University of Groningen
Modern view on multimodality treatment of esophageal cancer
Faiz, Zohra
DOI:
10.33612/diss.98628913
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Faiz, Z. (2019). Modern view on multimodality treatment of esophageal cancer: thoughts on Patient Selection and Outcome. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.98628913
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Summary, general discussion
and future perspectives
The studies described in this thesis aim to provide novel insights into the association of clinicopathological factors with treatment outcome and response to chemoradiothera-py in patients with esophageal cancer. This may impact the individual clinical decision making process and the development of new treatments.
I: Clinical factors: age and co-morbidity
The prognosis of patients with potentially curable esophageal cancer (EC) has improved during the last two decades [1]. Some 30% of patients are above the age of 75 at the time of diagnosis. These patients are judged to be less suitable for surgery not only because of advanced age, but also due to associated co-morbidities or decreased performance status. During the last 10 years, a shift has been observed toward a potentially more aggressive treatment with curative intent in-cluding the use of definitive chemoradiother-apy (dCRT) and neoadjuvant CRT (nCRT) followed by surgery [2-5]. Earlier diagnosis, improved tumor staging, better medical and perioperative support may explain this change. Improvements in surgical and anes-thesia techniques, perioperative risk evalua-tion and intensive care support have contrib-uted to the increased survival and reduced operative morbidity and mortality [6-11]. On the other hand, pathologic complete response (pCR) has been observed in about 25% (19-43%) of the EC patients [12, 13], introducing the use of a more conservative “wait and see” approach. However, staging methods are still not adequate enough to encourage this option without any serious doubt. Therefore further research has to be performed particularly for better staging and prediction of treatment response [14, 15]. However, esophagectomy remains a high-risk major surgical procedure
associated with relatively high postoperative complications and mortality, particularly in patients above the age of 75 years. Many elderly patients have one or more co-mor-bidities [16] and are at an increased risk for pulmonary and cardiac complications postoperatively [17, 18]. Hence, it is still challenging to determine which patients are fit enough for surgery based on pre-treatment co-morbidity profiles [19] and to incorporate risk profiles in existing treatment guidelines. Some of these patients may benefit from neo-adjuvant chemoradiation with surgery, as the standard treatment, whereas others will not tolerate such multimodal treatment. For these patients, alternative approaches are available like dCRT, but selection may be difficult regarding equivalent long-term results. In chapter 1-3 of this thesis the use of de-finitive chemoradiotherapy (dCRT) as a less aggressive alternative treatment approach in elderly patients and in patients with severe co-morbidities was studied. Although the reported results seem promising, long-term outcome data following dCRT for potentially curable EC are scarce. Therefore, guidelines for selecting the best treatment for patients with severe co-morbidity and older age are still not available [20, 21].
We showed that the use of nCRT plus surgery in operable patients with a potentially cura-tive resectable esophageal adenocarcinoma (EAC) was associated with a better overall survival (OS) irrespective of age, number and type of co-morbidities. The administration of dCRT was preferably given in patients with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) with at least 2 co-morbidities or >75 years old. There was no difference in OS in patients who underwent dCRT compared to patients with nCRT plus surgery. These findings sug-gest a similar long-term survival after both
treatment modalities in elderly patients with ESCC. In patients with EAC, nCRT plus sur-gery resulted in a better survival than dCRT, including patients with diabetes mellitus, hypertension or cardiovascular disease, as has been shown by others [20, 22].
Differences in treatment response pertaining histologic type (EAC and ESCC) seem to be associated with tumor aggressiveness based on different molecular aberrations [23, 20]. Tumor site and related pulmonary disorders due to usually larger fields of radiothera-py in lower EC also contribute to different outcomes between EAC and ESCC follow-ing dCRT [24, 25]. With current radiation techniques, including intensity-modulated and respiratory gated radiotherapy or inten-sity-modulated proton therapy, the radiation dose can be delivered more accurately with less damage to normal tissues [24-28]. In di-minishing toxicity of chemotherapy regimens, the carboplatin/paclitaxel combination proved to be a good alternative to the current stan-dard with cisplatin/5-Fluorouracil in dCRT, especially in patients with cardiovascular and pulmonary co-morbidities [29]. Generally, dCRT seems a well-tolerated alternative for patients with EC who are not fit enough to undergo surgery [19, 31-33]. To better select patients who may benefit from dCRT pro-spective studies are needed. The presence of a consulted geriatric physician in multidisci-plinary EC boards may be helpful to define the treatment with largest benefit and lowest harm to the patient [34].
II: Pathological factors: circumferential resection margin and extramural venous invasion
The prognostic value of the circumferential margin (CRM) after neoadjuvant chemora-diotherapy (nCRT) is not well defined yet. As described in chapter 4, nCRT affected the CRM cutoff values. After nCRT, the CRM-R0 as defined according to the College of American Pathologists (CAP; >0 mm) was only prognostic for 2-year local recur-rence-free survival (LRFS). However, in the surgery-alone group, it was also prognostic
for the 2-year disease-free survival (DFS). CRM assessment depends on accurate histological examination of residual tumor, which might be related to tumor heteroge-neity. Several studies reported conflicting results regarding prognostic significance of CRM in patients treated with nCRT. Hence, differences between the studies may be ex-plained by inclusion of different histological tumor types [35-37]. CRM involvement is related to advanced disease rather than being an indicator of completeness of resection [36]. Moreover, it is also associated with the surgical method. Transhiatal esophagectomy resulted in a higher proportion of patients with CRM involvement (i.e. R1 resection) compared to the transthoracic approach [38]. In patients treated with nCRT, the definition of CRM is unclear [39,40]. One meta-analysis indicated that nodal metastases appeared to negate the prognostic value of the CRM [40]. Both, the presence of lymph node metastases and a positive CRM indi-cate a more advanced-staged disease [41]. Invasion of tumor cells into blood vessels is another important marker for the metastatic potential of malignant tumors. Current TNM classifications recognize lymphovascular invasion (LVI) as a prognostic factor in EC [42-44]. It is important to report the type of vascular invasion (VI). Pathologists stress on the presence of extramural venous invasion (EMVI), i.e. tumor cells in the vasculature of vessels beyond the muscularis propria, as an independent predictor of poor prognosis in colorectal cancer (CRC) [45, 46]. In chapter 5 and 6, we described the presence of EMVI in approximately 25% of patients with a > pT3 tumor after surgery alone, and in 21.6% after nCRT. EMVI was common in tumors with advanced T- and N-stage and also in tumors with perineural tumor growth and with LVI [46]. There is wide variability regarding current practice and agreements among pathologists on the detection of EMVI was seen more often in university hospitals among experienced gastrointestinal pathologists and in specimens with routine use of elastin stains [47-52]. Staining with Elastica van Gieson for
the detection of endothelial cells doubles the detection of EMVI and increases the interob-server agreement [53-55]. EMVI may suggest a positive effect of nCRT on microscopic distant disease, whereas failure of EMVI to regress after nCRT indicates lack of response and poor prognosis in CRC [52, 56-58]. Whether the presence and grading of EMVI following nCRT can be accurately assessed earlier on diffusion-weighted imaging (DWI/ MRI), which is sensitive to microstructural cellular alterations should be investigated in ongoing or future studies [59].
EMVI is associated with an increased recur-rence risk and based on our study, it should be considered as a routine part of pathologi-cal reporting of the resection specimen. The prognostic impact of EMVI after nCRT in ESCC is still unclear and its prognostic and predictive value should be studied prospec-tively in larger series following nCRT for different tumor stages and histological types.
III: Treatment-related factors: salvage sur-gery
Radiotherapy, a key element in the curative treatment for esophageal cancer, is usually given in combination with chemotherapy either in a neo-adjuvant setting (nCRT) followed by surgery, or as definitive chemo-radiotherapy (dCRT). Radiotherapy in EC is challenging with a considerable risk for ra-diation-induced toxicity in surrounding vital organs, including heart and lungs. Especially for tumors in the distal esophagus and gastro-esophageal junction, the diaphragm position is related to the actual lengths of radiation beams and subsequently influenced the delivered radiation dose [60-63]. In chapter 7 we showed that even though the amplitude of breathing seemed relatively constant, offsets of the diaphragm positions, and consequently tumor positions, were large. This might result in geographical misses of tumor or dose de-viations in terms of hot or cold spots in dose distribution. The magnitude of and variation in breathing amplitude and offset position can be determined more specific on 4D-CT scan [64]. The mean diaphragm expiration
and inspiration delineations offset of the diaphragm that we observed were in the same order of magnitude as found in other studies with 4 D-CT scan. The determined respira-tory-induced diaphragm motion does not ac-curately predict the daily respiratory-induced diaphragm movement on 3D-ConeBeam CT-images (CCBCTs). Although, monitoring of respiratory motion during treatment with CBCTs is suggestible, the use of fiducial markers at the tumor borders improves the visibility of the target, and consequently the quality of the tumor position verification with CBCTs [65]. As pointed earlier the position of the diaphragm with respect to the radiation target can influence dose distributions, which play an important role in the future use of protons radiotherapy, as protons are more sensitive to density changes in the beam path. A methods to minimize target motion due to diaphragm motion is the use of a breath-hold technique [66], while abdominal compres-sion or mechanical ventilation may mini-mize breathing motion [67]. Several studies have found a significantly better survival in patients achieving a pathologic complete response (pCR: EAC: 23% and ESCC: 50%) after nCRT compared to those with residual disease in the resected specimens [12-14]. Esophagectomy after clinical complete response might be less beneficial, especially when considering the substantially high risk of mortality and morbidity during surgi-cal resection. For a good decision-making, accurate preoperative selection is necessary to identify complete responders [13, 14]. We described a method to adequately guide the pathologic examination of resected speci-mens after nCRT, which may allow accurate evaluation of the location of residual cancer based on radiotherapy delineations of tumor volumes [24]. In chapter 8 we have evaluated the site of residual disease related to tumor target volumes at pathologic examination. In radical resected (R0) specimens, 19.8% had a pCR and 14% nearly no response (TRG 4-5). Residual tumor was limited to the esophagus (ypT+N0) in 57.8% and commonly in the adventitia (43.1%), while 7.3% was in the
mucosa (ypT1a), 16.5% in the submuco-sa (ypT1b) and 6.4% only in lymph nodes (ypT0N+). In TRG 2-5 R0 specimens, mac-roscopic residue was in- and outside the gross tumor volume (GTV) in 33.3% and 8.9%, while microscopic residue in- and outside the clinical target volume (CTV) margin only in 58.9% and 1.1%, respectively. Residual nodal disease was observed proximally in two and distally to the CTV in 5 patients. Disease Free Survival (DFS) decreased if macroscopic tumor was outside the GTV (9 vs. 27 months; p=0.009) and in ypT2-4aN+.
About 3%-10% of the EC patients have iso-lated residual lymphatic disease after nCRT [68]. Moreover, about 11% of cCR patients have TRG1 or TRG2 in the mucosa, which might be detected with (sub)mucosal biop-sies. Also deeper biopsies at the EUS before surgery are suggested to avoid false negative results. Others have shown the highest per-centages of TRG1 in the surrounding stroma, reflecting effective tumor downstaging with increased distance between residual tumor and the circumferential resection margin [68; 69]. It is crucial to detect residual cancer as early as possible with a view to the progno-sis and treatment approach. At the moment EUS-FNA and CT or PET-CT scan are the most used imaging techniques [70]. The use of MR is becoming increasingly frequent due to technical improvements and the addition of new diffusion-weighted imaging (DWI) with the highest specificity for T stage and the same sensitivity of EUS for lymph node involvement [70]. Recently, Qiu et al. have shown that tumor response assessed by the combined of MRI, endoscopy and CT was highly predictive of prognosis after dCRT [71]. The difference between results of the combined modalities and the traditional methods was primarily the result of the discrimination of CR from PR. Using CT and endoscopy, a substantial portion of the patients with true CR might be misdiagnosed as non-CR and could be offered unnecessary further management after dCRT like salvage surgery, additional CRT or palliative therapy [71]. Future efforts to improve the outcome
using CRT should be directed at reducing the high rate of both in-field and distant relapses by intensifying local therapy or systemic therapy, or both, rather than extending the RT fields. Given the risk of perioperative morbidity and mortality, it is questionable whether esophagectomy is needed in all pa-tients with cCR after nCRT. Because current staging is still inaccurate in over 25% of the EC patients, selection remains difficult. Delayed resection may be performed for local recurrences after nCRT with a wait and see strategy when patient’s physical and mental condition refrains from having additional op-eration after nCRT [72]. As shown in chapter 9, the variation in the rate of these so-called salvage surgery after dCRT and the reported 5-year OS of 0-33% stresses the need for better selection [73, 74]. We have shown that salvage surgery is a feasible and may be po-tentially curative in patients with locoregional regrowth EC after dCRT and nCRT.
Although considered as a valid treatment op-tion, the salvage surgery of loco-regional re-sidual or recurrent disease after CRT remains controversial. Besides a R0 resection, the presence of early and small tumor remnants (cT<2/N0) is the most favorable prognostic factor in patients after dCRT [75, 76]. This stresses the importance of better locoregional control through improved chemoradiation strategies in dCRT and adequate staging with accurate imaging methods to ensure a com-plete tumor resection [76]. Likewise, to select candidates for surgery with curative intent, a standard surveillance protocol is likely needed during the first 2-3 years after initial dCRT in localized tumors [77, 78] to detect residual disease at an early stage. The choice for salvage surgery is frequently limited by poor condition and coexisting co-morbidities in patients with isolated locoregional cancer. Similarly, pulmonary and cardiovascular postoperative complications often occur in patients with regrowth of persistent EC, probably based on early surgery in biologi-cally more aggressive tumors with inadequate response to dCRT [79, 80]. Salvage surgery after dCRT is more challenging than surgery
after nCRT with even more surgery related complications. This is not surprising, as the given radiation dose is higher (>50.4 to 60 Gy) with subsequently more fibrotic tis-sues, hampering an adequate identification and dissection of recurrent tumor mass [75, 78]. Modern radiotherapy techniques may decrease the risk of cardiac and pulmonary toxicities by lowering radiation dose to normal tissues during the initial treatment in combination with lower toxic profiles of new chemotherapeutic schemes [81-83]. However, a very important factor in lowering the risk of morbidity and mortality, is the concentration of salvage and delayed surgery in specialized high-volume centers [78, 80, 84].
Future perspectives
Esophageal cancer is a highly heterogeneous tumor. Therefore, it is important to identify clinical and pathological factors that may facilitate better stratification and selection of patients for curative treatments to improve long-term outcome. Better understanding of the biological behavior of EC in combination with advanced technology will give us the opportunity to improve outcome of individual based treatments, diagnosis and prevention strategies. To improve the efficacy of curative treatments novel chemo(radio)therapy regi-mens should be developed, such as particle beam radiotherapy or molecular targeted ther-apy that may confer further tumor response. Some of these aspects are discussed in the following two paragraphs.
Improved staging with advanced imaging techniques
Management and prognosis of EC patients strongly depends on clinical and pathologic TNM-stage. Given the superior outcome of pathologic complete responders (ypT0N0) after nCRT, accurate imaging is increasingly important. At the moment, EUS with FNA and PET-CT scanning are the most used imaging techniques. PET-CT is particularly useful for detection of distant metastases. The diffusion-weighted magnetic resonance im-aging (DWI)-MRI, which is sensitive to early microstructural cellular alterations seems
a promising method to predict early CRT response [59, 85]. Hybrid PET-MRI, even in combination with ultrasonography and the whole PET-CT with higher image resolution are currently under investigation [86].
Improved selection of patients Biological sub-classification
Recently, EAC is categorized according to a
specific mutational signatures. Novel geno- mic classification links etiology to patient stratification with potential therapeutic rele-vance [87]. Further studies are needed before a clinical implementation of these genomics in the “The Cancer Genome Atlas (TCGA)”. Also, the advent of new technologies has enabled a molecular classification of gastro-esophageal adenocarcinoma and revealed distinct subgroups with potentially targetable alterations [88]. However, genome-guid-ed therapies have been disappointing thus far. Trastuzumab is the first-line therapy of HER2-positive gastroesophageal cancer with only modest efficacy. In the coming years it is crucial to develop trial designs that will allow us to test rational therapeutic approaches.
Physical disorders
Frailty highly impacts older patients with gastrointestinal cancer, rendering them at increased risk for poor outcomes. Modified frailty index (mFI) scores are associated with adverse outcomes after surgery in older patients with gastrointestinal cancer
[89, 90]. Frailty index can predict post-operative outcomes, but may reduce both undertreatment in non-frail patients and overtreatment in frail patients, while improv-ing clinical outcomes. Frailty index reduces the subjectivity in evaluating patients and may support multidisplinary tumor boards in assessing risk stratification. Moreover, due to further increased aging of the general popula-tion, the frailty index which predicts post-operative outcomes in elderly EC patients is becoming more urgent [89]. However, there is currently a need for a validated uniform frailty index. Therefore more research is nec-essary to identify the frail patients better in
order to provide us the opportunity in impro- ving patient’s physical reserve before per-forming a more intensive treatment. In fact, frailty and other related factors, including sar-copenia, malnutrition, and poor performance status, are potentially modifiable. Preopera-tive physiotherapeutic exercises and nutri-tional therapies may augment frailty, as such therapies have shown to increase functional walking capacity or endurance cycling tests, improve postoperative recovery, or decrease length of stay in patients undergoing surgery for gastrointestinal malignancies [89]. For these reasons, the incorporation of mFI into clinical decision-making may improve patient outcomes. Moreover, nutritional intervention improves weight gain, performance status, tolerability of treatment, overall survival (OS) and quality of life in oncology patients [91]. A poor nutritional status at baseline is also associated with reduced survival in patients treated with dCRT [92]. Assessment and cor-rection of poor nutritional state with dietary advice at baseline is a simple and cost-effec-tive intervention that improves survival in EC patients. Nutritional Risk Index is as a simple and objective screening tool to identify patients at risk of malnutrition. For patients at risk, nutritional support before surgery will improve the nutritional situation and immuni-zation-relative result after surgery, which can also decrease the average hospitalization stay and costs [93].
References
1.van Putten M, de Vos-Geelen J, Nieuwenhuijzen GAP, Siersema PD et al. Long-term survival improvement in oesophageal cancer in the Netherlands. Eur J Cancer. 2018 May;94:138-147.
2.van Blankenstein M, Looman CW, Siersema PD et al. Trends in the incidence of adenocarcinoma of the oe-sophagus and cardia in the Netherlands 1989–2003. Br J Cancer. 2007 Jun 4;96(11):1767-71. Epub 2007 May 15. 3.van Heijl M, van Lanschot JJ, Koppert LB et al.Neo-adjuvant chemoradiation followed by surgery versus surgery alone for patients with adenocarcinoma or squa-mous cell carcinoma of the esophagus (CROSS). BMC Surg. 2008 Nov 26;8:21.
4.Walsh TN, Noonan N, Hollywood D et al. A compar-ison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 335:462–467. 5. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradi-ation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 23:2310–2317
6.Mak RH, Mamon HJ, Ryan DP et al.Toxicity and outcomes after chemoradiation for esophageal cancer in patients age 75 or older. Dis Esophagus 23:316–323 7.Kosugi S, Sasamoto R, Kanda T et al. Retrospective review of surgery and definitive chemoradiotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus aged 75 years or older. Jpn J Clin Oncol 39:360–366
8.al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A et al. Progress re-port of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer. J Clin Oncol 15:277–284
9.Adam DJ, Craig SR, Sang CT et al. Esophagectomy for carcinoma in the octogenarian. Ann Thorac Surg 61:190–194
10.van de Poll-Franse LV, Lemmens VE, Roukema JA et al. Impact of concentration of oesophageal and gastric cardia cancer surgery on long-term population-based survival. Br J Surg 98(7):956–963
11.Ferguson MK, Martin TR, Reeder LB et al. Mortality after esophagectomy: risk factor analysis. World J Surg 21:599–603.
12.van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junc-tional cancer. N Engl J Med 2012;366: 2074-2084. 13.Shapiro J, van Lanschot J, Hulshof M, van Hagen P et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer
(CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1090-8.
14.O’Sullivan KE, Hurley ET, Hurley JP. Understanding Complete Pathologic Response in Oesophageal Cancer: Implications for Management and Survival. Gastroenter-ol Res Pract. 2015;2015:518281.
15.Abraham J. Wu, Karyn A. Goodman. Clinical tools to predict outcomes in patients with esophageal cancer treated with definitive chemoradiation: are we there yet? J Gastrointest Oncol. 2015 Feb;6(1):53-9.
16.Koppert LB1, Janssen-Heijnen ML, Louwman MW, Lemmens VE et al. Comparison of comorbidity pre- valence in oesophageal and gastric carcinoma patients: a population-based study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;16(7):681-8.
17.Ra J, Paulson EC, Kucharczuk J, Armstrong K et al. Postoperative mortality after esophagectomy for cancer: development of a preoperative risk prediction model. Ann Surg Oncol. 2008 Jun;15(6):1577-84.
18.Pultrum BB, Bosch DJ, Nijsten MW, Rodgers MG et al. Extended esophagectomy in elderly patients with esophageal cancer: minor effect of age alone in deter-mining the postoperative course and survival. Ann Surg Oncol. 2010 Jun;17(6):1572-80.
19.van Gestel YR, Lemmens VE, de Hingh IH, Steevens J et al. Influence of comorbidity and age on 1-, 2-, and 3-month postoperative mortality rates in gastrointestinal cancer patients. Ann Surg Oncol. 2013 Feb;20(2):371-80. 20.Tougeron D, Scotté M, Hamidou H, Di Fiore F et al. Definitive chemoradiotherapy in patients with esophageal adenocarcinoma: an alternative to surgery? J Surg Oncol. 2012 Jun 15;105(8):761-6.
21.Kristjansson SR, Nesbakken A, Jordhøy MS, Skovlund E et al. Comprehensive geriatric assessment can predict complications in elderly patients after elective surgery for colorectal cancer: a prospective ob-servational cohort study. Crit Rev Oncol Hematol. 2010 Dec;76(3):208-17.
22.Murphy CC, Correa AM, Ajani JA, Komaki RU et al. Surgery is an essential component of multimodality ther-apy for patients with locally advanced esophageal adeno-carcinoma. J Gastrointest Surg. 2013 Aug;17(8):1359-69. 23.Chuang WY, Yeh CJ, Wu YC, Chao YK et al. Tumor cell expression of podoplanin correlates with nodal me-tastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Histol Histopathol. 2009 Aug;24(8):1021-7.
24.Muijs C, Smit J, Karrenbeld A, Beukema J et al. Residual tumor after neoadjuvant chemoradiation outside
the radiation therapy target volume: a new prognostic factor for survival in esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 15;88(4):845-52.
25.Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J et al. Selection of patients for radiotherapy with protons aiming at reduction of side effects: the model-based approach. Radiother Oncol 2013;107:267–73. 26.Créhange G, Conroy T. The SCOPE of definitive chemoradiotherapy in locally advanced esophageal cancer: what direction for the future? J Thorac Dis. 2016 Jun;8(6):1014-8.
27.Kole TP, Aghayere O, Kwah J, Yorke ED et al. Com-parison of heart and coronary artery doses associated with intensity-modulated radiotherapy versus three-di-mensional conformal radiotherapy for distal esopha-geal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Aug 1;83(5):1580-6.
28.Welsh J, Gomez D, Palmer MB, Riley BA et al. In-tensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumours: a dosimetric study. 29. Honing J, Smit JK, Muijs CT, Burgerhof JG et al. A comparison of carboplatin and paclitaxel with cisplati-num and 5-fluorouracil in definitive chemoradiation in EC patients. Annals of Oncology. 2014 Mar;25(3):638-43.
30.Bedenne L, Michel P, Bouche O, Milan C et al.Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esopha-gus: FFCD 9102. J Clin Oncol. 2007;25(10):1160-8. 31.Bosch DJ, Pultrum BB, de Bock GH, Oosterhuis JK et al. Comparison of different risk-adjustment models in assessing short-term surgical outcome after transthoracic esophagectomy in patients with esophageal cancer. Am J Surg. 2011 Sep;202(3):303-9.
32.Sabel MS, Smith JL, Nava HR, Mollen K et al. Esophageal resection for carcinoma in patients older than 70 years. Ann Surg Oncol 2002; 9: 210–214.
33.Cronin-Fenton DP, Sharp L, Carsin AE, Comber H. Patterns of care and effects on mortality for cancers of the oesophagus and gastric cardia: a population-based study. Eur J Cancer 2007; 43: 565–575.
34.Stairmand J, Signal L, Sarfati D, Jackson C et al. Con-sideration of co-morbidity in treatment decision making in multidisciplinary cancer team meetings: a systematic review. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1325-32
35.Chao YK, Yeh CJ, Chang HK, et al. Impact of circumferential resection margin distance on locoregion-al recurrence and survivlocoregion-al after chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma. Ann Surg Oncol.
2011,18:529–534.
36.Liu CY, Wang BY, Lee MY, Tsai YC et al. The prognostic value of circumferential resection margin in esophageal squamous cell carcinoma after concurrent chemoradiation therapy and surgery. J Chin Med Assoc. 2013,76:570–5.
37.Harvin JA, Lahat G, Correa AM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery for esophageal adenocarcinoma: significance of microscopically positive circumferential radial margins. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143:412–20.
38.Suttie SA, Nanthakumaran S, Mofidi R, Rapson T et al. The impact of operative approach for oesopha-geal cancer on outcome: the transhiatal approach may influence circumferential margin involvement. Eur J Surg Oncol. 2012;38:157–65.
39.Wu J, Chen QX, Teng LS, Krasna MJ. Prognostic significance of positive circumferential resection margin in esophageal cancer: a systematic review and meta-anal-ysis. Ann Thorac Surg. 2014 97:446–53.
40.Chan DS, Reid TD, Howell I, Lewis WG. Systematic review and meta-analysis of the influence of circum-ferential resection margin involvement on survival in patients with operable oesophageal cancer. Br J Surg. 2013;100:456–64.
41.Griffiths EA, Pritchard SA, Mapstone NP, Welch IM. Emerging aspects of oesophageal and gastro-oesophageal junction cancer histopathology: an update for the surgical oncologist. World J Surg Oncol. 2006;4:82.
42.Lagarde SM, Phillips AW, Navidi M, Disep B et al. The presence of lymphovascular and perineural infil-tration after neoadjuvant therapy and oesophagectomy identifies patients at high risk for recurrence. Br J Cancer. 2015;113(10):1427–33.
43.Rice TW, Patil DT, Blackstone EH. 8th edition AJCC/ UICC staging of cancers of the esophagus and eso- phagogastric junction: application to clinical practice. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(2):119–130.
44.Huang Q, Luo K, Chen C et al. Identification and val-idation of lymphovascular invasion as a prognostic and staging factor in node-negative esophageal squamous cell carcinoma. J Thorac Oncol. 2016;11(4):583–92. 45.Betge J, Pollheimer MJ, Lindtner RA et al. Intramural and extramural vascular invasion in colorectal cancer: prognostic significance and quality of pathology report-ing. Cancer. 2012;118(3):628–38.
46.McClelland D, Murray GI. A comprehensive study of extramural venous invasion in colorectal cancer. PLOS One. 2015;10(12):e0144987.
47.Roxburgh CS, McMillan DC, Richards CH et al. The clinical utility of the combination of T stage and venous invasion to predict survival in patients undergoing sur-gery for colorectal cancer. Ann Surg. 2014;259(6):1156– 65.
48.Messenger DE, Driman DK, McLeod RS, Riddell RH, Kirsch R. Current practice patterns among patholo-gists in the assessment of venous invasion in colorectal cancer. J Clin Pathol. 2011;64(11):983–9.
49.Edwards JM, Hillier VF, Lawson RA, Moussalli H, Hasleton PS. Squamous carcinoma of the oesophagus: histological criteria and their prognostic significance. Br J Cancer. 1989;59(3):429–33.
50.Robey-Cafferty SS, el-Naggar AK, Sahin AA, Bruner JM, Ro JY, Cleary KR. Prognostic factors in esophageal squamous carcinoma. A study of histologic features, blood group expression, and DNA ploidy. Am J Clin Pathol. 1991;95(6):844–9.
51.Sugimachi K, Matsuura H, Kai H, Kanematsu T, Inokuchi K, Jingu K. Prognostic factors of esophageal carcinoma: univariate and multivariate analyses. J Surg Oncol. 1986;31(2):108–12.
52.Tang K, Santos LD. ‘‘Orphan arteriole’’ sign – a helpful clue in detecting extramural venous invasion in colorectal carcinomas. Pathology. 2013;45:S85. 53.Dawson H, Kirsch R, Driman DK, Messenger DE, Assarzadegan N, Riddell RH. Optimizing the detection of venous invasion in colorectal cancer: the Ontario, Canada, experience and beyond. Front Oncol. 2015;4:354.
54.Howlett CJ, Tweedie EJ, Driman DK. Use of an elastic stain to show venous invasion in colorectal carci-noma: a simple technique for detection of an important prognostic factor. J Clin Pathol. 2009;62(11):1021–5. 55.Vass DG, Ainsworth R, Anderson JH et al. The value of an elastic tissue stain in detecting venous invasion in colorectal cancer. J Clin Pathol. 2004;57;769–772. 56.Chand M, Swift RI, Tekkis PP, Chau I, Brown G. Extramural venous invasion is a potential imaging predictive biomarker of neoadjuvant treatment in rectal cancer. Br J Cancer. 2014;110(1):19–25.
57.Chand M, Bhangu A, Wotherspoon A et al. EM-VI-positive stage II rectal cancer has similar clinical outcomes as stage III disease following pre-operative chemoradiotherapy. Ann Oncol. 2014;25(4):858–63. 58.Cheng J, Wu J, Ye Y, Zhang C, Zhang Y, Wang Y. The prognostic significance of extramural venous invasion detected by multiple-row detector computed tomog-raphy in stage III gastric cancer. Abdom Radiol (NY). 2016;41(7):1219–26.
59.Giganti F, Ambrosi A, Petrone MC, Canevari C et al. Prospective comparison of MR with diffusion-weighted imaging, endoscopic ultrasound, MDCT and positron emission tomography-CT in the pre-operative staging of oesophageal cancer: results from a pilot study. Br J Radiol. 2016 Dec;89(1068):20160087.
60.Mayer S, Metzger R, Kluth D. The embryology of the diaphragm. Semin Pediatr Surg 2011;20:161–9. 61.Nason L, Walker C, McNeeley M, Burivong W, Flign-er C, Godwin J. Imaging of the Diaphragm : Anatomy and function. Radiogr a Rev Publ Radiol Soc North Am Inc 2012;32:51–71.
62.Balter JM, Dawson LA, Kazanjian S, McGinn C, Brock KK, Lawrence T, et al. Determination of ventilatory liver movement via radiographic evaluation of diaphragm position. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:267–70.
63.Wang W, Li J, Zhang Y, Shao Q, Xu M, Guo B, et al. Correlation of primary middle and distal esophageal cancers motion with surrounding tissues using four-di-mensional computed tomography. Onco Targets Ther 2016:3705–10.
64.Jin P, Hulshof MCCM, van Wieringen N, Bel A, Alderliesten T. Interfractional variability of respira-tion-induced esophageal tumor motion quantified using fiducial markers and four-dimensional cone-beam com-puted tomography. Radiother Oncol 2017;124:147–54. doi:10.1016/j.radonc.2017.05.015.
65.Jin P, Hulshof MCCM, De Jong R, Van Hooft JE, Bel A, Alderliesten T. Quantification of respiration-induced esophageal tumor motion using fiducial markers and four-dimensional computed tomography. Radiother On-col 2016;118:492–7. doi:10.1016/j.radonc.2016.01.005. 66.Doi Y, Murakami Y, Imano N, Takeuchi Y, Takahashi I, Nishibuchi I, et al. Quantifying esophageal motion during free-breathing and breath-hold using fiducial markers in patients with early-stage esophageal cancer. PLoS One 2018;13:1–12.
67.Abbas H, Chang B, Chen ZJ. Motion manage-ment in gastrointestinal cancers. J Gastrointest Oncol 2014;5:223–35.
68.Shapiro J1, ten Kate FJ, van Hagen P, Biermann K, Wijnhoven BP, van Lanschot JJ. Residual esophageal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy frequently involves the mucosa and submucosa. Ann Surg. 2013 Nov;258(5):678-88; discussion 688-9.
69.van Rossum PS, Goense L, Meziani J, Reitsma JB, Siersema PD, Vleggaar FP et al. Endoscopic biopsy and EUS for the detection of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal can-cer: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest
Endosc 2016;83:866–79.
70.Giganti, Ambrosi A, Petrone MC, Canevari C et al. Prospective comparison of MR with diffusion-weighted imaging, endoscopic ultrasound, MDCT and positron emission tomography-CT in the pre-operative staging of oesophageal cancer: results from a pilot study. Br J Radiol. 2016 Dec;89(1068):20160087.
71.Qiu B, Wang D, Yang H, Xie W et al. Combined modalities of magnetic resonance imaging, endoscopy and computed tomography in the evaluation of tumor responses to definitive chemoradiotherapy in esopha-geal squamous cell carcinoma. Radiother Oncol. 2016 Nov;121(2):239-245.
72.Watanabe M, Mine S, Nishida K et al. Salvage Esophagectomy After Definitive Chemoradiotherapy for Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Who Really Benefits from this High-Risk Surgery? Ann Surg Oncol. 2015:22;4438-44.
73.Lertbutsayanukul C, Tharavej C, Klaikeaw N et al. High dose radiation with chemotherapy followed by salvage esophagectomy among patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Thorac Cancer. 2017 May;8(3):219-228.
74.Moher D1, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for system-atic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ. 2009 Jul 21;339:b2535.
75.Markar S, Gronnier C, Duhamel A et al. Salvage Surgery After Chemoradiotherapy in the Management of Esophageal Cancer: Is It a Viable Therapeutic Option? J Clin Oncol. 2015 Nov 20;33(33):3866-73.
76.Swisher SG, Maish M, Erasmus JJ, et al. Utility of PET, CT, and EUS to identify pathologic responders in esophageal cancer. Ann Thorac Surg 2004;78:1152-60. 77.Sudo K, Xiao L, Wadhwa R et al. Importance of sur-veillance and success of salvage strategies after definitive chemoradiation in patients with esophageal cancer. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3400-5.
78.Swisher SG, Moughan J, Komaki RU, et al. Final Results of NRG Oncology RTOG 0246: An Organ-Pre-serving Selective Resection Strategy in Esophageal Cancer Patients Treated with Definitive Chemoradiation. J Thorac Oncol 2017;12:368-74.
79.Markar SR, Karthikesalingam A, Penna M, Low DE. Assessment of short-term clinical outcomes following salvage esophagectomy for the treatment of esophageal malignancy: systematic review and pooled analysis. Ann Surg Oncol. 2014 Mar;21(3):922-31.
80.Swisher SG, Wynn P, Putnam JB et al. Salvage esophagectomy for recurrent tumors after definitive
che-motherapy and radiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 175–83.
81.Kole TP, Aghayere O, Kwah J, Yorke ED, Goodman KA. Comparison of heart and coronary artery doses associated with intensity-modulated radiotherapy versus three-dimensional conformal radiotherapy for distal esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Aug 1;83(5):1580-6.
82.Welsh J, Gomez D, Palmer MB et al. Intensity-mod-ulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive therapy for locally advanced distal esophageal tumours: a dosimetric study. 83.Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D et al. Se-lection of patients for radiotherapy with protons aiming at reduction of side effects: the model-based approach. Radiother Oncol 2013;107:267–73.
84.Marks J, Rice D,C and Switcher SG. Salvage esophagectomy in the management ofrecurrent or per-sistent esophageal carcinoma.Thoracic Surgical Clinics 2013;23:4:559-67.
85.Wang L, Han C, Zhu S, Shi G, Wang Q, Tian H, Kong J, Zhang A. Investigation of using diffusion-weighted magnetic resonance imaging to evaluate the therapeutic effect of esophageal carcinoma treatment. Oncol Res Treat. 2014;37(3):112-6.
86.Rosenkrantz AB, Friedman K, Chandarana H, Melsa-ether A, Moy L, Ding YS, Jhaveri K, Beltran L, Jain R. Current Status of Hybrid PET/MRI in Oncologic Imag-ing. AJR Am J Roentgenol. 2016 Jan;206(1):162-72. 87.Secrier M, Li X, de Silva N, Eldridge MD et al. Oesophageal Cancer Clinical and Molecular Stratifica-tion (OCCAMS) Consortium. MutaStratifica-tional signatures in esophageal adenocarcinoma define etiologically distinct subgroups with therapeutic relevance. Nat Genet. 2016 Oct;48(10):1131-41.
88.Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature. 2017 Jan 12;541(7636):169-175. 89.Vermillion SA, Hsu FC, Dorrell RD, Shen P, Clark CJ. Modified frailty index predicts postoperative out-comes in older gastrointestinal cancer patients. J Surg Oncol. 2017 Jun;115(8):997-1003.
90.Garland M, Hsu FC, Shen P, Clark CJ. Optimal Modi-fied Frailty Index Cutoff in Older Gastrointestinal Cancer Patients. Am Surg. 2017 Aug 1;83(8):860-865.
91.Lee JL, Leong LP, Lim SL (2016) Nutrition inter-vention approaches to reduce malnutrition in oncology patients: a systematic review. Support Care Cancer 24: 469–480.
Crosby TD. Role of nutritional status and intervention in oesophageal cancer treated with definitive chemoradio-therapy: outcomes from SCOPE1. Br J Cancer. 2016 Jul 12;115(2):172-7.
93.Wang R, Cai H, Li Y, Chen C, Cui Y. Impact Exerted by Nutritional Risk Screening on Clinical Outcome of Patients with Esophageal Cancer. Biomed Res Int. 2018 Mar 27;2018:7894084.
Huidige inzichten in de multimodale behandeling
van slokdarmkanker: Een reflectie op de selectie
van patiënten en uitkomsten van zorg
In de afgelopen jaren nam de incidentie van het slokdarmcarcinoom in West-Europa toe en is de overleving mede door de gecom-bineerde behandeling met preoperatieve chemoradiatie gevolgd door chirurgie ver-beterd. Toch is de prognose van het slok-darmcarcinoom nog slecht. Om patiënten met deze heterogene ziekte beter te behandelen en de tumor adequaat te kunnen classificeren, is het identificeren van klinisch-pathologische factoren voor de behandeling noodzakelijk. Hierdoor kunnen we patiënten beter se-lecteren en zo onnodige bijwerkingen voor-komen, perioperatieve morbiditeit en mor-taliteit beperken en de uitkomst verbeteren. Door de vergrijzing in de westerse landen is er ook een verschuiving in de leeftijd bij diagnose met een piekincidentie van 65-70 naar 70-79 jaar en is ongeveer 30% van de patiënten met slokdarmkanker 75 jaar of ouder. Helaas is bij de helft van de patiënten de ziekte niet meer te genezen als gevolg van lokale invasie van vitale structuren (T4b-sta-dium) of systemische metastasen (M-sta-dium). Van de patiënten met een potentieel curabel slokdarmkanker heeft meer dan 40% een lokaal gevorderde ziekte met regionale klierpathologie.
Sinds het begin van deze eeuw wordt de pre-operatieve of neoadjuvante chemoradiother-apie (nCRT) plus chirurgie als standaard be-handeling toegepast bij het lokaal gevorderde EC (T1N+/T2-T4a/N0-3). Chemoradiother-apie blijkt als definitieve combinatie (dCRT) ook een adequate alternatieve behandeling bij patiënten die medisch fysiek ongeschikt zijn voor een chirurgische benadering, een
in opzet curatieve resectie weigeren of voor lokaal irresectabele (cT4b) tumoren. De nCRT kan leiden tot een reductie of eliminatie van de primaire tumor en steril-isatie van kliermetastasen bij 25-60% van de patiënten. Ook kunnen micrometastasen vernietigd worden, wat een potentiële risico op het ontwikkelen van metastasen op afstand verkleind. De twee meest gebruikte nCRT-regimes in westerse landen zijn, cispl-atine/5-fluorouracil plus 50.4 Gy radiother-apie en carboplatine/paclitaxel plus 41.4Gy. Response op nCRT kan variëren van pathol-ogische complete (pCR) tot geen respons bij histopathologisch onderzoek van het resec-tiepreparaat. Een pCR gaat vaak gepaard met een betere algehele overleving en een laag percentage locoregionale recidieven op langer termijn. Na nCRT wordt in 15-36% van de resectiepreparaten een pCR vastgesteld. Een pCR wordt gedefinieerd als afwezigheid van vitale tumorcellen zowel van de primaire tumor als gereseceerde regionale klieren (ypT0N0). Theoretisch zou in deze gevallen de slokdarmrescetie geen additionele waarde hebben. Echter, preoperatieve identificatie van deze patiënten is met de huidige geavan-ceerde beeldvormende technieken moeilijk te realiseren. Patiënten met een histologisch aantoonbare partiële respons (PR) en per-sisterende ziekte na nCRT vormen de groep die in aanmerking komen voor een in opzet curatieve resectie. Daar het nog niet mogelijk is om de respons en prognose nauwkeurig te voorspellen, worden een deel van de pa-tiënten na nCRT onnodig blootgesteld aan morbiditeit en mortaliteit van de operatieve behandeling.
Hoewel de klinische complete respons (cCR) ratio’s aanzienlijk zijn en de overleving op korte termijn gunstig is na dCRT, komt persisterende uitgroei of locoregionale (LR) recidief tumor vaak voor. Uit enkele Japanse onderzoeken wordt na dCRT bij 63-89% van de patiënten met stadium I tot stadium II / III planocellulair carcinoom een cCR vastgesteld. Bij patiënten met een T4-tumor en / of extraregionale lymfeklier-metastasen ligt dit percentage op 33%. Helaas ontwik-kelt ongeveer 40-60% van de patiënten met een cCR uiteindelijk een lokaal recidief (LR). Gewoonlijk is additionele CRT niet meer mogelijk of zal deze niet curatief zijn, omdat meestal de maximale stralingsdoses al is gegeven, terwijl deze patiënten ook een grote kans hebben op metastasen op afstand, waardoor de mogelijkheid om curatieve salvage-chirurgie uit te voeren beperkt is. Wel kunnen patiënten met een geïsoleerd LR in principe een in opzet curatieve salvage re-sectie ondergaan in daartoe gespecialiseerde centra na een adequate stadiëring.
Door de toegenomen ervaring met dCRT en een intensieve follow-up van deze patiënt-en, komen steeds meer patiënten voor een salvage-operatie in aanmerking in geval van een locoregionaal geïsoleerd recidief. In de literatuur varieert het percentage salvage-op-eraties van 4% tot 29% en worden de meeste procedures tussen 4 tot 18 maanden na de dCRT uitgevoerd, wat het gebrek aan klinisch werkbare criteria weerspiegelt [6]. Herstel na deze resecties is echter geassocieerd met hoge morbiditeit en sterfte in het ziekenhuis van ongeveer 50-79% en 6-22%, respectievelijk en een 5-jaarsoverleving van 0-33%. Post-operatieve complicaties, waaronder ernstige pneumonie en sepsis, komen vaak voor en hebben een nadelige invloed op het adequaat functioneren van long-, hart- en nierfunctie bij de patiënt. Hierdoor kan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en overleving op de lange termijn afnemen. Ook blijkt het immuunsysteem te worden onderdrukt door de gegeven dCRT en kan bestraling van de proximale maag, met name in distale EC, de
functionaliteit en vitaliteit van maagovergang bij een buismaagreconstructie en anastomose beïnvloeden.
Gezien de hoge mate van complicaties na een salvage-slokdarmrescetie, dient deze proce-dure beperkt te blijven tot centra met ruime ervaring bij een zorgvuldig geselecteerde patiëntengroep met een geïsoleerd recidief of persisterend slokdarmkanker. Cruciaal hierin is de kwaliteit en uitgebreidheid van de follow-up van potentiële kandidaten voor een salvage-slokdarmoperatie. Helaas ontbreken m.b.t. de follow-up nog steeds richtlijnen om deze potentieel curabele patiënten goed te selecteren voor follow-up en chirurgie. Volgens recente publicaties is het relevant om rekening te houden: de nauwkeurigheid van de her-stagering na dCRT, de vitaliteit en conditie van de patiënt, het potentieel om een R0-resectie te verkrijgen en de detectie van verdachte systemische metastasen.
Beter inzicht in het biologisch gedragspatroon in combinatie met verbeterde technologieën is echter noodzakelijk. Moleculair gerichte therapieën en nieuwe radiotherapie-techniek-en, waaronder externe bundelradiotherapie en protonentherapie bieden ons de mogelijkheid tot individuele therapieën, terwijl toekom-stige diagnostische en preventiestrategieën voor slokdarmkanker, zoals de toepassing van radiomics en artificiële intelligentie, veelbe-lovend zijn.
Dit proefschrift heeft tot doel nieuwe inzichten te verschaffen in de waarde van klinisch-pathologische factoren tot behan-delingsresultaten en respons op chemoradio-therapie bij patiënten met slokdarmkanker. Deze factoren kunnen van invloed zijn op de individuele klinische besluitvorming en de ontwikkeling van potentieel nieuwe behan-delingen. Dit proefschrift is onderverdeeld in drie hoofdstukken.
DEEL I omvat de impact van co-morbiditeit en leeftijd op de voorgestelde behandeling in twee populatie-gebaseerde studies. In hoofd-stuk 1-3 wordt de toepassing van definitieve
chemoradiotherapie (dCRT) als een adequaat en minder agressieve alternatieve behandel-methode bij oudere patiënten en patiënten met ernstige co-morbiditeiten bestudeerd. Hoewel de gerapporteerde resultaten veelbe-lovend lijken, zijn de lange termijnresultaten na dCRT voor een potentieel curatief behan-delbaar slokdarmkanker schaars. Over het algemeen blijkt de dCRT een goed verdragen alternatief voor patiënten met slokdarmkank-er, die niet fit genoeg zijn om een in opzet curatieve operatie te ondergaan. Voor een betere selectie van patiënten die baat kunnen hebben van de dCRT, zijn prospectieve stud-ies hard nodig. Ook blijkt de aanwezigheid van een geriater tijdens de multidisciplinaire bijeenkomst nuttig, om klinisch relevante behandelingen met de minste schade aan de patiënt beter te definiëren.
DEEL II richt zich op klinisch-pathologische factoren en hun invloed op het resultaat na de behandeling. In hoofdstuk 4 laten we zien dat preoperatieve behandeling met chemo-radiotherapie effect heeft op het afkappunt van de circumferentiële resectiemarge in de definiëring van een R0 resectie. In hoofdstuk 5 en 6 tonen we het nut en de waarde van de aanwezigheid van een histopathologische vastgestelde extramurale veneuze invasie (EMVI) aan. EMVI komt voor bij ongeveer een kwart van de patiënten met een gevorderd slokdarmkanker na een operatie alleen en bij 21,6% van de patiënten na preoperatieve chemoradiotherapie. Tevens tonen we aan dat EMVI is een histopathologisch kenmerk is dat gepaard gaat met een verhoogd risico op recidieven. Op basis van ons onderzoek moet EMVI worden beschouwd als een routinematig onderdeel van de pathologische rapportage van het resectiepreparaat. De prognostische en voorspellende waarde ervan moet echter prospectief worden be-studeerd.
DEEL III behandelt de verschillende be-handelingsopties met betrekking tot aan-houdende en terugkerende ziekten. Bij de curatieve behandeling van patiënten met
slokdarmkanker, wordt externe bundelradio-therapie vaak gebruikt in een neo-adjuvante of definitieve setting. Beweging van om-liggende vitale organen door aanhoudende ademhalings-bewegingen tijdens de gegeven radiotherapie, zijn van invloed op geplande doseringsverdelingen. In hoofdstuk 7 hebben we de grootte van de ademhalingsbeweging op herhaalde 4D-computer tomografie scans geëvalueerd, door het diafragma te gebruiken als een anatomisch oriëntatiepunt. Hoewel de amplitude van de ademhaling relatief constant is, bleken de verschuivingen van de diafrag-maposities, en dus de tumorposities, groot. Dit kan resulteren in geografische missers van tumor volumina (TV) of dosisafwijkingen in termen van over-onderdosering. Fiduciale markers aan de tumorgrenzen maakt het doelwit van TV beter zichtbaar, en verbetert de kwaliteit van de verificatie van de tumor-positie met conebeam-computertomografie. Een van de methoden om de diafragmabe-weging en daarmee de doelbediafragmabe-weging te minimaliseren, is het gebruik van de breath-hold-techniek, terwijl een buikcompressie of mechanische ventilatie de ademhaling kan minimaliseren.
Neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) in de behandeling van patiënten met slok-darmkanker leidt in 20-35% tot een patholo-gische volledige respons. Sinds kort wordt in studieverband de zogeheten “wait and see” strategie geëvalueerd, waarbij weloverwogen wordt afgewacht en chirurgie alleen indien nodig wordt uitgevoerd bij patiënten met een klinische volledige tumorrespons. Probleem is dat de klinische beoordeling van rest- of persisterende tumor ondanks geavanceerde beeldvormende technieken tekortschiet en kan leiden tot een reële onder-behandeling. In hoofdstuk 8 werd zo exact mogelijk de plaats van de resterende ziekte in relatie tot de toegepaste tumor-doelvolumina (Gross target en Clinical target volume: GTV en CTV) bij pathologisch onderzoek bestudeerd en de invloed op de prognose geëvalueerd. Doel is om de locatie van de resttumor in relatie tot de radiotherapie doelgebieden te bepalen om adequaat te bestralen. In hoofdstuk 9 wordt
ありがとう
a◦ri◦ga◦to◦u
in een systematische review weergegeven op de mogelijkheid van een salvage-chir-urgie na een in opzet curatieve definitieve chemoradiotherapie (dCRT) met een aan-toonbare geïsoleerde persisterende of recidief locoregionale ziekte. Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat salvage-chirurgie een potentieel curatieve procedure en klinisch relevant is bij patiënten met locoregionale re-cidief slokdarmkanker na dCRT. Desondanks, blijft deze chirurgische behandeling van loco-regionale residu of recidiverende ziekte na dCRTof nCRT om verschillende redenen controversieel. Prognostisch gunstige factoren bij deze ingreep zijn de vroege en kleine tumorresten (cT>2/N0) en het verkri-jgen van een R0-resectie. Dit benadrukt het belang van een goed follow-up beleid. Zo is het waarschijnlijk nodig om tijdens de eerste 2-3 jaar na initiële dCRT op indicatie bij gelokaliseerde tumoren een surveillancepro-tocol op te stellen in een vooraf geselecteerde groep patiënten, die mogelijk baat hebben bij in opzet curatieve chirurgische ingrepen om resterende ziekte of recidief in een vroeg stadium te detecteren.
DANKWOORD
‘’Education is a matter of love, patience and wisdom.
And the last two grow where the first rules’’
-Jan Ligthart
ありがとう
Met het schrijven van dit dankwoord leg ik de laatste hand aan mijn proefschrift. Dit proefschrift is dankzij de hulp van velen tot stand gekomen. Het was een periode waarin ik veel heb geleerd op wetenschappelijk ge-bied, maar ook op het persoonlijk vlak. Ik wil graag allen die hebben bijgedragen aan mijn professionele en persoonlijke ontwikkeling danken voor hun inzet gedurende deze jaren. Allereerst mijn eerste promotor Prof. dr.
J.Th.M. Plukker. Beste prof. Plukker, beste
John, bedankt voor de mogelijkheid mij onder je vleugels te nemen in de afgelopen jaren. Ik heb veel van je mogen leren op wetenschap-pelijk gebied. Na elk gesprek werd ik steeds enthousiaster om in de medische wetenschap verder te gaan. Wij hebben zeer interessante en intensieve gesprekken gevoerd over mogelijkheden in de wetenschap, maar ook over het leven op zich. Ik ben zeer gelukkig en dankbaar daarvoor. Je positiviteit en brede inzicht, maar ook je kritische blik hebben mede geleid tot dit proefschrift en dat zal ik in mijn verdere professionele en persoonlijke leven meenemen. Ik hoop dat we in de toe-komst nog veel goede gesprekken hebben en ik ben je zeer dankbaar voor al datgene wat ik heb mogen leren.
Mijn tweede promotor Prof. dr. V.E.P.P.
Lemmens. Beste Valery, dank voor het ver-
trouwen wat jij mij hebt geschonken. Ik heb veel mogen leren over de kwaliteit van de zorg en vooral de verbetering van de oncolo-gische zorg. De samenwerking in het Inte-graal Kankercentrum Nederland onder jouw begeleiding heb ik altijd zeer op prijs gesteld. Dank voor je enthousiasme en wijsheid. Ik hoop nog veel van je te leren en dat wij in de nabije toekomst samen kunnen werken aan verdere verbeteringen in de oncologische zorg.
Mijn eerste co-promotor dr. B.P.L. Wijnhoven. Beste Bas, ik ben onder de indruk van jou als opleider, maar ook als persoon. Ik zie je als één van de belangrijke rolmodellen in de Ge-neeskunde. Ik heb veel respect voor je kalmte
en je beheerste houding. Vanaf mijn 4/5de jaar als geneeskundestudent en tot heden heb je veel bijgedragen in verbetering van mijn professionele en wetenschappelijke kwaliteiten. Je zorgde ervoor dat ik mijn co-schap Heelkunde in het Flinders Medical Centre in Adelaide in Australië kon volgen en hebt mij geleerd wetenschappelijke artikels te schrijven (de eerste twee Nederlandse en eerste Engelse publicatie). Je professionele manier van begeleiden waardeer ik zeer en onze samenwerking is levenslang wat mij betreft.
Mijn tweede co-promotor dr. C.T. Muijs. Beste Kristel, dank voor je bijdrage aan mijn proefschrift en het vormen van een vrou-welijk rolmodel. Je toegepaste kennis in de voor- en nadelen van de radiotherapie hebben mijn inzicht in de radiotherapeutische moge- lijkheden vergroot en kwam de kwaliteit van mijn onderzoek ten goede.
Lieve Dorothe Vessies en lieve John
Wiering zonder jullie was ik nergens! En mijn
proefschrift al helemaal niet in zicht. Jullie hebben van mij weer een sterke vrouw ge-maakt. Jullie kennis en inzicht is enorm. In de afgelopen jaren heb ik veel geleerd van jullie over de structuur en communicatie
binnen ziekenhuizen. Bedankt voor jullie warme hart, jullie vriendschap en jullie hulp in de meest donkere dagen van mijn leven.
Onderzoekers van Slokdarm groep binnen het UMCG: Met velen van jullie heb ik op
prettige wijze mogen samenwerken. Judith
Honing, Kyrril Pavlov, Dirk Bosch, Arnold Piek, Justin Smit, Jan-Binne Hulshoff, Jorn Beukinga, Willemieke Dijksterhuis en Daisy Wang, dank voor jullie warm ontvangst in de groep en hulp!
先生 (Sensei) 中沢陵子( Ryoko Nakazawa) (Docent Japanse taal), すべてのレッスンを ありがとう.
Afdeling Pathologie UMCG, de meest
vrolijke afdeling, dank voor gezellige tijden en gesprekken in de uitsnijdkamer en in de koffiekamer (!): Lilo Janssens, Jelle, Anita,
Carina, Tim Ramsharam, Maaike Barentsen, Marko, Wendy, Tineke, Erik Bleuel en Lammy.
Ook wil ik pathologen en assistenten bedank-en voor hun tijd bedank-en moeite voor hun bijdrage aan mijn pathologische kennis: R. de Riel,
C. de Wardle, K. Piek, M.C. Zwager, E. van den Broek, N. F. Croes, M.D. Dijkstra, E.A. Haacke, M. J. Kilsdonk, T. Koopman, Jan Doff, Bert van der Vegt, Wilfred den Dunnen, Stefano Rosati, Naomi Wermer, Bert Timmer, Gursah Kats, A. Karrenbeld, E.W. Duiker, B.M. van Hemel, C.M. van den Heuvel, G.F.H. Diercks, J. Bart, Prof dr. A.S.H. Gouw, Prof. dr. A. J. E. Suurmeijer, Prof dr. H. Hol-lema en Prof. dr. W. Timens.
Many thanks to surgeons and training
assistants from department of Gastric and Esophagus Surgery National Cancer Centre Tokyo Japan for a very educational and good
time in Tokyo 2018: H. Katai, T. Fukagawa,
S. Morita, H. Fujiwara, T. Wada, H. Moro, T. Yoshikawa, H. Daiko, Kanamori, Oguma, T.Hayashi, K. Takahashi, Hagashi, Ishiya-ma, Okamoto, Sato, Date, Kurita, Imazumi, Sakaki, Uta Nakadaira. Hope to see you soon
and for intense cooperation in the near future. ありがとう!
Also I want to thank surgeons of Department
of Gastroenterological Surgery I, Hokkaido University Japan for the time and effort in
preparing my internship gastric and esoph-ageal surgery in Japan: Masato Fujiyoshi,
Masaaki Watanabe, Namba, Akihisa Nagatu, Akinobu Taketomi.
Maatschap Heelkunde Nij Smellinge
Dracht-en Friesland, P.P. Jacobs, M. Möllers, A.
Lamprou, R. Looyen, H.C. J. van der Mijle, A.J. Verhoeff, H.G.J. Voesten, R.J. Zijlstra en M. Wikkeling (!!!), verpleegkundigen en
secretariaat. Dank voor de warme, leerzame en gezellige tijd in 2017.
Afdeling Radiotherapie UMCG, jullie hebben
veel voor mij betekend. In een goed georgan-iseerde afdelingsstructuur, hebben radiothera-peuten, arts-assistenten en vele medewerkers bijgedragen aan mijn professionele vorming. Ik ben jullie daar erg dankbaar voor. Tussen 2015-2016 heb ik naast de vele leermoment-en, ook buiten het werk mooie momenten gehad o.a de borrels en films! Veel dank aan:
V. Mul, C.T. Muijs, M. Sijtsma, M. Dieters, J. Beukema, F. van den Berg, A. Bouma, Bastiaan Ta, Edwin, Charlotte, Sanne, Agata, Eduard, Joyce, Miranda, Linda, Marloes, Veerle, Claire van Vliet, Gerona, Melanie, Majory, Bart Vanhauten en
Prof dr. Langendijk.
Afdeling Klinische Genetica van het UMCG,
dank ik voor een leerzame en gezellige tijd in 2017: Julia, Mirjam de Jong, Lieke
Berger, Jan Oosterwijk, assistenten genetica, consulenten genetica en Prof. dr. Irene Van Langen.
Maatschap Chirurgie Medisch spectrum Twente; J. Klaase, B. Geelkerken, Meerwald, M.H. Raber, R. Meerwaldt, P. Steenvoorde, dr. W.J.B. Mastboom, M. Ter Horst, dank
voor jullie bijdrage aan mijn professionele vorming en dat ik als sterkere vrouw vandaan kwam in 2014.
Maatschap Heelkunde Martini Ziekenhuis:
Beste Peter Baas en Wendy Kelder, dank voor jullie vertrouwen in mij en in het uitvoeren van wetenschap naast klinische zorg. Dankzij jullie startte ik mijn onderzoek bij prof. dr.
J.Th. M. Plukker. In de periode 2012-2013
heb ik veel geleerd op de afdeling Heelkunde en genoten van verscheidene niet werk gerelateerde bijeenkomsten! Dank aan de overige maatschapsleden en assistenten van destijds: S.G.J. Rödel, Dhr. G.J. Glade, dr.
A.F.T Olieman, E. Bosma, A.P.M. Stael, dr. B.P.J.A. Keller, B. Pultrum, E.A. Boonstra, C. Moers, J. Seinen, Dennis Hooiberg, Andele Zwart, Jos Falke, Anneke van Hoesel, Wobbe Bouma, Tessa de Vries, Laura Aggenbach, Deborah van Dijk, Nikki, Johan Wijbenga.
Dank aan alle medeauteurs voor hun prettige samenwerking: P.D. Siersema, G. A. P.
Nieu-wenhuijzen, M. W. J. M. Wouters, T. Rozema, J.W.W. Coebergh, M. van Putten, R. H. A. Verhoeven, J. W. van Sandick, M. J. C. van der Sangen, G. Kats-Ugurlu, J. B. Hulshoff, A. Karrenbeld, J. G. M. Burgerhof, Lotte J. W. Huijgen, H. J. Alqethami, C. T.G. Roos, M. Dieters, H. P. van der Laan, L. A. den Otter, Antje-Christin Knopf, N. M. Sijtsema, W.P.M. Dijksterhuis, V.E.M. Mul.
Graag dank ik de leden van de beoordelings-commissie: Prof. dr. H. Grabsch, Prof. dr. J. A. Langendijk en Prof. dr. H.J. Hoekstra.
Ook dank ik de volgende personen, die mij in een intensieve periode hebben bijgestaan met hun warme vriendschap en adviezen: Ronald
Lidenboom (mijn advocaat), Arwin Tim-mermans, Jean-Dihno Trappenberg, Davide Olivero, Roxanne Webster, Frans ter Beek en H.S. Boersma.
Voor het maken van afspraken, dank ik het secretariaat van diverse afdelingen, in het bijzonder Petra Nijenhuis, Lies Moed, Ellen
Kuipers, Annet Bouman-van de Jagt en Mela-nie Tol.
Lady’s in Tokyo Japan thanks a lot for good
and intellectual conversations and many other subjects, such as the role of women in the society and fun time (!): Nami, Babi, Hanako,
Thee, Marta, Megh, Christina and Blanca.
Thanks for your friendship.
Numana, Riz, Ferdi en Henry dank ik voor hun
vriendschap en creatieve bijdrage aan de van mijn proefschrift!
Linda, Farah, Mira, Charlotte en Pato dank
voor goede gesprekken, steun en jullie vriend-schap!
Mama, Amu, Kaneshka en Zohal, met onze warmte en liefde hebben wij in een hecht team-verband de moeilijkste tijden doorstaan, maar ook veel genoten van de mooiste momenten!
I am Turquoise and I have my own way of thinking. I do things differently and sometimes even the other way around. But always with the aim of constructive change to society. I see the change before you do, I am ambitious, and I take my time to find an inventive way to
create my vision and to share my ideals. Ideals give me direction and being alone gives me space. It is not that I am displeased with you. But, you know, I get stuffy from
rules that diminish me. So let me listen, calm you, and help you with heart and soul.
