Standardization in fetal growth restriction
Beune, Irene
DOI:
10.33612/diss.156487314
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2021
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Beune, I. (2021). Standardization in fetal growth restriction: Progression by consensus. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.156487314
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Chapter
11
Chapter 1 Introduction
Fetal growth restriction (FGR) complicates approximately 10% of pregnancies and is a major contributor to perinatal morbidity and mortality. In FGR the fetus does not reach its intrinsic growth potential, due to placental insufficiency. Until now, heterogeneity exists concern-ing the basic principles of FGR, especially in the definition of FGR. In the absence of a gold standard, small for gestational age (SGA) is frequently used interchangeably with FGR. SGA describes a statistical deviation of size with the 10th percentile as the most common cut-off on population based growth charts and is not necessarily a pathological condition. In con-trast, FGR is a condition that is always pathological, but the baby is not necessarily small, depending on the intrinsic growth potential. Inaccurate diagnosis of FGR, by using SGA as the definition, results in overtreatment of healthy SGA on one hand and undertreatment of unidentified FGR (the fetus that is estimated above the 10th percentile, but should have been bigger based on its intrinsic growth potential) on the other hand.
This heterogeneity hampered pooling of data and structural synthesis of available evidence. This resulted in delays in the improvement of medical care in FGR. In the absence of a gold standard, and in lack of the opportunity to generate empirical evidence, expert consensus is the next best way to make decisions.
A Delphi procedure is a well-known consensus building tool that is used when a specific question cannot be answered by (empirical) evidence alone, in absence of a gold standard. A Delphi procedure is a systematic interactive group communication process to reach con-sensus in an expert panel.
In this thesis, we aimed to accurately define FGR by expert consensus. Definitions for growth restriction for singleton and twin pregnancies and fetal loss are determined. Furthermore, a part of the Delphi methodology for consensus procedures is tested.
Chapter 2 Early-onset Fetal Growth Restriction: A Systematic Review on Mortality and Morbidity
Severe early-onset FGR is a rare obstetric condition with significant risks for perinatal mor-tality, major and minor neonatal morbidity, and long-term health sequelae for the fetus as an adult. The prognosis of a fetus is influenced by the extent of prematurity (being born too early) and fetal weight. Clinical care is individually adjusted. In the literature, survival rates vary and studies often only include live-born neonates with missing rates of antenatal death.
This chapter describes a systematic review that has been performed to summarize the literature on mortality and morbidity related to FGR. A literature search has been conduc-ted in OVID MEDLINE from 2000 to 26 April 2019 to identify studies on FGR and perinatal
11 outcomes. Studies that included fetal growth restriction diagnosed before 32 weeks of ges-tation and antenatal mortality and neonatal mortality and/or morbidity as outcome have been included. Quality of evidence was rated with the GRADE instrument.
Of the 2604 publications identified, 25 studies, reporting 2895 pregnancies, were included in the systematic review. When combining all data on mortality, in 355 of 2895 pregnancies (12%) the fetus died antenatal, 192 died in the neonatal period (8% of live-born neonates) and 2347 (81% of all pregnancies) children survived. Of the neonatal morbidities recorded, respiratory distress syndrome (34% of the live-born neonates), retinopathy of prematurity (13%) and sepsis (30%) were the most common. Of 476 children that underwent neurode-velopmental assessment, 58 (12% of surviving children, 9% of all pregnancies) suffered from cognitive impairment and/or cerebral palsy before the age of 30 months.
Chapter 3 Building Consensus and Standards in Fetal Growth Restriction Studies
In this chapter, the different issues about the lack of uniformity in FGR studies and manage-ment are addressed. Currently there is inconsistency in terminology, definition, monitoring and management, both in clinical practice and in the existing literature of FGR. Several consensus methods are presented and recent consensus procedures regarding fetal growth restriction are discussed. Standardization is essential for the comparison of cohorts and reliable data synthesis and interpretation of study results. In the lack of a gold standard, or the opportunity to come to empirical evidence, consensus procedures can help to estab-lish standardization. Consensus procedures provide no new information but formulate an agreement (as second best in the absence of robust evidence) for clinical and/or research practice on the basis of existing data.
Chapter 4 Temporal Variation in Definition of Fetal Growth Restriction in the Literature
In this chapter, the existing definitions of FGR in published studies are listed and it is de-scribed how the definition of FGR changed over time. A systematic review was performed in Pubmed, MEDLINE/EMBASE and all studies describing a cohort of patients with fetal growth restriction in three different years, each a decade apart (1994, 2004 & 2014) were included. The literature search resulted in 118, 191 and 307 records in the year 1994, 2004 and 2014 respectively. Over the years respectively 31, 33 and 44 different definitions for fetal growth restriction were used, most often the 10th percentile of population derived charts was used as a threshold for either birthweight or estimated fetal weight. This reflects the existing major heterogeneity in defining FGR among studies that focus on the subject. This hetero-geneity hinders adequate and reliable comparison of different cohorts.
Chapter 5 Consensus Definition of Fetal Growth Restriction: A Delphi Procedure
This chapter describes a Delphi procedure to determine, by expert consensus, a definition for early and late fetal growth restriction (FGR). An international panel of experts on FGR has been installed. Panel members have been provided with 18 literature-based variables for defining FGR and were asked to rate the importance of these variables for the diagnosis of both early and late FGR on a five-point Likert scale. Variables were described as solitary (variables that are sufficient to diagnose FGR, even if all other variables are normal) and/or contributory (variables that require other abnormal variable(s) to be present for the diagno-sis of FGR). Consensus was sought to determine the cut-off values for the variables accept-ed for inclusion in the diagnosis.
A total of 106 experts was approached, of whom 56 agreed to participate and joined the first round, and 45 (80%) completed all four rounds. Consensus-based definitions for early and late FGR, as well as threshold values for the included variables, were agreed upon by the panel of experts.
Chapter 6 Consensus Definition and Essential Reporting Parameters of Selective Fetal Growth Restriction in Twin Pregnancy: A Delphi Procedure
In this chapter, a Delphi procedure is described to define (selective) fetal growth restriction ((s)FGR) in twin pregnancy and to determine the essential reporting variables in (s)FGR. An international panel of experts in (s)FGR in twin pregnancy was conducted. Panel mem-bers were provided with a list of literature-based variables for diagnosing (s)FGR and were asked to rate their importance on a five-point Likert scale. Variables were described as solitary (sufficient to diagnose (s)FGR, even if all other variables are normal) and/or contrib-utory (variables that require other abnormal variable(s) to be present for the diagnosis of FGR). Consensus was sought to determine the cut-off values for accepted variables, as well as parameters used in the monitoring, management and assessment of outcome of twin pregnancy complicated by (s)FGR. The questions were presented in two separate categories according to chorionicity.
A total of 72 experts were approached, of whom 60 agreed to participate and joined the first round; 48 (80%) completed all four rounds.
Consensus-based diagnostic features of sFGR in both monochorionic and dichorionic twin pregnancies, as well as cut-off values for the parameters involved, were agreed upon by the panel of experts.
11
Chapter 7 Consensus Based Definition of Growth Restriction in the Newborn
This chapter describes a Delphi procedure to develop a consensus definition of growth re-striction in the newborn. An international pediatric panel of leaders in the field of neonatal growth was invited to participate. In the first round, variables were scored on a five-point Likert scale; in subsequent rounds, inclusion of variables and cut-offs were determined with a 70% level of agreement. In total, 57 experts participated in the first round; 79% complet-ed the proccomplet-edure.
Ultimately, consensus was reached on a definition for growth restriction in the newborn.
Chapter 8 Consensus definition of fetal growth restriction in intrauterine fetal death: a Delphi procedure
This chapter describes a Delphi procedure to develop a consensus definition for fetal growth restriction retrospectively diagnosed at fetal autopsy in intrauterine fetal death. It also describes what the difficulties are in the determination of FGR in IUFD. An international panel of experts in perinatal pathology was conducted.
The survey scoped all possible variables with an open question regarding what in the par-ticipant’s opinion should be included in the definition. Variables suggested by ≥2 experts were scored on a five-point Likert scale. In subsequent rounds, inclusion of variables and thresholds was determined with a 70% level of agreement. In the final rounds, participants selected the consensus algorithm.
52 Experts participated in the first round; 88% completed all rounds.
A consensus-based definition of fetal growth restriction in fetal death was determined with the purpose to improve management and outcomes of subsequent pregnancies. There was no consensus on some aspects, including how to correct for interval between fetal death and delivery.
Chapter 9 Testing online panel supports face-to-face meeting results of two Core Outcome Set consensus procedures; An additional online consultation round
This chapter describes the applicability and additional value of a consultation round after the face-to-face consensus meeting in the COMET methodology in the development of core outcome sets (COSs). Consensus meetings, the final stage in the methodology of core-out-come set (COS) development, are subject to selective attendance, which may impact the COS content substantially.
In two COS procedures that followed the COMET methodology, the first rounds of conver-gence to consensus among stakeholder groups in an online Delphi procedure was followed
by a face-to-face consensus meeting. In this consensus meeting, the final COS was formu-lated, based on the outcomes selected with the complete panel in the online procedure. Subsequently the COS was presented to the online panel in a consultation round to confirm that the online panel agreed with the choices made by the panel present at the face-to-face meeting, defined as 80% agreement.
There was a level of agreement of 81% and 84% respectively in the consultation round of both procedures. This was above the preset level of agreement. The consultation round yielded additional suggestions to refine COS formulation in one of the studies.
This agreement is lending validity to existing COS methodology. Little evidence was found that, despite the selection of participants, the consensus meeting led to a COS which lacked broader stakeholder support.
Summary of discussion
The work described in this thesis aims to standardize research and health care in fetal growth restriction (FGR). Heterogeneity in defining the condition, of reporting of the study population and the reported outcomes hampers the comparison of cohorts and the im-provement of healthcare.
Due to the heterogeneity of reported outcomes, a systematic review on outcomes in early FGR was only able to make a statement on the outcome ‘survival rate’, and neurodevel-opmental impairment was assessed in only a minority of surviving children. Of the other outcomes, there were too many missing data. This hampers the counseling in couples with a pregnancy complicated by FGR.
A scoping review demonstrated the large diversity in how FGR was defined, with up to 44 different definitions in 2014. Moreover, the most common definition used birth weight be-low the 10th percentile, which mirrors a missed opportunity to define the disorder during pregnancy and monitor the fetus appropriately.
A consensus definition for FGR in singleton and twin pregnancy was developed using the Delphi methodology and for FGR diagnosed in the newborn and after fetal demise. In all definitions, the consensus combines biometric variables with functional variables. Given the immediate high uptake in literature the consensus definition was quickly implemented and the historically used definition of FGR, small for gestational age (SGA), was abandoned where possible.
Several aspects of the COMET and the Delphi methodology of consensus building proce-dures need further investigation. For example, the use, timing, structure and method of a face-to-face consensus meeting. In two COS procedures, the online panel agreed with the outcomes of the face-to-face meeting, lending validity to the COMET methodology.
11
Conclusions
To be able to set up a study, to analyze data and to compare study results and thus being able to choose the best treatment for their particular patient, there has to be consensus on the basic principles. This starts with how to define the condition. The new consensus defini-tions presented in this thesis aid in this standardization. In the future, when new evidence will arise, the procedures may need to be repeated.
Consensus methodology currently misses underlying evidence, more research is needed to aid validity in the used methodologies.
Hoofdstuk 1 Introductie
Foetale groeirestrictie is een zwangerschapscomplicatie die bij ongeveer 10% van de zwangerschappen optreedt. Foetale groeirestrictie draagt voor een belangrijk deel bij aan de totale perinatale sterfte, ziekteleed van pasgeborenen en lange-termijn gezondheids-schade van deze kinderen op de volwassene leeftijd.
Bij foetale groeirestrictie is de foetus door een verminderde functie van de placenta niet in staat om zijn/haar eigen biologisch bepaalde groeipotentiaal te bereiken. Tot nu toe bestond er geen uniformiteit in de definitie van foetale groeirestrictie. Vaak werd foetale groeirestrictie gedefinieerd als “te klein” hiermee wordt de groep foetussen of baby’s behorend bij de kleinsten van een referentie populatie bedoeld. Meestal wordt een drem-pelwaarde van de 10% (p10) kleinsten hiervoor gebruikt. Klein voor de zwangerschapsduur is echter niet hetzelfde als te klein en hoeft niet te betekenen dat er een onderliggende pathologische oorzaak is. Daarentegen is dus ’normaal’ qua grootte (ten opzichte van de referentie populatie) niet per definitie goed, omdat het kind misschien groter zou hebben moeten zijn. Bijvoorbeeld wanneer de baby bij de grootste 20% zou moeten uitkomen, ge-baseerd op het eigen biologische groeipotentieel, en uiteindelijk uitkomt bij de 20% kleinste baby’s kan er wel degelijk sprake zijn van foetale groeirestrictie. Foetale groeirestrictie is altijd pathologisch, maar de baby hoeft dus niet per se klein voor de zwangerschapsduur te zijn.
Het verkeerd definiëren van foetale groeirestrictie leidt enerzijds tot overbehandeling van de gezonde kleine baby’s en anderzijds tot onderbehandeling, met daarbij risico op sterfte, van de ‘normaal’ grote baby met gemiste foetale groeirestrictie.
Door het gebrek aan uniformiteit in de definitie van foetale groeirestrictie, is het ver-zamelen en vergelijken van onderzoeksgegevens bemoeilijkt en is het moeilijk om goede monitoring-en interventie strategieën te ontwikkelen. Hierdoor is ook de verbetering van de algehele medische zorg bij foetale groeirestrictie achtergebleven. De beste manier van besluitvorming om tot een definitie te komen, in afwezigheid van een gouden standaard en de onmogelijkheid om empirisch bewijs te verzamelen, is door consensus onder experts te bereiken. De Delphi procedure is in dit specifieke geval een methode om consensus te bereiken. Een Delphi procedure is een groeps-communicatieproces dat systematisch en interactief is opgezet om consensus te bereiken in een groep van experts in een specifiek gebied.
Dit proefschrift heeft als doel om door middel van consensus-definities voor foetale groeire-strictie bij te dragen aan de standaardisatie van onderzoek en zorg bij foetale groeiregroeire-strictie.
11 We zijn erin geslaagd om consensus definities voor foetale groeirestrictie te ontwikkelen,
gediagnosticeerd in een eenlingzwangerschap, tweelingzwangerschap, de doodgeborene en de pasgeborene. Verder werd een gedeelte van de onderliggende onderzoeksmethode getest.
Hoofdstuk 2 Vroege foetale groeirestrictie: een systematische review over mortaliteit en morbiditeit
Ernstige vroege foetale groeirestrictie is een zeldzame (incidentie: 0.4%) complicatie van de zwangerschap met een grote kans op sterfte van de foetus of pasgeborene, slechte uitkomst van de neonaat en (op de lange-termijn) gezondheidsschade als volwassene. De prognose van de foetus is sterk afhankelijk van het foetale gewicht en de (vroege) schapstermijn waarop de baby geboren wordt. De medische zorg wordt in deze zwanger-schappen geïndividualiseerd. In eerder onderzoek is er grote spreiding gevonden in de overlevingskansen en vaak worden in deze studies enkel de levendgeborenen meegenomen zonder dat er gegevens worden gerapporteerd over de percentages van de sterfte tijdens de zwangerschap.
Dit hoofdstuk beschrijft een systemische review die is verricht om de literatuur in de jaren vanaf 2000 tot 2019 betreffende sterfte en ziekteleed veroorzaakt door foetale groeirestric-tie samen te vatten. Alle studies die foetale groeirestricgroeirestric-tie, gediagnosticeerd voor 32 weken zwangerschapsduur, hadden geïncludeerd en waarbij de sterfte tijdens de zwangerschap en de sterfte bij de pasgeborenen en/of de uiteindelijke ziekteleed werd beschreven, werden meegenomen in dit review. Uiteindelijk werden er 25 studies geïncludeerd, waarin in totaal 2895 zwangerschappen werden beschreven. In totaal stierven 355 (12%) foetussen tijdens de zwangerschap, 192 (8% van de levendgeborenen) stierven kort na de geboorte en in totaal overleefden 2347 (81%) baby’s.
De meest gerapporteerde complicaties bij de pasgeborenen waren problemen betreffende de longen, de ogen en gegeneraliseerde infectie. Van de 476 kinderen die neurologisch werden onderzocht hadden er 58 (12%) een cognitieve achterstand en/of cerebrale parese.
Hoofdstuk 3 Het verkrijgen van consensus en standaardisering in onderzoek naar foetale groeirestrictie
In dit hoofdstuk worden verschillende problemen veroorzaakt door het gebrek aan unifor-miteit in de basis van medische zorg en onderzoek naar foetale groeirestrictie aan de kaak gesteld. Momenteel bestaat er geen uniformiteit in de terminologie, definitie, manier van het vervolgen van de zwangerschap en de behandeling van foetale groeirestrictie. Deze inconsistentie leidt tot problemen zowel in medisch wetenschappelijk onderzoek alsook in
de dagelijkse medische praktijk. Er worden in dit hoofdstuk verschillende methodes bes-chreven om tot consensus te komen. Ook worden recent uitgevoerde consensus procedures over foetale groeirestrictie gepresenteerd.
Standaardisatie van gegevens, zoals studiepopulatie-gegevens (‘baseline characteristics’), gegevens over de aandoening en uitkomsten, is een voorwaarde voor het kunnen verge-lijken van cohorten en betrouwbare gegevensverzameling en interpretatie van studieresul-taten.
Bij consensusprocedures wordt er geen nieuwe informatie gegenereerd, maar wordt er overeenstemming verkregen op basis van bestaande informatie.
Hoofdstuk 4 Temporele variatie in de definitie van foetale groeirestrictie in de literatuur
In dit hoofdstuk worden de historisch gebruikte definities van foetale groeirestrictie uit-gesplitst en daarnaast wordt beschreven hoe de definities van foetale groeirestrictie in de loop van de tijd is veranderd. Er werd een scoping-review verricht, waarbij alle studies met een cohort van patiënten met foetale groeirestrictie werden geïncludeerd in de jaren 1994, 2004 en 2014. In deze jaren werden in 1994; 31 verschillende definities gebruikt, in 2004, 33 verschillende definities en in 2014, 44 verschillende definities. De meest gebruikte definitie in alle jaren was; ‘te klein’: klein voor de zwangerschapsduur met een afkapwaarde van de 10% (p10) kleinsten op populatie-gebaseerde groeicurven. In 1994 was de diagnose nog met name na de geboorte gesteld; veelal een geboortegewicht onder de p10 waarbij er geen bewaking of interventie meer mogelijk is. In 2014 was de echoscopische antenatale diagnose van een geschat gewicht onder de p10 de meest voorkomende definitie. Uit dit scoping review blijkt de grote diversiteit in gebruikte definities voor foetale groeirestrictie en deze diversiteit belemmert betrouwbare vergelijking van de verschillende cohorten.
Hoofdstuk 5 Consensus definitie van foetale groeirestrictie: een Delphi procedure
In dit hoofdstuk wordt een Delphi procedure beschreven om consensus te verkrijgen in een internationale groep van experts over een definitie voor vroege en late foetale groei
restrictie gediagnosticeerd in een eenlingzwangerschap. Er werden 18 variabelen aan de
experts voorgelegd, die bij literatuuronderzoek waren gevonden. Deze variabelen werden op een 5-punts Likert schaal gescoord voor hun waarde om vroege en late foetale groeire-strictie vast te stellen. Er was de mogelijkheid om aanvullende variabelen te suggereren die nog niet in de lijst van variabelen stonden. De variabelen werden als solitair of bijdragend aangemerkt. Solitaire variabelen zijn op zichzelf voldoende om de diagnose te stellen, en dus over het algemeen ‘ernstiger’ afwijkend en bij bijdragende variabelen moeten er meer-dere variabelen afwijkend zijn voor het stellen van de diagnose, en zijn dus over het
alge-11 meen een combinatie van minder afwijkende variabelen.
In totaal werden 106 experts benaderd van wie 56 experts uiteindelijk deelnamen in de procedure, 45 experts (80%) namen deel aan alle vier de rondes.
In deze studie werd een consensus definitie ontwikkeld voor vroege- en late foetale groeire-strictie. Belangrijk hierbij was dat naast de geïncludeerde biometrische metingen (gewicht) ook functionele metingen van de placentafunctie werden geïncludeerd, waarmee de diag-nose gesteld kan worden onafhankelijk van het foetaal gewicht.
Hoofdstuk 6 Consensus definitie en essentiële variabelen om te rapporteren in selectieve foetale groeirestrictie bij de tweelingzwangerschap, een Delphi procedure
In dit hoofdstuk wordt een gelijke Delphi procedure beschreven als in hoofstuk 5 om con-sensus te bereiken in een internationale groep van experts over de definitie van (selectieve)
foetale groeirestrictie bij de tweelingzwangerschap en om consensus te verkrijgen over de
essentiële variabelen om te rapporteren in studies. Daarnaast werden essentiële variabelen vastgesteld voor de monitoring, behandeling en uitkomst van tweelingzwangerschappen gecompliceerd door selectieve foetale groeirestrictie. Alle vragen werden apart voor mono-choriale en dimono-choriale tweelingzwangerschappen gesteld.
In totaal werden 72 experts benaderd, van wie er 60 deelnamen aan de eerste ronde, uiteindelijk waren er 48 experts (80%) die de gehele procedure afrondden.
Er werd een consensus definitie ontwikkeld voor selectieve groeirestrictie in de monocho-riale en dichomonocho-riale tweelingzwangerschap. Daarnaast konden, door middel van consensus, essentiële variabelen worden geïdentificeerd voor de monitoring, behandeling en uitkomst van tweelingzwangerschappen gecompliceerd door selectieve foetale groeirestrictie.
Hoofdstuk 7 Consensus definitie van groeirestrictie bij de pasgeborene
In dit hoofdstuk wordt een Delphi procedure beschreven om consensus te bereiken in een internationale groep van experts over een definitie van foetale groeirestrictie
gediagnosti-ceerd in de pasgeborene. Foetale groeirestrictie wordt nog vaak gemist tijdens de
zwanger-schap en kan dan na de geboorte aan het licht komen, ook dan is enkel de afkapwaarde van de kleinste 10% onvoldoende om de diagnose te stellen. Een internationaal panel van kinderartsen gespecialiseerd in de groei van de pasgeborene werd uitgenodigd voor deel-name. In de eerste ronde werden variabelen op een 5-punts Likert schaal gescoord, in de opvolgende rondes werd inclusie van variabelen en hun drempelwaardes bepaald. In totaal namen er 57 experts deel aan de eerste ronde, van wie 79% de gehele procedure afmaakte. Uiteindelijk werd een consensus definitie ontwikkeld van foetale groeirestrictie vastgesteld bij de pasgeborene. Ook in deze definitie waren niet alleen biometrische variabelen geïn-cludeerd.
Hoofdstuk 8 Consensus definitie van foetale groeirestrictie bij de doodgeborene
In dit hoofdstuk wordt een Delphi procedure beschreven om consensus te bereiken over een definitie van foetale groeirestrictie retrospectief vastgesteld bij obductie van de
doodgeborene. Bij doodgeboorte bestaan er andere uitdagingen omdat de placentafunctie
niet meer bestaat en dus niet gemeten kan worden. Ook is het interval tussen overlijden en geboorte van invloed op de referentiewaarden van biometrische variabelen waarmee vergeleken wordt. Er wordt ingegaan op deze extra uitdagingen van het vaststellen van foetale groeirestrictie bij een doodgeborenen. Er werd een internationaal expertpanel van pathologen samengesteld.
De eerste ronde bestond uit een open vraag om alle mogelijke variabelen voor de definitie te verkrijgen. Wanneer een variabele door 2 of meer experts werd aangeleverd, dan werd deze teruggebracht voor stemming op de 5-punts Likert schaal. In de opvolgende rondes werden variabelen en hun drempelwaardes bepaald.
In totaal namen er 52 experts deel aan de eerste ronde, van wie 88% de gehele procedure afmaakte.
Er werd een consensus definitie ontwikkeld van foetale groeirestrictie vastgesteld bij de doodgeborene met als doel om monitoring, behandeling en uiteindelijk de uitkomsten van een opvolgende zwangerschap te verbeteren.
Hoofdstuk 9
De goedkeuring van de uitkomsten van de consensus bijeenkomst door het online panel, getest in twee procedures voor het ontwikkelen van een kernuitkomst lijst, door middel van een extra online raadplegingsronde
Een lijst kernuitkomsten voor een aandoening omvat een minimale uitkomstenlijst die ieder onderzoek naar die aandoening zou moeten rapporteren. Deze uitkomsten worden als fun-damenteel voor de conditie beschouwd. Door deze lijst kernuitkomsten is het mogelijk om onderzoek en cohorten met elkaar te vergelijken. Bovendien waarborgt deze lijst dat het onderzoek verricht wordt naar de voor de aandoening relevante uitkomsten.
In dit hoofdstuk wordt de toepasbaarheid en aanvullende waarde van een bevestigings-ronde getest na de afsluitende consensus bijeenkomst waarin de definitieve kernuitkomsten bepaald worden. COMET (Core Outcome Measures in Effectiveness Trials) is een initiatief om lijsten naar kernuitkomsten te verzamelen en verschaft richtlijnen voor de methodol-ogie om deze lijst te ontwikkelen. De consensus bijeenkomst is in de COMET methode de laatste stap voor het ontwikkelen van een lijst kernuitkomsten. Deze stap is in tegenstelling tot de rest van de procedure niet semi-anoniem, want er is tijdens deze bijeenkomst recht-streeks contact. Deze consensus bijeenkomst kent vaak een selectieve deelname, vanwege
11 internationale deelname en kosten, wat de impact op de uiteindelijke lijst van
kernuitkom-sten sterk zou kunnen beïnvloeden.
In twee aparte consensus procedures die de COMET methode volgden voor het ontwikkel-en van eontwikkel-en lijst kernuitkomstontwikkel-en, werd na de online Delphi procedure eontwikkel-en consontwikkel-ensus bijeontwikkel-en- bijeen-komst gehouden. In deze bijeenbijeen-komst werd de uiteindelijke lijst van kernuitbijeen-komsten vast-gesteld, gebaseerd op de in de voorgaande Delphi procedure geselecteerde uitkomsten. Na deze bijeenkomst werd de uiteindelijke lijst kernuitkomsten gepresenteerd aan het oorspronkelijke online panel in de raadplegingsronde, om vast te stellen of het online panel zich kon aansluiten bij de uitkomsten van de consensus bijeenkomst. Het aansluiten van het panel werd gedefinieerd als 80% overeenstemming.
In deze twee procedures was er in de raadplegingsrondes sprake van 81% en 84% overeen-stemming. Ook werden er in de raadplegingsronde nog suggesties gegeven die er uiteindeli-jk voor zorgden dat de lijst kernuitkomsten in één van de procedures werd verfijnd.
De overeenstemming in deze studie geeft extra bewijs aan de betrouwbaarheid van de bestaande COMET methode voor het ontwikkelen van een lijst kernuitkomsten. Er was geen bewijs dat de deelname van slechts een kleine groep deelnemers uiteindelijk zorgt voor minder draagvlak van de uitkomsten onder belanghebbenden.
Samenvatting van de discussie
Dit proefschrift heeft als doel om onderzoek en medische zorg voor foetale groeirestrictie verder te standaardiseren. Het gemis aan uniformiteit in definitie, het vaststellen van de studiepopulatie en de gerapporteerde uitkomsten, belemmert de vergelijking van cohorten en daarmee de verbetering van de medische zorg. Het standaardiseren van deze onderzoek variabelen faciliteert vergelijking tussen onderzoeken en maakt ‘individual patient data’ (IPD) meta-analyse mogelijk, op dit moment de hoogste vorm van bewijs.
Door de heterogeniteit van gerapporteerde uitkomsten was het in het systematische review enkel mogelijk om een uitspraak te doen over de overlevingskans, neuro-ontwikkeling was slechts in een klein deel van de overlevende kinderen getest. Van de andere uitkomsten waren er te veel missende gegevens om een uitspraak te doen. Doordat we de percent-ages van ongewenste uitkomsten niet kennen, is goede voorlichting van koppels met een zwangerschap gecompliceerd door foetale groeirestrictie niet mogelijk.
In een ander review werd de grote diversiteit in de definiëring van foetale groeirestrictie aangetoond, met zelfs 44 verschillende gerapporteerde definities in 2014. De meest geb-ruikte definitie was een geboortegewicht of geschat gewicht onder het 10e percentiel. Dit zorgt voor een overschatting van foetale groeirestrictie onder kleine kinderen, zorgt voor verdunning van de onderzoekspopulatie en een onderschatting van foetale groeirestrictie in de groep van kinderen met een ‘normaal (geschat) gewicht’.
Door middel van de Delphi methode werden consensus definities ontwikkeld voor foe-tale groeirestrictie in de eenling- en tweelingzwangerschap en gediagnosticeerd in de pasgeborene en doodgeborene. De consensus definitie voor foetale groeirestrictie werd snel opgepikt in de literatuur en werd snel toegepast waardoor de historisch gebruikte definitie van klein voor de zwangerschapsduur werd verworpen waar mogelijk.
Verschillende aspecten van de COMET- en de Delphi methode missen onderliggend bewijs en meer onderzoek is nodig om de methodes te funderen. Een aspect waarvoor dit geldt is bijvoorbeeld de consensus bijeenkomst, hiervan is het nut, de timing, structuur en methode niet onderzocht. In twee procedures voor het ontwikkelen van een kernuitkomsten lijst was er overeenstemming van het online panel met de uitkomsten van de consensus meeting. Dit fundeert voor dat aspect de betrouwbaarheid van de huidige COMET methode.
Conclusies
Voor het maken van een studie-opzet, het analyseren van data en om studiecohorten te vergelijken, om zo de beste behandeling voor een individuele patiënt te bepalen, moet er overeenstemming zijn over de basisprincipes van de betreffende aandoening. Dit begint met overeenstemming over de definitie. In het geval van foetale groeirestrictie mistte tot nog toe deze uniforme definitie. We zijn erin geslaagd om een definitie voor foetale groei restrictie te ontwikkelen gediagnosticeerd in een eenlingzwangerschap (apart voor vroeg- en laat), tweelingzwangerschap (apart voor monochoriaal en dichoriaal), de doodgeborene en de pasgeborene. Deze nieuw ontwikkelde definities zullen helpen in de standaardisering van de zorg omtrent foetale groeirestrictie.
