een interessant onderwerp voor toekomstig onderzoek.
Voor de toekomst voorzie ik dat een systematiische epidemiologische aanpak belangrijk gaat worden om ziekte en gezondheid in de gehele populatie te beschrijven. Hierbij moeten verschillende facetten zoals het fenoom, metaboloom, proteoom, transcriptoom, genoom als ook omgevingsfactoren en hun interacties worden geïncludeerd. Dit alles om een breder beeld te creëren van de mechanismen die lijden tot hartfalen, wat uiteindelijk kan bijdragen aan verbeterde behandelopties voor hartfalen.
ACKNOWLEDGEMENTS
Foremost, I would like to express my sincere gratitude to my supervisors Prof. Dr. de Boer and Prof. Dr. Bakker. Dear Rudolf, thank you for the continuous support of my PhD study and research, for your patience, motivation and enthusiasm. Your guidance, knowledge and project management skills helped me in all aspects of my research and writing of this thesis. Thank you for placing your trust and confidence in my abilities. I could not have imagined having a better advisor and mentor for my PhD study. Dear Stephan, thank you for the strong academic support, constructive feedback on several manuscripts, and for always having your door open for me.
I would like to extend my gratitude to my co-supervisor, Prof. Dr. Ho. Dear Jen, thank you for having me in Boston, and for making me feel at home at the Simches Research Center, Massachussets General Hospital. I fondly remember our scientific meetings and team outings. I learnt a lot from your experience and expertise, and your guidance had been crucial to my development as a physician-scientist.
Dear Prof. Dr. van Veldhuisen, Dear Dirk Jan, thank you for your guidance in some of my projects. It has been a pleasure and honour to work with you.
Dear Prof. Dr. Sillje, Dear Herman, thank you for being an inseparable part of the cardiovascular research team. It has been a privilege to work with you, and I truly appreciate your contribution during our regular Friday meetings.
Besides my advisors, I would like to thank Prof. Dr. Bayés-Genís, Prof. Dr. Voors and Prof. Dr. Wolffenbuttel, for being a part of the formal assessment committee. I extend my appreciation to Prof. Dr. Rienstra and Prof. Dr. Heymans for being a part of the opposition committee.
I must express my gratitude to Dr. Geelhoed and Dr. Sama from the department of Bioinformatics, UMCG. Dear Bastiaan, thank you for the wonderful academic discussions, and most importantly for guiding me during the intial stages of my statistical adventures. Without your support, it would not have been possible to achieve what I have achieved now. Dear Iziah, thank you for the invaluable help with some of my projects, without which they would have never materialized.
I wish to acknowledge Prof. Dr. Schioupu for offering me a position as a research intern (against all odds) in Lund University, Faculty of Medicine, Department of Clinical Sciences, Malmö, Sweden. Dear Alex, thank you for the unconditional support over the past 16 years. Many thanks to my Paranymphs, Dr. Aboumsallem and Dr. Zwartkruis. Dear Joseph and Victor, I am honoured to have you both as my paranymphs.
A
251 Limitaties: Een grote limitatie van deze studies is het gebruik van biomarkers gemeten op een
enkel tijdspunt, namelijk de nulmeting (baseline). Het gebruik van meerdere tijdspunten geeft een preciezer en beter beeld van de pathofysiologie. Daarnaast erkennen we dat de biomarkers die in deze thesis zijn gebruikt, gelimiteerd zijn tot de biomarkers die a priori zijn geselecteerd op basis
van de kennis die toen voorhanden was.
Toekomstperspectief: Om nieuwe hartfalenbiomarkers te identificeren, is een onbevooroordeelde, grootschalige en snelle screening nodig. Het palet van biomarkers is vaak gelimiteerd tot de circulerende eiwitten, maar hieraan kunnen ook urine-, genomische of beeldvormingsbiomarkers worden toegevoegd. Het gebruik van meerdere biomarkers, gemeten op meerdere tijdspunten zou de kennis over het klinische verloop van hartfalen kunnen vergroten, en zou (geslachtsspecifieke)pathofysiologische mechanismen in de ontwikkeling van hartfalen kunnen blootleggen. Daarnaast is het gebruik van biomarkers voor het vaststellen van subklinischhartfalen bij mannen en vrouwen een interessant onderwerp voor toekomstig onderzoek.
Voor de toekomst voorzie ik dat een systematiische epidemiologische aanpak belangrijk gaat worden om ziekte en gezondheid in de gehele populatie te beschrijven. Hierbij moeten verschillende facetten zoals het fenoom, metaboloom, proteoom, transcriptoom, genoom als ook omgevingsfactoren en hun interacties worden geïncludeerd. Dit alles om een breder beeld te creëren van de mechanismen die lijden tot hartfalen, wat uiteindelijk kan bijdragen aan verbeterde behandelopties voor hartfalen.
ACKNOWLEDGEMENTS
Foremost, I would like to express my sincere gratitude to my supervisors Prof. Dr. de Boer and Prof. Dr. Bakker. Dear Rudolf, thank you for the continuous support of my PhD study and research, for your patience, motivation and enthusiasm. Your guidance, knowledge and project management skills helped me in all aspects of my research and writing of this thesis. Thank you for placing your trust and confidence in my abilities. I could not have imagined having a better advisor and mentor for my PhD study. Dear Stephan, thank you for the strong academic support, constructive feedback on several manuscripts, and for always having your door open for me.
I would like to extend my gratitude to my co-supervisor, Prof. Dr. Ho. Dear Jen, thank you for having me in Boston, and for making me feel at home at the Simches Research Center, Massachussets General Hospital. I fondly remember our scientific meetings and team outings. I learnt a lot from your experience and expertise, and your guidance had been crucial to my development as a physician-scientist.
Dear Prof. Dr. van Veldhuisen, Dear Dirk Jan, thank you for your guidance in some of my projects. It has been a pleasure and honour to work with you.
Dear Prof. Dr. Sillje, Dear Herman, thank you for being an inseparable part of the cardiovascular research team. It has been a privilege to work with you, and I truly appreciate your contribution during our regular Friday meetings.
Besides my advisors, I would like to thank Prof. Dr. Bayés-Genís, Prof. Dr. Voors and Prof. Dr. Wolffenbuttel, for being a part of the formal assessment committee. I extend my appreciation to Prof. Dr. Rienstra and Prof. Dr. Heymans for being a part of the opposition committee.
I must express my gratitude to Dr. Geelhoed and Dr. Sama from the department of Bioinformatics, UMCG. Dear Bastiaan, thank you for the wonderful academic discussions, and most importantly for guiding me during the intial stages of my statistical adventures. Without your support, it would not have been possible to achieve what I have achieved now. Dear Iziah, thank you for the invaluable help with some of my projects, without which they would have never materialized.
I wish to acknowledge Prof. Dr. Schioupu for offering me a position as a research intern (against all odds) in Lund University, Faculty of Medicine, Department of Clinical Sciences, Malmö, Sweden. Dear Alex, thank you for the unconditional support over the past 16 years. Many thanks to my Paranymphs, Dr. Aboumsallem and Dr. Zwartkruis. Dear Joseph and Victor, I am honoured to have you both as my paranymphs.
I gratefully acknowledge participants and researchers from the PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease) study, the FHS (Framingham Heart Study), the MESA (Multi-ethnic Study of Atherosclerosis), and the CHS (Cardiovascular Health Study). This thesis would not have been possible without their contribution.
Dear Mathilde (Vermeer), Tim (Eijgenraam) and Victor (Zwartkruis). Thank you so much for helping me out with the translation amidst your very busy schedules! Dear Salva (Yurista) and Martijn (Hoes), I appreciate all your thesis-related help.
I am happy for the fruitful collaboration with colleagues from Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, United States. Dear Prof. Ellinor, Dear Patrick, it was a pleasure to get to know you. Dear Emily (Lau) and Samantha (Paniagua), it has been fantastic to work together with you, and I look forward to future collaborations. Dear Shahrooz (Zarbafian), we had a fantastic time in Boston. Thanks for helping out with my presentation! Dear Akhil (Pampana), it is great to know you. What a coincidence that we worked in the same floor at Simches Research Center, and lived in the same building 8 km away! Dear Steve (Shaver), thank you for being a wonderful flatmate, and for making me feel comfortable ever since I landed in Boston. Thanks for taking me around Boston multiple times, for the wonderful dinner, and for dropping me at the airport! Dear Sanjay (Yengul), it was awesome to stay at your fantastic apartment. I really enjoyed our intellectual as well as more general coversations. I look forward to seeing you all again.
I would like to acknowledge my colleagues: Aad Withaar, Abbas Ishaq, Abdullah Said, Ali Al-Mubarak, Anette Linders, Antonio Esquivel-Gaytán, Anne Raafs, Arnold Piek, Aron Roman Capek, Bastiaan Geelhoed, Bernadet Santema, Biniyam Demissei (we have great plans for the future!), Canxia Shi (looking forward to upcoming projects!), Carolin Gehlken, Christiane Baiers, Daan Westenbrink, Danielle Groenhagen (you have been such a great help!), Edgar Hoorntje, Elias Vera Murguia, Elles Screever, Eva Boorsma, Frits Deiman (it was great to see you in Boston!), George Markousis-Mavrogenis, Harmen Booij, Ikechi Ozoemelam (we will stay in touch!), Itamar Dias, Ivan Pradipta, Iziah Sama, Jan Nauta, Jasper Tromp, Jerremy Weerts, Jin Li, Johannke Hartog, Joost Beusekamp, Joseph Pierre Aboumsallem (it is always great to talk to you!), Joylene Siland, Karla Arevalo-Gomez, Khosbayar Lkhavadorj (thanks for being a great friend!), Kirsten Nijholt, Koen Streng, Laura Meems, Mario Pavez-Giani, Marloes Schouten, Marta Kaluzna-Olesky, Martijn Hoes, Martin Dokter, Mathilde Vermeer, Megan Cannon (you were a great support when I first started!), Ming Yeung, Nienke Stege, Nils Bömer, Nuno Mendonca, Pablo Aguilera, Pawel Zebryk, Rahana Prabhudayal, Remco de Brouwer (thanks for regularly updating our webpage!), Ryoto Sakaniwa (I enjoyed our conversations!), Salva Yurista, Sanne de Wit, Sebastiaan Klaassen, Silke Oberdorf-Maass, Sylwia Figarska, Tim Eijgenraam, Valentina Bracun, Vincente Artola-Arita, Vinod Kumar, Vivian Oliveria-Nunes-Teixeira, Weijie Du (see you in Harbin!), Wenjie Li (thanks for your hospitality!), Wouter te Rijdt (I enjoyed our conversations!), Wouter Meijers, Yanick Hagemeijer and Yordi van de Vegte.
Dear Hendriks, Jarre, Olubadewa, Kelvin and Michiel,thanks so much for helping us without hesitation, and for being great neighbours! Dear Ying-Ying (Cong), thanks for the wonderful Chinese treats! Again, what a coincidence that we stay in the same building in Baflo, and work in the same building in UMCG! Dear Vinod (Kumar) and Kavitha, thank you for your hospitality, and for making us feel warm and comfortable. It is hard to find people like you! Last but not the least, I would like to thank all my family members for their support in every single aspect.
To my dear father, Raja Suthahar: words are insufficient to express what you have done for me. Despite your busy schedule, you were always there for me. Because of your deep affection, patience, hard work, wisdom and strong family value, I am what I am.
To my loving mother, Punitha Suthahar: your unconditional love and care has strengthened me throughout my life. Without your counseling during difficult times, it would have been impossible for me to produce this Thesis.
To my lovely wife, Valentina: thanks for being a wonderful part of my life, Valz! Thanks for your trust in me, for your love and care at all times, and for being patient even when I regularly spent weekends and evenings at the office. Covid crisis taught us several important things, but overall has made our relationship more mature, and strengthened our parenting skills. You have brought balance into my life and I cannot wait to see what the future holds for us! To my charming daughter, Jency Lemoriah Joanne: I still remember your face when you were born! You have grown so fast into a lovely little girl, Jenkie kutty! What a blessing! I just want to let you know that your daddy will always be there for you – no matter what!
A
253 I gratefully acknowledge participants and researchers from the PREVEND (Prevention of
Renal and Vascular End-stage Disease) study, the FHS (Framingham Heart Study), the MESA (Multi-ethnic Study of Atherosclerosis), and the CHS (Cardiovascular Health Study). This thesis would not have been possible without their contribution.
Dear Mathilde (Vermeer), Tim (Eijgenraam) and Victor (Zwartkruis). Thank you so much for helping me out with the translation amidst your very busy schedules! Dear Salva (Yurista) and Martijn (Hoes), I appreciate all your thesis-related help.
I am happy for the fruitful collaboration with colleagues from Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, United States. Dear Prof. Ellinor, Dear Patrick, it was a pleasure to get to know you. Dear Emily (Lau) and Samantha (Paniagua), it has been fantastic to work together with you, and I look forward to future collaborations. Dear Shahrooz (Zarbafian), we had a fantastic time in Boston. Thanks for helping out with my presentation! Dear Akhil (Pampana), it is great to know you. What a coincidence that we worked in the same floor at Simches Research Center, and lived in the same building 8 km away! Dear Steve (Shaver), thank you for being a wonderful flatmate, and for making me feel comfortable ever since I landed in Boston. Thanks for taking me around Boston multiple times, for the wonderful dinner, and for dropping me at the airport! Dear Sanjay (Yengul), it was awesome to stay at your fantastic apartment. I really enjoyed our intellectual as well as more general coversations. I look forward to seeing you all again.
I would like to acknowledge my colleagues: Aad Withaar, Abbas Ishaq, Abdullah Said, Ali Al-Mubarak, Anette Linders, Antonio Esquivel-Gaytán, Anne Raafs, Arnold Piek, Aron Roman Capek, Bastiaan Geelhoed, Bernadet Santema, Biniyam Demissei (we have great plans for the future!), Canxia Shi (looking forward to upcoming projects!), Carolin Gehlken, Christiane Baiers, Daan Westenbrink, Danielle Groenhagen (you have been such a great help!), Edgar Hoorntje, Elias Vera Murguia, Elles Screever, Eva Boorsma, Frits Deiman (it was great to see you in Boston!), George Markousis-Mavrogenis, Harmen Booij, Ikechi Ozoemelam (we will stay in touch!), Itamar Dias, Ivan Pradipta, Iziah Sama, Jan Nauta, Jasper Tromp, Jerremy Weerts, Jin Li, Johannke Hartog, Joost Beusekamp, Joseph Pierre Aboumsallem (it is always great to talk to you!), Joylene Siland, Karla Arevalo-Gomez, Khosbayar Lkhavadorj (thanks for being a great friend!), Kirsten Nijholt, Koen Streng, Laura Meems, Mario Pavez-Giani, Marloes Schouten, Marta Kaluzna-Olesky, Martijn Hoes, Martin Dokter, Mathilde Vermeer, Megan Cannon (you were a great support when I first started!), Ming Yeung, Nienke Stege, Nils Bömer, Nuno Mendonca, Pablo Aguilera, Pawel Zebryk, Rahana Prabhudayal, Remco de Brouwer (thanks for regularly updating our webpage!), Ryoto Sakaniwa (I enjoyed our conversations!), Salva Yurista, Sanne de Wit, Sebastiaan Klaassen, Silke Oberdorf-Maass, Sylwia Figarska, Tim Eijgenraam, Valentina Bracun, Vincente Artola-Arita, Vinod Kumar, Vivian Oliveria-Nunes-Teixeira, Weijie Du (see you in Harbin!), Wenjie Li (thanks for your hospitality!), Wouter te Rijdt (I enjoyed our conversations!), Wouter Meijers, Yanick Hagemeijer and Yordi van de Vegte.
Dear Hendriks, Jarre, Olubadewa, Kelvin and Michiel,thanks so much for helping us without hesitation, and for being great neighbours! Dear Ying-Ying (Cong), thanks for the wonderful Chinese treats! Again, what a coincidence that we stay in the same building in Baflo, and work in the same building in UMCG! Dear Vinod (Kumar) and Kavitha, thank you for your hospitality, and for making us feel warm and comfortable. It is hard to find people like you! Last but not the least, I would like to thank all my family members for their support in every single aspect.
To my dear father, Raja Suthahar: words are insufficient to express what you have done for me. Despite your busy schedule, you were always there for me. Because of your deep affection, patience, hard work, wisdom and strong family value, I am what I am.
To my loving mother, Punitha Suthahar: your unconditional love and care has strengthened me throughout my life. Without your counseling during difficult times, it would have been impossible for me to produce this Thesis.
To my lovely wife, Valentina: thanks for being a wonderful part of my life, Valz! Thanks for your trust in me, for your love and care at all times, and for being patient even when I regularly spent weekends and evenings at the office. Covid crisis taught us several important things, but overall has made our relationship more mature, and strengthened our parenting skills. You have brought balance into my life and I cannot wait to see what the future holds for us! To my charming daughter, Jency Lemoriah Joanne: I still remember your face when you were born! You have grown so fast into a lovely little girl, Jenkie kutty! What a blessing! I just want to let you know that your daddy will always be there for you – no matter what!
LIST OF ACADEMIC DEGREES 1. MD (General Medicine)
Charles University, Czech Republic 2. PG Diploma (Respiratory Medicine)
University of South Wales, United Kingdom 3. PG Diploma (Cardiology)
Middlesex University, United Kingdom 4. MSc (Preventative Cardiology)
University of South Wales, United Kingdom LIST OF SELECTED PUBLICATIONS
1. Suthahar, N., Meijers, W. C., Silljé, H. H. W. & de Boer, R. A. From Inflammation to Fibrosis—Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Tissue Remodelling and Perspectives on Differential Treatment Opportunities. Curr. Heart Fail. Rep. 14, 235– 250 (2017).
2. Suthahar, N. et al. Galectin-3 Activation and Inhibition in Heart Failure and
Cardiovascular Disease: An Update. Theranostics 8, 593–609 (2018).
3. Gehlken, C., Suthahar, N., Meijers, W. C. & de Boer, R. A. Galectin-3 in Heart Failure. Heart Fail. Clin. 14, 75–92 (2018).
4. Suthahar, N. et al. Sex-specific associations of obesity and N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide levels in the general population. Eur. J. Heart Fail. 20, 1205–1214 (2018).
5. Suthahar, N. et al. Heart failure and inflammation-related biomarkers as predictors of new-onset diabetes in the general population. Int. J. Cardiol. 250, 188–194 (2018).
6. Suthahar, N., Meems, L. M. G., Ho, J. E. & Boer, R. A. Sex-related differences in
contemporary biomarkers for heart failure: a review. Eur. J. Heart Fail. 22, 775–788 (2020).
7. Suthahar, N. et al. High-Sensitivity Troponin-T and Cardiovascular Outcomes in the
Community: Differences Between Women and Men. Mayo Clin. Proc. 95, 1158–1168 (2020).
8. Piek, A., Suthahar, N., Voors, A. A., de Boer, R. A. & Silljé, H. H. W. A combined bioinformatics, experimental and clinical approach to identify novel cardiac specific heart failure biomarkers: Is Dickkopf-3 (DKK3) a possible candidate? Eur. J. Heart Fail. (2020)
9. Suthahar, N. et al. Sex-Specific Associations of Cardiovascular Risk Factors and
