Predicting asthma phenotypes: characterization of IL1RL1 in asthma
Dijk, Fokelina Nicole
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Dijk, F. N. (2018). Predicting asthma phenotypes: characterization of IL1RL1 in asthma. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse Samenvatting
Dankwoord
About the Author
List of Publications
_
Chapter 11
Ik
krij
g n
i
et
g
en
o
e
g
a
d
em
-
N
icol
e
D
ij
k
Nederlandse Samenvatting
Geen adem kunnen krijgen, piepen, ontzettend hoesten, het gevoel alsof je stikt…
Dit gebeurt er tijdens een astma-aanval, waar ongeveer 100.000 kinderen in Nederland last van hebben.
Wat is astma dan precies?
Astma wordt veroorzaakt door een complexe interactie tussen meerdere genetische- en omgevingsfac-toren en wordt gekenmerkt door een luchtwegontsteking die leidt tot wisselende vernauwing van de luchtwegen. De luchtwegen reageren té actief op allergische prikkels zoals van de kat of huisstofmijt en op niet-allergische prikkels, zoals mist en koude lucht, waardoor de luchtwegen samentrekken. Dit leidt dan tot de symptomen zoals een piepende ademhaling en kortademigheid (Figuur 1).
Astma is de meeste voorkomende chronische ziekte bij kinderen wereldwijd. Vergeleken met leeftijds-genoten hebben kinderen met astma een lagere kwaliteit van leven en een astma-aanval is de meeste voorkomende reden dat kinderen naar de eerste hulp moeten of worden opgenomen in een ziekenhuis. Daarnaast is bekend dat astma al op vroege leeftijd schade aan de longen veroorzaakt met een vermin-derde longfunctie, wat op volwassen leeftijd een hogere kans op het ontwikkelen van COPD geeft. Het is moeilijk om astma vast te stellen bij jonge kinderen, doordat 30-50% van alle jonge kinderen lucht-wegklachten heeft, maar slechts een deel echt astma ontwikkelt. Daarnaast bestaan er verschillende soor-ten astma, ook wel fenotypes genoemd. Die fenotypes verschillen bijvoorbeeld op basis van de leeftijd waarop astma ontstaan is, de hevigheid van symptomen, de uitlokkende prikkels en het type luchtwegont-steking. In dit onderzoek zal met name allergisch astma dat ontstaat op de kinderleeftijd worden onder-zocht, waarbij specifieke Th2 ontstekingscellen en eosinofiele cellen een belangrijke rol spelen. Dit type ontsteking reageert meestal erg goed op inhalatoren (pufjes) die corticosteroïden (ICS) bevatten.
Figuur 1. Normale luchtweg, astmatische luchtweg en astmatische luchtweg tijdens een astma aanval.
(Epi)genetica, wat is dat nu eigenlijk?
Een mens zijn complete DNA ligt opgeslagen in het genoom, wat bestaat uit 22 chromosomenparen en de geslachtschromosomen (XX voor een vrouw, XY voor een man). Dit DNA ligt opgeslagen in de cel-kern en bestaat uit een dubbele spiraal opgebouwd uit verschillende baseparen. Er zijn in totaal 4 basen waarbij adenosine (A) altijd een paar vormt met thymine (T), en cytosine (C) altijd met guanine (G). DNA kan worden omgezet naar mRNA, wat ook wel de expressie van een gen wordt gevormd. Dit mRNA kan worden vertaald, waarbij drie baseparen samen een aminozuur vormen. Meerdere aminozuren samen maken een eiwit. Eiwitten vormen de basis van het menselijk lichaam en bevinden zich in o.a. spieren, organen, botten en bloed. Maar 1,5 % van ons gehele DNA is verantwoordelijk voor de productie van eiwitten (het coderende DNA).
Het gedeelte van een chromosoom dat codeert voor één eiwit wordt een gen genoemd. Er zijn ongeveer 25.000 genen, maar 1 gen kan coderen voor meerdere eiwitten. Door de verschillende biologische pro-cessen kunnen veel meer unieke eiwitten dan het aantal genen worden gemaakt.
Mensen verschillen maar 0.1% van elkaar in de variatie in genen, wat ongeveer 12 miljoen baseparen zijn. Een verschil in een basepaar tussen mensen die vaak (meer dan 1%) voorkomt in de bevolking wordt een ‘single nucleotide polymorfisme’ (SNP) genoemd (Figuur 2).
Figuur 2. Overzicht van DNA dat zich bevindt in een celkern. DNA is opgebouwd uit een dubbele spiraal met de base-paren adenosine (A) en thymine (T), en cytosine en guanine (G).
SNPs die dicht bij elkaar in de buurt liggen worden vaker samen overgeërfd. Deze onderlinge samen-hang in een populatie wordt ook wel linkage disequilibrium genoemd (LD), wat wordt uitgedrukt in een r2 waarde. Hierbij betekent een hogere r2 tussen twee SNPs een hogere kans dat ze samen worden
over-geërfd. Een aantal SNPs in een hoog LD met elkaar wordt ook wel een LD blok genoemd.
Naast de genetica, het bestuderen van genen, is er de laatste tijd ook steeds meer aandacht voor de epi-genetica, waarbij de erfelijke verschillen die van invloed zijn op het functioneren van een gen, maar die niet gelijk te maken hebben met een verandering in DNA basepaarvolgorde, worden onderzocht. Eén van deze processen is methylatie. Methylatie van DNA houdt in dat een methylgroep (CH3) gebonden raakt met een cytosine base (C), waardoor een gen beter of slechter kan worden omgezet naar mRNA en dus meer of minder tot expressie komt. Methylatie gebeurt vaak bij een bepaalde CpG plek, waar een cytosine base (C) wordt gevolgd door guanine base (G) in de volgorde 5′-C-phosphate-G-3′ (CpG). CpG gio’s, gebieden waar een hoge mate van CpG plekken wordt gezien, zijn belangrijke gebieden voor de re-gulatie van genexpressie. Epigenetische rere-gulatie kan dus worden gezien als het aan-of uitschakelen van genen, en dit staat onder invloed van omgevingsfactoren zoals bijvoorbeeld sigarettenrook of voeding.
Hoe onderzoek je genen?
Met genetische associatiestudies wordt geprobeerd om SNPs te vinden die geassocieerd zijn met een bepaalde ziekte of specifieke kenmerken daarvan. De verschillende basen van een SNP worden allelen genoemd (bijvoorbeeld allel A). In genetische studies wordt het voorkomen van allelen van één of meer-dere SNPs in bepaalde personen met een ziekte, ook wel case genoemd, zoals bijvoorbeeld kinmeer-deren met astma, vergeleken met een controle groep (bijvoorbeeld kinderen zonder astma) (Figuur 3).
Als een allel (dus een A, T, C of G) van een SNP zorgt voor een hoger risico op een ziekte wordt dit een risico-allel genoemd. Als een allel van een SNP een lager risico geeft op astma, dan heet het een bescher-mend allel.
Figuur 3. Het concept van een genetische associatie studie waarbij het verschil in allelen wordt onderzocht tussen kin-deren met astma (cases) en kinkin-deren zonder astma (controles). Bij een significant effect wordt een allel aangewezen als een risico dan wel beschermende allel voor de ziekte die onderzocht wordt.
Verschillen in allelen kunnen, naast een effect op ziekte, ook invloed hebben op de hoeveelheid mRNA (expressie), mate van DNA methylatie en hoeveelheid en functie van een eiwit. Een SNP geassocieerd met expressie wordt ook wel een ‘expression Quantitative Trait Locus’ (eQTL) genoemd, een SNP geassocieerd met methylatie een ‘methylation Quantitative Trait Locus’ (meQTL), en een SNPs geassocieerd met eiwit een ‘protein Quantitative Trait Locus’ (pQTL).
Door grote genetische projecten is er momenteel een zeer gedetailleerde catalogus beschikbaar van het menselijk (epi)genoom. Dit heeft ervoor gezorgd dat er tegenwoordig, en ook in dit onderzoek, grote ‘genome-wide association studies’ (GWAS) of ‘epigenome-wide association studies’ (EWAS) gedaan kun-nen worden. In dit soort studies wordt het verschil in allelen van miljoekun-nen SNPs of verschil in methylatie van honderd-duizenden methylatie gebieden tussen cases en controles tegelijkertijd onderzocht. Deze studies zijn zeer waardevol, maar moeten zorgvuldig worden uitgevoerd waarbij strengere waardes voor een significant verschil worden aangehouden omdat een grote hoeveelheid testen ( 1 test voor elke SNP) gelijktijdig wordt gedaan.
Welke genen zijn belangrijk voor astma?
De mate van erfelijkheid van astma is ongeveer 50-60%. Het vinden van het gen dat astma veroorzaakt is erg lastig, omdat de ziekte niet door een gen, maar door meerdere genen, mogelijk honderden genen, ontstaat. Daarnaast is er ook nog sprake van interactie tussen die verschillende genen (gen-gen interac-tie) en tussen genen en bepaalde omgevingsfactoren (gen-omgeving interacinterac-tie).
In 2008 werd een nieuw astma-gen aangetoond door onze onderzoeksgroep, interleukin-1 receptor–like 1 (IL1RL1), een bevinding die later door meerdere genetische studies werd bevestigd. Het gen lijkt met name geassocieerd te zijn met allergisch astma dat ontstaat op de kinderleeftijd. DNA varianten in dit gen hebben echter een complexe LD structuur waardoor het lastig is de echte oorzakelijke SNP of SNPs te vinden.
IL1RL1, ook wel ST2 genoemd, bevindt zich op chromosoom 2 en komt o.a. tot expressie in ontstekingscel-len in de long. Door verschilontstekingscel-lende manieren van aflezen van het gen kunnen er 4 verschilontstekingscel-lende eiwitten ontstaan. De belangrijkste twee zijn IL1RL1-a, een oplosbare receptor, die terug te vinden is in iemands bloed, en IL1RL1-b, een membraam gebonden receptor. Een receptor is een eiwit waaraan een specifiek stofje kan binden. Hierdoor kan een receptor geactiveerd dan wel gedeactiveerd worden wat er voor zorgt of er wel of geen verdere respons in gang wordt gezet. Een voorbeeld van zo’n stofje is een cytokine, dat zijn moleculen die een ontstekingsreactie in gang kunnen zetten. IL-33 is het cytokine dat bindt aan IL1RL1 en een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van verschillende allergische ziektes. IL-33 komt vrij door o.a. epitheelschade in de luchtwegen wat ontstaat door een allergische prikkel (een allergeen) of bijvoor-beeld een virus. Het binden van IL-33 aan IL1RL1-b leidt tot een stapsgewijs proces, een signaal cascade, ook wel de IL33-IL1RL1 route genoemd. Hierbij komen specifieke Th2 cytokines (die belangrijk zijn voor allergische en eosinofiele reacties) vrij die uiteindelijk zorgen voor een ontstekingsreactie in o.a. de long. In contrast hiermee wordt er gedacht dat IL-33 wordt weggefilterd als het bindt aan IL1LR1-a waardoor het ontstaan van een ontstekingsreactie zal worden geblokkeerd. De hypothese van dit onderzoek is dat er bij kinderen met astma een disbalans is in de expressie van IL1RL1 waardoor er meer IL1RL1-b ontstaat en minder IL1RL1-a, wat uiteindelijk leidt tot een hogere mate van ontsteking in de longen (Figuur 4).
Figuur 4. De IL33-IL1RL1 signaal route die belangrijk is voor luchtwegontsteking. Luchtweg epitheelschade, wat ont-staat door een allergische of een niet-allergische pikkel, leidt tot het vrijkomen van IL-33. IL-33 bindt aan zijn receptor IL1RL-b op immuun cellen waardoor er een respons in gang wordt gezet die leidt tot het vrijkomen van Th2 cytokines die belangrijk zijn voor een allergische reactie. Het blokkerende effect van IL1RL1-a wordt ook getoond. (Figuur mede
Hebben genen ook invloed op de behandeling van astma?
De behandeling van astma gaat volgens een bepaald stappenplan, waarbij alle verschillende fenotypes van astma op dezelfde manier worden behandeld. De meeste astmamedicatie, zoals de luchtwegverwijders en ICS, werken redelijk goed voor kinderen met astma. Toch zijn er nog grote verschillen in de sterkte van het effect en reageert een aanzienlijk deel van de kinderen met astma minder goed of ervaart veel bijwerkin-gen. Er wordt gedacht dat deze verschillen in respons op medicatie voor een deel genetisch bepaald kunnen zijn. In een farmacogenetica studie wordt onderzocht of bepaalde genen invloed hebben op het effect van een bepaald medicijn. In ons onderzoek wordt er het effect van IL1RL1 op ICS onderzocht bij kinderen met astma. De resultaten van farmacogenetica studies zorgen ervoor dat medicijnen meer persoonlijk kunnen worden voorgeschreven en ze dragen bij in de ontwikkeling van nieuwe astma medicatie.
Kunnen genen ook astma voorspellen?
Er bestaan tegenwoordig meerdere modellen die gebruikt kunnen worden om astma te voorspellen die voornamelijk gebaseerd zijn op persoonlijke en omgevingsfactoren, zoals het hebben van een piepende ademhaling als peuter of een allergische moeder. Deze modellen kunnen bijdragen aan betere preventie methodes en het zorgt voor het tijdig starten van behandeling. Ook zorgt het ervoor dat kinderen niet onnodig behandeld gaan worden. Vooralsnog is er geen model dat astma kan voorspellen direct na de geboorte. Aangezien astma mede veroorzaakt wordt door genen, worden er pogingen gedaan om gene-tische risico scores te maken, die mogelijk in combinatie met persoonlijke en omgevingsfactoren kunnen leiden tot betere voorspelling van astma.
Wat is het doel van het onderzoek?
Het hoofddoel van het onderzoek is om meer inzicht te krijgen in de rol van (epi)genetica in verschillende astma fenotypes, met een extra focus op het IL1RL1 gen. Daarnaast willen we meer te weten komen over de rol die IL1RL1 speelt in het behandeleffect van ICS op astma. Tot slot willen we onderzoeken of genen een toegevoegde waarde hebben in het voorspellen van astma bij kinderen.
Het ontdekken van de factoren die belangrijk zijn voor het krijgen van een bepaalde vorm van astma draagt bij aan een betere voorspelling van de ziekte, wat leidt tot betere preventie, diagnosestelling en meer persoonsgerichte behandeling, iets wat hoog nodig is.
In wat voor mensen kun je dit het beste onderzoeken?
Om genen of epigenetische veranderingen te vinden die belangrijk zijn voor het ontwikkelen van een ziekte zijn grote studies nodig. In dit onderzoek hebben we gegevens gebruikt van verschillende studies, namelijk geboortecohorten, familiestudies en case-controle studies. Deze studies vonden plaats over de hele wereld en de deelnemers waren van verschillende etniciteit. Door resultaten van meerdere studies te combineren en die samen te analyseren in zogenaamde meta-analyses, wordt de kans vergroot om daadwerkelijke bijdrage van genetische effecten aan ziektes aan te tonen die relevant is voor verschillen-de verschillen-delen van verschillen-de wereldbevolking.
In bijna alle studies die gedaan zijn in dit onderzoek zijn gegevens gebruikt van de ‘Preventie en Inciden-tie van Astma en Mijt Allergie’ (PIAMA) studie. Dit is een Nederlandse studie die gestart is in 1996. Kin-deren die meedoen komen uit het noorden (regio Groningen), midden (regio Utrecht) en westen (regio Rotterdam) van Nederland. 7862 zwangere vrouwen (2779 allergische en 5083 niet-allergische) werden uitgenodigd om deel te nemen aan dit onderzoek. Uiteindelijk resulteerde dat in 3963 kinderen die geïn-cludeerd konden worden in het onderzoek (1327 kinderen met een allergische moeder, de kinderen met een hoog risico, en 2726 kinderen met een niet-allergische moeder, de laag-risico kinderen). Vragenlijs-ten werden naar de ouders gestuurd tijdens de zwangerschap, 3 maanden na de geboorte, jaarlijks vanaf de leeftijd van 1 tot 8 jaar, op de leeftijd van 11/12 jaar, 14 jaar en 17 jaar. Uitgebreide medische onderzoe-ken vonden plaats in een deel van de hoog- en laag-risico kinderen op de leeftijd van 4, 8, 12 en 16 jaar. Er werd bloed afgenomen of een monster uit de mondholte voor het verkrijgen van DNA.
De kracht van samenwerkende cohorten wordt in dit onderzoek bewezen in de studies die gedaan zijn met behulp van het ‘Mechanisms of the Development of Allergy ‘(MeDALL) project en de ‘Pharmacogenomics in Childhood Asthma’ (PiCA) consortium. Het MeDALL project bestaat uit 14 Europese geboortecohorten, waaronder PIAMA, die in totaal 44.0101 deelnemers bevat die allemaal zijn gevolgd vanaf de geboorte tot de leeftijd van 20 jaar. Doordat er vergelijkbare (astma) definities werden gebruikt en dezelfde vragenlijs-ten werden afgenomen biedt dit de mogelijkheid om de uitkomsvragenlijs-ten van de studies tegelijkertijd te analyse-ren, waardoor we beter inzicht kunnen krijgen in de complexe mechanismes achter ziektes.
Voor de farmacogenetica studie in dit onderzoek hebben we data gebruikt van 5 studies die bij het PiCA consortium horen, waar in totaal 21 studies wereldwijd aan meedoen met de inclusie van 14.227 kinde-ren/adolescenten uit 12 verschillende landen. In het consortium bevinden zich 619 deelnemers die ICS gebruiken en die allemaal gegevens hebben over astma symptomen, astma aanvallen en de reactie op behandeling. Door zulke consortia ontstaat er een unieke kans om genetische verschillen te ontdekken die van invloed zijn op het effect van een behandeling.
Wat is er uit het onderzoek gekomen?
In hoofdstuk 2 geven we een overzicht van de verschillende definities die worden gebruikt om astma
te omschrijven dat ontstaat op de kinderleeftijd. Dit laat zien dat er al een grote verscheidenheid be-staat in de astma fenotypes op jonge leeftijd. Uit de huidige studies komt verder naar voren dat 34% van de variatie in de leeftijd waarop astma ontstaat genetisch is bepaald: er zijn verschillende genen verantwoordelijk voor astma dat ontstaat op de kinder- dan wel volwassen leeftijd. Een gen regio dat ligt op chromosoom 17, IKZF3-ZPBP2-GSDMB-ORMDL3, blijkt een belangrijk gebied te zijn voor astma dat specifiek ontstaat op de kinderleeftijd. Dit effect wordt mogelijk versterkt als een kind tijdens de zwan-gerschap wordt blootgesteld aan sigarettenrook. Studies die daadwerkelijk de verschillen in genen per leeftijd van ontstaan van astma hebben onderzocht ontbreken, maar uit studies die alleen kinderen met astma hebben onderzocht komen meerdere belangrijke genen naar voren, waaronder de IL1RL1 regio. De PIAMA studie en de ‘Avon Longitudinal Study of Parents and Children’ (ALSPAC) studie uit het Ver-enigd Koninkrijk zijn eerder bestudeerd door onze onderzoeksgroep, wat heeft geleid tot het vinden van meerdere piepende fenotypes bij kinderen tot de leeftijd van 8 jaar zoals; nooit/weinig piepen, piepen dat start in het eerste twee levensjaar maar weer verdwijnt, piepen dat start na de leeftijd van 2 jaar, piepen dat start na de leeftijd van 4 jaar en blijvend piepen vanaf het eerste levensjaar. In hoofdstuk 3
hebben we bij kinderen van PIAMA en ALSPAC onderzocht of SNPs in IL33, IL1RL1, en genen betrokken bij de IL33-IL1RL1 route (MYD88, TIRAP, IRAK1, IKRAK4 en TRAF6) geassocieerd zijn met deze piepende feno-types en astma op de leeftijd van 8 jaar. Hierbij vonden we dat met name piepen dat start na de leeftijd van 2 jaar, piepen dat start na de leeftijd van 4 jaar en astma een relatie hadden met deze genen. Het starten van piepen na de leeftijd van 2 dan wel 4 jaar is bij kinderen sterk gerelateerd aan de ontwikke-ling van allergische gevoeligheid. Dit suggereert dat SNPs in de IL33-IL1RL1 route een rol kunnen spelen in het ontstaan van deze allergische gevoeligheid en zo aanleiding geven tot piepen en uiteindelijk de ontwikkeling van astma.
Hoofdstuk 4 is een gecombineerde fenotype, (epi)genetische en laboratorium studie naar IL1RL1. We
heb-ben data gebruikt van drie astmacohorten, namelijk de ‘Dutch Asthma Genome-wide Association Study’ (DAG), de ‘Genetics of Severe Asthma Phenotypes’ (GASP) en de ‘Manchester Asthma and Allergy Study’ (MAAS). In dit onderzoek vinden we in de fenotype-analyse dat SNPs in IL1RL1 voornamelijk geassocieerd zijn met meer eosinofiele cellen in het bloed, atopie (de aanleg om na blootstelling aan een kleine hoeveel-heid van een prikkel allergisch te reageren met de productie van IgE antistoffen), en astma dat ontstaat op de kinderleeftijd. Er werden enige aanwijzingen gevonden voor een associatie met een lagere longfunctie. Door de resultaten van het onderzoek te combineren met eerdere studies naar astma ontdekten we 6 be-langrijke sleutel-SNPs in de IL1RL1 regio die belangrijk zijn voor het krijgen van astma. Eén van deze SNPs is rs1420101, een SNP gelokaliseerd in het midden van IL1RL1. De 6 sleutel-SNPs werden verder onderzocht
waarbij naar voren kwam dat ze ook belangrijk zijn voor het tot expressie komen van het gen IL1RL1 in long-weefsel en in gekweekte bronchiale epitheelcellen. Door middel van laboratoriumonderzoek kwamen we erachter dat de sleutel SNPs tevens het effect van specifieke omgevingsfactoren op IL1RL1 expressie, zoals virussen, konden veranderen. Tot slot werden er epitheelcellen gemaakt die alleen de risico allelen bevatten van de astma SNPs. Deze cellen lieten een verhoogde ontstekingsreactie zien als ze werden blootgesteld aan IL-33, in vergelijking met cellen die de beschermende astma-allelen hadden. Ook lieten ze een verhoog-de reactie zien op anti-IL33 en anti-IL1RL1 (stofjes die verhoog-de werking van IL33 en IL1RL1 remmen).
Deze resultaten laten zien dat verschillende mechanismen bijdragen aan de complexe werking van de IL1RL1 regio. Daarnaast toont het onderzoek aan dat een subgroep van patiënten, namelijk die met de astmarisico allelen, een groot klinisch voordeel kunnen hebben als er remmers worden ontwikkeld van de IL33-IL1RL1 route. Dit is zeer waardevolle informatie voor farmaceutische bedrijven die druk bezig zijn met de ontwikkeling van nieuwe astmamedicatie.
In navolging op bovenstaand onderzoek hebben we in hoofdstuk 5 de relatie tussen IL1RL1 SNPs, IL1RL1
methylatie (CpG regio’s) in het bloed en IL1RL1 eiwit-waarden in het bloed (IL1RL1-a) onderzocht. Dit is onderzoek vond plaats bij volwassenen uit het DAG cohort en bij kinderen van drie MeDALL cohorten, te weten PIAMA, ‘Children/Barn, Allergy, Milieu, Stockholm, an Epidemiological survey’ (BAMSE) en ‘Infan-cia y Medio Ambiente (INMA). Het onderzoek toonde aan dat er 5 belangrijke LD blokken zijn in IL1RL1 die geassocieerd zijn met IL1RL1 methylatie en IL1RL1-a waarden. Een belangrijk LD blok was gecentreerd rondom de SNP rs1420101 waarbij de het astma risicoallel (het T allel) leidt tot minder expressie, minder methylatie en lagere eiwit waarden van IL1RL1.
Daarnaast vonden we dat hogere waarden van IL1RL1-a geassocieerd waren met minder eosinofiele ont-stekingscellen in het bloed. Dit ondersteunt onze hypothese dat IL1RL1-a een beschermend effect heeft op (allergische) ontsteking. Daarnaast versterken deze resultaten de gedachte dat de (epi)genetische re-gulatie en expressie van IL1RL1 een rol speelt in de ontwikkeling van astma.
In hoofdstuk 6 worden de resultaten getoond van de farmacogenetica studie waarbij een meta-analyse
werd uitgevoerd in 5 cohorten, nadat we in een grote Nederlandse studie, het PACMAN cohort, ons eerste onderzoek hadden uitgevoerd. Uit dit onderzoek komt naar voren dat kinderen en adolescenten met de astma risico-allelen van IL1RL1 SNPs, waaronder het T allel van rs1420101, meer astma-exacerbaties heb-ben dan kinderen met de beschermende allelen, ondanks het gebruik van ICS. In de aparte cohort ana-lyses kwam dit effect niet naar voren bij kinderen van Afrikaans-Amerikaanse afkomst, wat suggereert dat bepaalde genen die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van een ziekte of de reactie op medicijnen kunnen verschillen per etniciteit.
We denken dat IL1RL1 SNPs er mogelijk voor zorgen dat er een fenotype voor een ernstiger vorm van ast-ma ontstaat, veroorzaakt door meer eosinofiele ontsteking leidend tot meer exacerbaties, die kennelijk niet goed onder controle te krijgen zijn met ICS. Dit onderbouwt de gedachte dat kinderen met de IL1RL1 risico SNPs gebaat zijn bij aanvullende medicatie dat effect heeft op de IL33-IL1RL1 route.
Naast IL1RL1 zijn er nog meer genen en eiwitten beschreven die mogelijk een rol spelen in de ontwik-keling van astma. Eerdere onderzoeken in dieren hebben aangetoond dat het eiwit ‘transient receptor potential ankyrin-1’ (trpa1) een rol speelt in luchtwegontsteking bij astma en dat dit effect mogelijk ver-anderd wordt door paracetamol gebruik. TRPA1 is een ionkanaal dat gelokaliseerd is op een celmebraam wat fungeert als een soort poort waardoor stofjes in en uit een cel kunnen reizen. In hoofdstuk 7 hebben
we de associatie onderzocht tussen SNPs in het gen TRPA1 en astma op de kinderleeftijd en IgE (een an-tistof o.a. betrokken bij allergische reacties). Bij kinderen uit het ALSPAC cohort vonden we een sterke associatie tussen 13 TRPA1 SNPs en astma en een milde associatie tussen 3 SNPs en IgE. De 6 SNPs met de sterkste associatie werden ook onderzocht in o.a. PIAMA, waarbij uiteindelijk 3 TRPA1 SNPs ook geasso-cieerd waren met astma, maar geen één met IgE waardes. Een meta-analyse werd uitgevoerd met data van cohorten behorende bij een groot Europees GWAS consortium (GABRIEL). Hierin werd geen effect gevonden tussen TRPA1 SNPs en of iemand ooit in het verleden een diagnose van astma had gekregen.
Dit kan komen door de verschillen in astmadefinitie die werden gebruikt tussen de cohorten.
Er wordt gedacht dat kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap paracetamol gebruiken een hogere kans hebben om astma te ontwikkelen. Verdere analyses in ALSPAC toonde niet aan dat het effect van TRPA1 op astma op de kinderleeftijd werd veranderd door paracetamol gebruik van de moeder tij-dens de zwangerschap. Deze resultaten laten zien dat TRPA1 mogelijk invloed heeft op de ontwikkeling van astma maar dat het niet het prenatale (voor de bevalling) effect van paracetamol op het ontstaan van astma beïnvloedt.
Biomarkers zijn meetbare stoffen die een graadmeter zijn voor een biologisch proces of toestand. Er wordt gedacht dat biomarkers die belangrijk zijn voor astma mogelijk kunnen bijdragen aan een betere voorspelling van astma. Bestaande modellen om astma te voorspellen, zoals de ‘asthma prediction in-dex’ (API), gebaseerd op familiale-, persoonlijke- en omgevingsfactoren, hebben namelijk tot op heden weinig klinische waarde. In hoofdstuk 8 laten we de resultaten zien van een studie waarbij we hebben
onderzocht of IL1RL1-a waarden in het bloed gebruikt kunnen worden als een biomarker voor astma om zo astma beter te kunnen voorspellen bij peuters met luchtwegklachten. Voor het onderzoek werden kinderen gebruikt uit de Nederlandse ‘Asthma DEtection and Monitoring’ (ADEM) studie waarin 202 kin-deren zitten die piepten voor de leeftijd van 3 jaar. 40% hiervan ontwikkelde uiteindelijk astma op de leeftijd van 6 jaar. Het onderzoek liet zien dat kinderen met het astma risico allel van rs1420101 (T), lagere IL1RL1-a waarden hadden, net als wat we vonden in hoofdstuk 5. IL1RL1-a waardes in piepende kinderen van 2-3 jaar oud voegden alleen niets toe aan het voorspellen van astma. Zoals alleen eerder onderzoek liet zien lijkt IL1RL1 met name een rol in eosinofiel astma. Daarom hebben we het onderzoek herhaald in alleen de kinderen met dit type astma. Eosinofiel astma werd vastgesteld als kinderen een hoge mate van stikstofmonoxide (FeNO) in hun uitademingslucht hadden (≥20 ppb). FeNO waardes worden gezien als een belangrijke marker voor eosinofiele luchtwegontsteking.
Uit deze analyse kwam naar voren dat kinderen met hogere IL1RL1-a bloedwaarden een lagere kans had-den op het krijgen van eosinofiel astma op de leeftijd van 6 jaar. Bovendien verbeterde IL1RL1-a waardes de voorspelling van eosinofiel astma als deze werd toegevoegd aan de API, maar ook alleen lijkt het als een biomarker gebruikt te kunnen worden voor het aantonen van astma.
Deze uitkomsten suggereren dat hogere IL1RL1-a waarden een beschermende werking kunnen hebben op de ontwikkeling van eosinofiele luchtwegontsteking bij kinderen die astma hebben op schoolgaande leeftijd. Daarnaast laat het zien dat IL1RL1-a gebruikt kan worden als biomarker om eosinofiel astma te voorspellen. Het zou zeer waardevol zijn om dit effect, bijvoorbeeld in combinatie met eosinofiele cellen in het bloed of sputum (slijm uit de diepe luchtwegen), verder te onderzoeken.
Het merendeel van de huidige modellen om astma te voorspellen zijn gebaseerd op kinderen die al
luchtwegklachten hebben ontwikkeld. In hoofdstuk 9 hebben we een predictiemodel gemaakt voor
astma dat ontstaat voor de leeftijd van 8 jaar, die gebaseerd is op familiale-, prenatale-, omgeving- én genetische factoren. Op deze manier wilden we onderzoeken of genen een bijdrage kunnen leveren aan het beter voorspellen van astma in het eerste levensjaar. Met data van kinderen uit het PIAMA geboort-ecohort hebben we eerst een familiale-, perinatale- en omgeving- risicoscore gemaakt. Die bestond uit de volgende onderdelen: allergische ouders, ouders die allergisch zijn voor huisdieren, ouders die astma inhalatiemedicatie gebruiken, broers of zussen met astma, laag opgeleide ouders, mannelijk geslacht, minder dan 16 weken na de geboorte borstvoeding krijgen, een laag geboortegewicht (<2500 gram), huisdieren in het huis tijdens de zwangerschap, een rokende moeder tijdens de zwangerschap en het hebben van een oudere broer of zus. Daarna hebben we een GWAS gedaan op ‘ooit een astmadiagnose op de leeftijd van 8 jaar’ en hieruit een genetische risicoscore gemaakt. Twee andere genetische risicosco-res werden gemaakt met data van de ‘Trans-National Asthma Genetic Consortium’ (TAGC) en SHARE stu-dies. Dit zijn twee cohorten die recent de resultaten hebben getoond van een grote meta-analyse waarbij data van grote genetische studies naar allergische ziektes/astma werd gebruikt.
De gecombineerde familiale-, perinatale- en omgeving- risicoscore toonde een matig voorspellende waarde. Wanneer we het genetische risico hieraan toevoegden in PIAMA verbeterde de voorspellende
waarde enorm. Dit kan echter komen doordat we de score toepasten op een dataset waarin de score ook gemaakt werd. Toen we het onderzoek in BAMSE herhaalden zagen we opnieuw een matig voorspellen-de waarvoorspellen-de voor voorspellen-de familiale-, perinatale- en omgeving- risico-score, een effect dat niet verbetervoorspellen-de toen we de genetische risicoscore hieraan toevoegden. De gecombineerde familiale-, perinatale- en omge-ving- risicoscore met de TAGC dan wel SHARE genetische risicoscore toonde geen verbetering van de mate van het voorspellen van astma in zowel PIAMA en BAMSE in vergelijking met de familiale-, perina-tale- en omgeving- risicoscore alleen.
Deze resultaten laten zien, dat met de huidige kennis over de genetica van astma, genen geen toege-voegde waarde hebben om astma op de kinderleeftijd te voorspellen.
En wat betekent dit nu allemaal?
De resultaten van dit onderzoek laten zien welke rol DNA en (epi)genetische varianten in een gen kun-nen spelen bij een bepaalde ziekte, en welke invloed de hoeveelheid en functie van het eiwit heeft waar dat gen voor codeert. Dit onderzoek heeft zich geconcentreerd op de ontwikkeling van astma bij kinde-ren en wat de betekenis van IL1RL1 hierbij is (Figuur 5).
Figuur 5. Model waarin de (epi)genetische effecten van IL1RL1 op astma worden weergegeven zoals gevonden in dit onderzoek.
SNPs in IL1RL1 zijn geassocieerd met astma, IL1RL1 methylatie in het bloed, met IL1RL1 expressie in longweefsel en in gekweekte bronchiale epitheelcellen en met IL1RL1-a waarden in het bloed.
• IL1RL1-a waardes zijn geassocieerd met (eosinofiel allergisch) astma (groene stippen).
• IL1RL1 methylatie is niet geassocieerd met astma en IL1RL1-a waardes.
• Het effect van IL1RL1 methylatie op IL1RL1 expressie, van IL1RL1 expressie op IL1RL1 eiwit en van IL1RL1 expressie op
astma is niet onderzocht in dit onderzoek.
Dichte lijnen laten de studies zien die gedaan zijn in dit onderzoek, onderbroken lijn zijn studies die niet onderzocht zijn. * De associatie die gevonden werd met IL1RL1-a waarden en astma, gaat specifiek om eosinofiel allergisch astma op de leef-tijd van 6 jaar. Naast astma is er ook onderzocht naar de associatie met IL1RL1 SNPS en specifiek astma kenmerken, zoals eosinofiele cellen in het bloed en leeftijd van ontslaan van astma. De associatie tussen IL1RL1-a waarden en eosionofielen is ook onderzocht. Tot slot is er het effect van IL1RL1 SNPs op ICS gebruik en op omgevingsfactoren, zoals virussen, onderzocht. SNP, single nucleotide polymorphism; meQTL, methylation quantitative trait locus; eQTL, expression quantitative trait locus; pQTL, protein quantitative trait locus; GWAS, genome-wide association study; EWAS, epigenome-wide associ-ation study.
Zoals beschreven bestaat astma uit verschillende fenotypes. Als je astma bestudeert kan je het vergelij-ken met suikerziekte (diabetes). Het is zeer belangrijk om te weten of iemand diabetes type 1 of 2 heeft aangezien beide op een andere manier ontstaan en een andere behandeling behoeven. Ons onderzoek laat zien dat op basis van oorzakelijke genen al onderscheid gemaakt kan worden tussen astma dat ont-staat op de kinderleeftijd dan wel volwassen leeftijd. Tevens laten we zien dat de IL33-IL1RL1 route be-langrijk is voor bepaalde piepende fenotypes bij kinderen en dat het IL1RL1 gen een bebe-langrijke rol speelt in de ontwikkeling van eosinofiele luchtwegontsteking dat kan leiden tot astma.
Een nadere beschouwing van de functie van IL1RL1 laat zien dat coderende, maar merendeels niet-co-derende astma risicoSNPs belangrijke regulatoren zijn voor IL1RL1 methylatie, IL1RL1 expressie (mRNA) en IL1RL1 eiwit waarden (IL1RL1-a). Een focus op specifiek de SNP rs1420101 in IL1RL1 laat zien dat kin-deren met het risico allel (T) minder IL1RL1 methylatie, minder expressie van IL1RL1 van zowel IL1RL1-b als IL1RL1-a in de longen en lagere eiwit waarden van IL1RL1-a in het bloed hebben. Rs1420101 is tevens geassocieerd met hoger aantal eosinofiele cellen in het bloed en met een verhoogd risico op allergische ontsteking, wat mogelijk veroorzaakt wordt door de lagere IL1RL1 methylatie, expressie en eiwit waarden die we vonden.
Kennis over de functie van een gen zorgt ervoor dat er gerichtere en meer persoonlijke behandeling kan worden gegeven (Tabel 1). Ons onderzoek laat zien dat medicatie die invloed heeft op de IL33-IL1RL1 rou-te zeer belangrijk kan zijn voor kinderen (en waarschijnlijk ook volwassenen) met allergisch eosinofiel astma. De IL1RL1 risico SNPs voor astma kunnen gebruikt worden om patiënten te detecteren met dit specifiek soort astma. Medicamenten die ontwikkeld zouden kunnen worden, en waar momenteel volop onderzoek naar wordt gedaan, zijn bijvoorbeeld anti-IL33 medicijnen die het ontstekingseffect van IL-33 kunnen onderdrukken. Daarnaast zou extra toediening van IL1RL1-a ook een optie kunnen zijn om een Th2 type ontsteking te dempen. Tot slot zou medicatie die de binding van IL-33 aan IL1RL1-b voorkomt ontwikkeld kunnen worden (een IL1RL1-b blokker), om het in gang zetten van de signaal cascade te blok-keren waardoor het ontstaan van een allergische ontsteking wordt voorkomen.
Tabel 1. Methodes voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen op basis van genen, met toekomstige opties voor IL1RL1.
Kinderen in Nederland krijgen na de geboorte een hielprik waarmee wordt gescreend op belangrijke ziektes. Tot op heden is het niet mogelijk om bij de geboorte al te voorspellen welk kind astma gaat ont-wikkelen en welk kind niet. Preventie en vroegtijdige behandeling van astma is belangrijk voor het be-houden van een goede longfunctie en vermindering van astma-aanvallen, ziekenhuisopnames en kwali-teit van leven. Ons onderzoek laat zien dat IL1RL1-a waarden gemeten op leeftijd van 2-3 jaar belangrijk kunnen zijn voor het voorspellen van eosinofiel astma op de leeftijd van 6 jaar. Nader onderzoek voor het ontdekken van o.a. normaalwaardes van IL1RL1-a waarden is nodig om deze biomarker daadwerkelijk toe te gaan passen in de kliniek. Doordat we laten zien dat de tot dusver ontdekte astmagenen niet bijdragen aan de voorspelling van astma is verder onderzoek nodig naar het vinden van nog meer risicogenen voor astma om in de toekomst risico voorspelling mogelijk te maken. Dit kan in combinatie met het verbe-teren van het definiëren van de astmafenotypes helpen om astma in de toekomst beter te voorspellen.
Hoe helpt dit nu de kinderen met astma en de artsen die hen behandelen?
Stel, er zijn twee kinderen. Het eerste kind is een meisje, geboren bij 41 weken in de winter met behulp van een keizersnede. Haar moeder heeft gerookt tot de 20e week van de zwangerschap en het meisje heeft flesvoeding gekregen als baby. Ze heeft een oudere zus die soms een astmapufje gebruikt omdat ze wat piept. Ze groeit op midden in de stad. Daarnaast heeft ze het risico astma-allel van rs14201010 (T). Het tweede kind is een jongen, geboren bij 37 weken in de lente. Zijn niet-allergische moeder heeft borst-voeding gegeven totdat hij 8 maanden oud was. Hij is enig kind en groeit op op een boerderij. Hij heeft het beschermende astma risico-allel van rs1420101 (C).
Beide kinderen belanden op de eerste hulp met benauwdheid en piepen veroorzaakt door het RS-virus op de leeftijd van 1,5 jaar.
Kijkend naar de resultaten van dit onderzoek zou ik suggereren dat het meisje een hogere kans heeft om astma te ontwikkelen op de leeftijd van 8 jaar in vergelijking met de jongen, op basis van de aanwe-zigheid van meerdere persoonlijke en omgevingsgerelateerde astma risicofactoren en op basis van het IL1RL1 gen. De arts op de eerste hulp zou haar naar huis kunnen laten gaan met een recept voor kortwer-kende astma luchtwegverwijders en aan ouders het advies meegeven om zoveel mogelijk risicofactoren uit de omgeving te verwijderen dan wel te vermijden. Een testperiode voor ICS pufjes kan ook overwo-gen worden. Een goede follow-up door de huisarts is nodig met herhaalde longfunctiemetinoverwo-gen waarbij opschaling in medicatie nodig is zodra er een achteruitgang in longfunctie of toename van symptomen wordt bemerkt. Omdat ze het risico astma-allel van rs1420101 heeft, zou ze een kandidaat kunnen zijn voor (toekomstige) therapeutische toediening van IL1RL1-a (Figuur 6).
Figuur 6. Levensloop van een kind waarin meerdere pre- en perinatale (o.a. rokende moeder, het krijgen van flesvoe-ding), familiale (o.a. allergische broer of zus), omgevingsgerelateerde (o.a. luchtwegvervuiling) en persoonlijke ge-beurtenissen (o.a. het krijgen van een virale infectie) worden getoond die invloed hebben op het DNA van een kind wat uiteindelijk resulteert in het al dan niet ontwikkelen van astma met de daarbij behorende longfunctie en hoeveelheid eosinofiele cellen in het bloed. (Figuur mede mogelijk gemaakt door H.D. Dijk).
Helaas is er momenteel, door het complexe mechanisme achter de ontwikkeling van astma, de daadwer-kelijke voorspelling en prognose van deze twee patiënten nog niet perfect. Door verder te gaan met on-derzoek, met bijvoorbeeld de ontwikkeling van grote multi-etniciteit cohorten met langdurige follow-up en karakteriseren van fenotype en (epi)genetica data vanaf de geboorte, naast uitgebreide persoonlijke, familiale, omgeving en psychosociale gegevens kan het ultieme doel van het beter voorspellen, voorkomen en (persoonlijk) behandelen van de verschillende soorten van astma op latere leeftijd nagestreefd worden.
Longen geven adem,
liefde geeft leven
-Tijdens het doen van mijn onderzoek had ik soms het idee alsof ik me in een sprook-je bevond. Maar er waren ook tijden dat het voelde alsof ik in een pure detective, een zelfhulpboek of een foute doktersroman beland was. Alle woorden zijn geschreven en ik ben ontzettend trots op het proefschrift wat nu af is en waar ik de afgelopen jaren zo hard aan heb gewerkt. Deze laatste pagina’s wil ik graag gebruiken om de mensen te bedanken die een belangrijke rol hebben gespeeld bij het onderzoek en de totstandkoming van dit bijzondere boek. >>
>Allereerst wil ik mijn promotoren bedanken pro-fessor Gerard Koppelman en emeritus professor Dirkje Postma.
Beste Gerard, wat was ik onder de indruk en trots toen jij gelijk aan het begin van mijn onder-zoeksperiode je oratie hield. En in de jaren dat we samen hebben gewerkt, ook op de poli, is die be-wondering voor je alleen maar groter geworden. Niet alleen op het gebied van kennis, maar ook in de manier waarop je wetenschap, kliniek en een gezinsleven weet te combineren. Je lijfspreuk ‘you can influence the methods, you can influence the interpretation, but you can’t change the results’ heeft me geleerd om echt gedegen onderzoek te doen waar ik altijd achter kan staan. Daarnaast wil ik je bedanken voor alle ruimte die je me hebt gegeven, de tissues en glimlachen die altijd klaar stonden en de mooie gesprekken die we hebben gevoerd. En je mode-gen heeft zich aardig ont-wikkeld hoor in de afgelopen jaren, want ik zie toch echt minder coltruien en meer puntschoenen voorbij komen de laatste tijd….
Beste Dirkje, ik vind het heel bijzonder en ben je erg dankbaar dat je zelfs na je pensionering nog mijn promotor bent gebleven en nog steeds altijd voor me klaar staat. Je vragen en opmerkingen waren pit-tig, maar altijd kloppend en waardevol en ze hebben mijn promotie echt naar een hoger niveau getild. Door jou heb ik geleerd, dat een antwoord niet gelijk het einde betekent van een vraag, maar dat je altijd verder moet blijven denken. Onze wandelingen en inspirerende gesprekken zal ik nooit vergeten en ik hoop zeker nog vaker met jou de (kunstzinnige) om-geving van Groningen te kunnen ontdekken. >Daarnaast wil ik een paar mensen met wie ik de afgelopen periode ook heel nauw heb samenge-werkt speciaal bedanken, Judith Vonk, Martijn Nawijn en Ilja Nolte. Beste Judith, altijd was je behulpzaam en bereid om te helpen. Je positieve en ontspannen instelling in de academische wil-dernis hebben ervoor gezorgd dat ik statistiek net iets minder eng ben gaan vinden. Beste Martijn, de kennis, die in jou schuilt, is verbazingwekkend en jouw hulp bij mijn papers heeft ze altijd net dat beetje extra’s gegeven. Beste Ilja, wat hebben we samen een klus gehad aan de imputatie set van
PIAMA en wat ben ik dankbaar voor al je hulp hier-bij. Zonder jou zat ik nu waarschijnlijk nog naar alle ‘R’ bommen te staren.
>Dear members of the reading committee, prof. dr. C.K. van der Ent, prof. dr. H.M. Boezen and prof. dr. J.V. Fahy, I’m honored for your willingness and time to review this thesis and would like to thank professor van der Ent and professor Boezen for their presence at my defense. Professor Fahy, I hope we will meet another time in person. >Ik wil alle leden van GRIAC en de System Genetics bedanken. Het is heel bijzonder om te zien hoeveel kennis en behulpzaamheid in deze groepen heerst en door alle dinsdagmiddag- en vrijdagochtend meetin-gen ben ik veel te weten gekomen over verschillende onderzoeksvormen. Daarnaast waren de congressen en borrels met elkaar ook altijd heel gezellig. Speciaal uit deze groepen wil ik graag nog een paar mensen noemen: Lieve Olga, de manier hoe jij me stapje voor stapje kennis liet maken met de genetica was heel fijn en ik wil je bedanken voor alle gezellige kopjes thee en drankjes waar we ook buiten het werk heerlijk samen van konden en kunnen genieten. Lieve Maartje, onze hotline gesprekken hebben mijn onderzoeksperiode echt meer glans gegeven en ik ben je ontzettend dankbaar voor al je hulp en vooral het geduld dat je had met het uitleggen van ingewikkelde scripts.
Lieve Kim, ik bewonder je om de manier hoe je keuzes maakt. Bedankt voor alle fijne gesprekken op en ook buiten het werk.
Dear Cheng, I admire you for all your knowledge and your willingness to share some of that with me. And remember, the sexiest job in the next years will be that of an (epigenetic) statistician. Dear Alen, I admire you for your inexhaustible work spirit and your Australian heart. Thank you so much for all your help and lifesaving canoe advise.
Beste Maarten, Corneel en Laura, jullie ook bedankt voor het helpen en meedenken bij verschillende IL-1RL1 analyses.
>Beste Charlotte, heel erg bedankt voor al je hulp bij onze predictie studie. Ik hoop dat de genetische modellen je niet al te erg hebben afgeschrikt van het doen van onderzoek, want je hebt laten zien dat je het echt goed kan. Ik wens je heel veel succes met je verdere Geneeskunde studie en je coschap-pen in Deventer.
>Graag wil ik de PIAMA onderzoekers bedanken voor al hun behulpzaamheid, adviezen en kritisch mee-denken. Bert Brunekreef, Ulrike Gehring, Alet Wij-ga, Jet Smit, Marjan Tewis, en alle anderen, bedankt voor de fijne samenwerking.
Speciaal wil ik nog noemen de mensen uit Rotter-dam. Beste Johan, tijdens mijn sollicitatiegesprek met u kwam ik net uit de nachtdienst en door mijn slaaptekort was dat het meest gezellige sollicita-tiegesprek wat ik ooit heb gehad. Heel erg bedankt dat u me (toch) de kans hebt gegeven dit promo-tieonderzoek te kunnen doen.
Beste Ralf, ik ben je nog altijd dankbaar voor de fijne overdracht aan het begin van mijn promotie en door jou waren mijn eerste genetica-analyses net wat minder spannend. Ook bedankt voor alle gezelligheid in Rotterdam.
>Alle longfunctiemedewerkers uit het UMCG die hebben meegeholpen met het verkrijgen van ver-schillende data van de PIAMA deelnemers wil ik ook graag bedanken
>To perform good genetic research, collaboration is necessary and therefore I’m really grateful that I had the opportunity to work with many inspiring resear-chers from different international cohort studies. Dear Erik Melén, Ashish Kumar, Olena Gruzieva and all the others, thank you for the nice collabo-ration in the MeDALL consortium and your hospi-tality in Stockholm.
Dear Anke Hilse Maitland-van der Zee, Susanne Vijverberg, Niloufar Farzan, and the other mem-bers of the PiCA consortium, thank you for your willingness to share your data and to work to-gether to obtain better research. Susanne, ik heb soms nog kramp in m’n handen van al ons DNA pipeteren. Bedankt voor je fijne opvang in Utrecht en al je hulp.
Dear Ian Sayers and Micheal Portelli, I admire both of you for your perseverance and drive to perform the best research possible. I hope we will collaborate more in the future.
Dear members of the ALSPAC, DAG, ADEM, MAAS, NORM studies and the Lung Tissue Cohort, thank you for all your help in the studies performed in this thesis.
>De (gepensioneerde) kinderartsen, fellows en verpleegkundigen van de Kinderlongziekten en Allergologie afdeling van de Beatrix Kinderkliniek; Erik Duiverman, Bart Rottier, Ewoud Dubois, Eli-anne Vrijlandt, Brigitte Willemse, AliEli-anne Sprik-kelman, Annelies Zwitserloot, Elin Kersten, en de anderen. Ik heb erg genoten en veel geleerd van de (radiologie) besprekingen en de astma poli’s, die ik met jullie heb kunnen doen. Bedankt voor jullie toegankelijkheid, enthousiasme en delen van jul-lie kennis!
>Beste secretaresses van Gerard en Dirkje; Geor-gette, Jacoline, Janet, Helma, Vanessa, Sietske en Renee, bedankt dat jullie altijd nog een plekje in de overvolle agenda’s van hen beiden voor me wis-ten te creëren.
>Lieve kamergenoten; Néomi, Henk, Grissel, Anne, Anke, Erik, Dorien, Ella en Elske. Wat was ik altijd blij als ik de deur al open zag staan van onze kamer als ik op het werk kwam en wist dat een van jullie er zat om de dag een stuk gezelliger te ma-ken, bedankt!
>Uiteraard wil ik ook alle deelnemers van de co-horten en studies waar ik mee heb gewerkt be-danken. Zonder jullie bereidwilligheid zou mijn onderzoek niet mogelijk zijn geweest.
>Beste alumnikring Amsterdam van de Rijksuniver-siteit Groningen en de medewerkers verbonden aan het Ubbo Emmius fonds, bedankt voor de speciale bijeenkomsten en de interesse in mijn onderzoek. >A huge thanks to all the staff members of the De-partment of Respiratory Medicine from the Child-ren’s Hospital at Westmead (Sydney). You made me feel straight at home on the other side of the world. And that was not only because of the high tea sessions (which I still haven’t been able to im-plement in the Dutch hospital workday).
Dear Dominic, you are the most inspiring person I’ve ever met and you are a great example to me. Our study on cystic fibrosis got me ‘addicted’ to re-search and was the reason to apply for a PhD posi-tion in the Netherlands. Thank you for your trust in me. A bike is always ready for you in the great Groningen in Groningen.
>Beste collega’s van het Universitair Centrum voor Psychiatrie en dan vooral de mensen van de Psy-chosen afdeling, ik heb, naast het doen van mijn onderzoek, een zeer fijne tijd bij jullie gehad. Be-dankt voor alle vrijheid, die ik kreeg om een zo cre-atief mogelijke arts te kunnen zijn.
>Beste collega’s van de afdeling Hematologie in het UMCG, ik heb veel bewondering voor de ma-nier waarop jullie wetenschap en kliniek weten te combineren op de afdeling, en bij elke patiënt weer streven naar de beste behandeling. Bedankt voor het leerzame jaar en alle ruimte die ik kreeg om mijn promotie af te maken.
>I would like to thank my good friends Plink, SNP-test, R, IMPUTE and Gtool for their collaborati-on. Although I still haven’t decided if the world is easier or more complicated with you in it.
>Thanks also to my scientific friends on the gene-tic forum like SNP lover and Linuxmaster for let-ting me feel part of the dangerous world of coding. >Ik kan daarnaast niet genoeg de datamanagers bedanken, die de data van mijn gecrashte 8 TB harde schijf hebben weten terug te halen. Opslaan, opslaan, dubbel opslaan en voor de zekerheid ook nog maar ergens in een sok opbergen is sindsdien het streven.
>Lieve Ellen, wat een bijzonder proces was het om samen met jou de lay-out van dit proefschrift te mo-gen maken. Bedankt dat ik even in je creatieve speel-tuin heb mogen meespelen.
>Naast het doen van onderzoek heb ik tijdens mijn promotie ook meerdere nevenactiviteiten gedaan waar ik veel energie uit heb gehaald en echte vrien-den aan heb overgehouvrien-den.
Alle leden van TalentWeb Groningen en dan vooral mijn oud bestuursgenoten; Mark, Johannes, Ger-da, Mira, Gijs, Steven, Wilbert, Kirsten, Mendel en Cesco. Door jullie heb ik de echte kracht van sa-menwerken ervaren, bedankt.
Bedankt ook mijn oud bestuursgenoten en alle leden van de Landelijke Vereniging van Genomi-neerden voor de Professor Chris Gips Geneeskun-deprijs voor het samen bouwen aan een groot wetenschappelijk kennisnetwerk. Beste professor Chris Gips, wat was het een speciaal moment om samen de handtekening te zetten, die leidde tot de oprichting van de vereniging. Bedankt voor al uw adviezen en het overdragen van uw kennis. I would like to thank also the GSMS PhD congress 2015 board; Heleen, Charlotte, Ena, Mirjan, Tushar, Stefan and Dario. I really enjoyed our year of hard work together in which we all discovered our own ta-lents. I’m still so proud of what we’ve accomplished!
Beste organisatie van Jong UMCG, wat heb ik het altijd leuk gevonden om door jullie wat meer te weten te komen over de dingen die spelen in het UMCG buiten het onderzoeks- en witte-jas leven om. Bedankt hiervoor.
Beste (actieve) leden van Young Link; Eline, Ali-anne, Brechtje, Judith, Griëtte, Donald, Marten, Annemijn, Floor, Mark, Johan en Marius, bedankt voor jullie begrip als ik weer eens een vergadering niet redde door niet te stoppen piepers. Ik hoop dat we samen nog mooie avonden gaan organiseren. Dear members from the Gopher board and the GSMS PhD Council, thank you for organizing ama-zing PhD events. Besides all the fun I had it was always nice meeting fellow PhD students who un-derwent the same issues. A PhD problem shared is a PhD problem halved.
>Lieve paranimfen, met twee Marliezen naast me kan het niet meer fout gaan. Marlies Barre-Wabe-ke, lieve zuster, na mijn promotie heb ik weer een geweldige herinnering, die ik kan toevoegen aan de zovele die ik al samen met je heb. Onze logeerweek-enden, nooit normaal lopende vakanties en heerlij-ke gesprekheerlij-ken zijn zo waardevol voor me geweest en hopelijk zullen er in de toekomst nog vele volgen. Marlies Ketelaar, naast een hele fijne collega ben je ook echt een vriendin van me geworden. Ik heb veel bewondering voor je wilskracht om je eigen onderzoek tot een groot succes te maken (wat sowieso gaat lukken). Onze adviesgevende fiets-rondjes Hoornse meer waren en zijn onmisbaar. Ik hoop dat we nog vaak zullen samenwerken, op welk (dicht) gebied dan ook.
>Lieve vrienden, bedankt dat jullie zijn zoals jullie zijn en dat jullie altijd voor me klaar stonden de af-gelopen jaren. Bedankt voor de ladingen (cactus vijg) thee, lieve kaartjes, de lach- en huilbuien, de ontspan-nende shopsessies en concerten, mooie wandel- en fietstochten en zoveel meer wat me echt door mijn onderzoeksperiode heen heeft geholpen.
Dappere Maaik, vanaf het intro groepje van Ge-neeskunde zijn we vriendinnen en wat heb ik veel aan je gehad de afgelopen jaren. Bedankt voor je altijd luisterend oor, je niet te stoppen enthousias-me en je fijne omhelzingen. Ik hoop je echt te kun-nen opzoeken in Canada!
Wereldreizende Diana, lieve derde paranimf, doordat we samen aan het grote salsa avontuur begonnen hebben we in korte tijd een hele sterke band opgebouwd. Op het werk ben je een grote steun geweest, maar ook daarbuiten kon en kan ik altijd op je bouwen. Ik ben heel benieuwd waar jij je uiteindelijk gaat settelen! Advies: dicht bij mij in de buurt.
Doorzettende Xuewei, een kindje, weer zwanger zijn, beginnen als specialist en ook nog even pro-moveren, je doet het allemaal! Ik vind het heel bij-zonder dat we tegelijk onze promotie afronden en ben vereerd dat ik op jouw dag naast je mag staan. Stoere Irissie, ik luister altijd vol verbazing naar de verhalen over je grote zee- en vliegavonturen, wat ben ik trots op je dat je dit allemaal doet en durft. Je adviezen zijn altijd heel doordacht en waardevol en ik hoop dat we in de toekomst nog vele mooie gesprekken samen gaan hebben.
Avontuurlijke Sharon, we kennen elkaar door en door en je vriendschap is van onschatbare waarde voor me. Ik kijk nog steeds uit naar ons lianenslingeren. Amazing Chara, I don’t think I would have survived the Helper Brink house if you were not my room-mate (ignoring the ‘almost blowing up the house’ moment).You always make me smile and there’s no one with who I can better speak EnglishDutch-Greek with. We will reunite soon!
Lieve Lisette, Marian en Marjolein, bedankt voor de mooie Geneeskundetijd samen en ik hoop dat we in de toekomst elkaar mogen blijven volgen. Lieve Mark en Johannes, door jullie steun, humor en enthousiasme voelden sommige vloeren net wat steviger aan onder m’n voeten.
Lieve Buufen, Suzan en Dineke, betere buurvrou-wen bestaan er niet! En ondanks dat jullie niet meer naast me wonen heb ik het idee dat jullie toch altijd dicht in de buurt zijn.
Lieve Stefanie, Elske, Mayke, Marianne, Marieth, Irna, Sarit, Marieke, Margriet, Hilda, Mirjam, San-ne, Marjan, Heleen, Marjolein, Marloes, Ingrid, Nikki, Mardi, Marit, Ilse, Joyce, Nicole, Gerda, Kiki, Juliëtte en Maaike, bedankt voor alle weten-schappelijke, creatieve, inspirerende, dansende en steunende manieren waarop jullie me de afgelo-pen jaren hebben bijgestaan.
>Meiden van de boekenclub; Charlotte, Heleen, Sandra, Liselore, Elouise, Irna, Judith en Tamara, onze avonden waren en zijn elke maand weer een heerlijk ontspanmomentje en het was fijn om op deze manier ‘verplicht’ andere literatuur te lezen dan alleen maar artikelen. Bedankt voor de gezel-ligheid en mooie discussies.
>Tevens wil ik de swingende salsa mensen bedan-ken voor alle mooie dansavonden, feestjes en les-sen. Tijdens het (proberen te) volgen van ingewik-kelde passen was het onmogelijk om nog aan een promotieonderzoek te denken.
>Erik-Jan, bedankt dat je mijn danspartner was, we kletsten soms meer dan dat we dansten en ik hoop dat we in de toekomst beide nog veel samen zullen blijven doen.
>Lieve Freek en Guus, bedankt voor het altijd rust-gevend blijven rondzwemmen als ik weer eens als een stresskip bezig was.
>Dappere Anneke, elk bezoekje aan jou en Minke ligt opgeslagen in een gouden doosje. We blijven elkaar vasthouden.
>En dan wil ik tot slot mijn familie bedanken. In het bijzonder mijn lieve en trotse oma Oostra, sterke oervrouw van de familie. Met jullie allemaal deel ik een stukje DNA wat ons verbindt en zal blijven ver-binden wat er ook gebeurt. Bedankt voor al jullie
me-deleven en steun tijdens mijn onderzoeksperiode. Lieve Machiel, lief tantetje, lieve ome Sytze, jullie harten kloppen voor altijd in de onze.
>Lieve zussen, onze genen samen vormen een per-fecte drie-eenheid. Lieve Trudy, grote zus, als kind was het heerlijk om je voetsporen te mogen vol-gen. Later zijn we allebei onze eigen weg gegaan, maar ik voel nu nog altijd je hand in de mijne, die me steunt en zegt dat alles goed komt. Bedankt voor je onbedaarlijke lachsalvo’s waarbij je niets anders kan doen als net zo hard mee gaan lachen. Lieve Mariette, klein zusje met de grootste klasse. We worden vaak tweelingzussen genoemd en ook al lijken we inderdaad veel op elkaar, toch ben jij uniek in de manier waarop je naar dingen kijkt en hoe je ze aanvoelt. Bedankt voor alle momenten waarop je me met een rake opmerking weer even met beide benen op de grond zette. Robin, je voelt (zeker als mede-onderzoeker) echt onderdeel van het gezin, bedankt.
>En dan als laatste mijn ouders, bedankt voor al jullie liefde en steun. Lieve vader, mede-Bond fan, je hebt me de afgelopen jaren geleerd dat ik niet zo bang moet zijn om te zwemmen, en je hebt (zoals altijd) gelijk gehad, het water was nooit zo diep als ik dacht. Lieve Mutti, ik kan je niet genoeg ‘ik ren naar je toe en duw je bijna omver’ knuffels geven om je te bedanken voor alle manieren waarop jij de afgelopen jaren er voor me bent geweest. Ik ben zo trots dat jij mijn moeder bent.
Ik vrees dat ik na mijn promotie geen excuus meer heb om mijn troep/zeer waardevolle spullen bij jullie eindelijk te komen uitzoeken dus zet de zelf-gemaakte cake maar vast klaar, ik kom eraan!
Over de Auteur
Fokelina Nicole Dijk werd geboren op 7 oktober 1985 in Groningen. Ze groeide op met haar ouders en twee zussen in Zuidlaren. Haar VWO ‘diploma Cultuur en Maatschappij’ behaalde zij als jongste leerling van het Maartens College te Haren in 2003. Tijdens haar examenjaar kwam Nicole erachter dat ze arts wilde worden en heeft toen middels certificaten in het jaar daaropvolgend haar VWO ‘diploma Natuur en Gezondheid’ behaald bij het Alfa College in Groningen met de prijs voor het hoogste Scheikunde cijfer op het landelijk examen. Na in 2004 helaas uitgeloot te zijn kon ze in 2005 beginnen aan haar zo gewenste studie Geneeskunde bij de Rijksuniversiteit Groningen. Haar doel was om oncoloog te worden en ‘kanker te genezen’, maar tijdens haar opleiding en coschappen raakte ze gefascineerd door de Kindergeneeskunde.
Haar wetenschappelijke stage regelde ze daarom bij het Children’s Hospital in Westmead (Sydney) in Aus-tralië. Hier deed ze onderzoek onder begeleiding van prof. dr. Dominic Fitzgerald naar de effecten van hielprik screening op cystic fibrosis op het ziektebeloop rond de overgang naar de volwassen zorg. Hieruit volgden twee publicaties en ze schreef een review over longembolieën bij kinderen in diezelfde periode. Tevens deelde ze haar buitenlandse onderzoeks avonturen in een column in het medische tijdschrift ‘Arts en Auto’. Voor haar onderzoek in Australië werd ze genomineerd voor de Professor Chris Gips Geneeskundeprijs. werd ze genomi-neerd voor de Professor Chris Gips Geneeskundeprijs.
Terug in Nederland deed ze haar semi-arts stage Kindergeneeskunde in het Martini Ziekenhuis in Groningen, waar ze tevens onderzoek deed naar continue glucose monitoring bij kinderen met Diabetes type 1 onder be-geleiding van dr. J.P. Rake. In 2011 behaalde ze cum laude haar artsendiploma. Hierna begon ze als arts assistent niet in opleiding (ANIOS) kindergeneeskunde in het Martini Ziekenhuis. Het onderzoek liet haar echter niet los daarom begon ze in 2012 aan een promotietraject onder begeleiding van prof. dr. G.H. Koppelman en prof. dr. D.S. Postma in het Universitair Medisch Centrum Groningen bij de afdeling Kinderlongziekten en Kinderal-lergologie. Haar onderzoek was gefocust op de (epi)genetische aspecten van astma bij kinderen. Naast haar onderzoek was ze ook werkzaam als arts bij de polikliniek Kinderlongziekten en heeft ze o.a. het certificaat van de ‘Training Upcoming Leaders in Pediatric Science’ (TULIPS) behaald. Tevens deed ze de opleiding tot Ep-idemioloog B, waarvoor ze zich na de verdediging van haar proefschrift succesvol zal kunnen laten registeren. De resultaten van haar onderzoek zijn gepresenteerd op meerdere internationale en nationale congressen. Naast haar promotietraject heeft Nicole meerdere nevenactiviteiten gedaan. Zo was ze vicevoorzitter en sec-retaris van de Talent Web Groningen en medeoprichter met aansluitend de eerste voorzitter van de Landelijke Vereniging van de Professor Chris Gips Geneeskundeprijs. Ook heeft ze met een aantal mede PhD studenten het GSMS PhD Congres in 2015 georganiseerd waarbij ze de taak van ‘spreker coördinator’ vervulde. Ze was betrokken bij de oprichting van Jong UMCG en zat daarna in de organisatie hiervan. Momenteel is ze nog am-bassadeur van Younglink en organiseert hiervoor verscheidende activiteiten.
Omdat ze naast haar artsenfunctie ook maatschappelijk betrokken is bij de gezondheid van kinderen werd ze in 2016 geselecteerd om te presenteren op het ‘Falling Walls Lab Groningen’ evenement waarbij ze pleitte voor de vervanging van het grote gebruik van suikerhoudende dranken bij kinderen door kindvriendelijke thee. Vanaf 2016 is Nicole huisdichter van de Beatrix Kinderkliniek in het UMCG en tijdens een Valentijns dichtac-tie heeft zij in 2018 geld ingezameld voor de stichting Vrienden Beatrix Kinderziekenhuis UMCG. De week na haar proefschrift verdediging zal zij gaan dichten met de poliklinische en opgenomen kinderen van de Beatrix Kinderkliniek. Ze is redactielid bij het Poëziepaleis en haar eerste kinderboek is in de maak.
Van april 2017 tot oktober 2017 heeft Nicole gewerkt als ANIOS bij het Universitair Centrum Psychiatrie in Gron-ingen en aansluitend heeft zij een jaar gewerkt als ANIOS op de afdeling Hematologie in het UMCG. Naast deze werkzaamheden heeft zij haar promotie afgerond welke zij op 3 december 2018 zal gaan verdedigen.
About the Author
Fokelina Nicole Dijk was born on October 7th 1985 in Groningen, the Netherlands. She grew up with her parents and two sisters in Zuidlaren. She obtained her secondary school diploma, profile Culture and Society, as youngest student at the Maartens College in Haren in 2003. In her final year Nicole realized she wanted to become a phy-sician and therefore she obtained her secondary school diploma, profile Nature and Health, through certificates in the following year at the Alfa College in Groningen. She received a price for obtaining the highest grade on the Dutch national Chemistry exam.
In 2005 she was selected to start her desired study in Medicine at the University of Groningen.
She intended to become an oncologist and ‘cure cancer’, but during her training and internships she became fascinat-ed by Pfascinat-ediatrics. Therefore she arrangfascinat-ed her master scientific elective of Mfascinat-edicine at the Children’s Hospital West-mead, Sydney, Australia under supervision of Prof. Dr. Dominic Fitzgerald. Here she investigated the effects of new-born screening for cystic fibrosis on disease outcomes at the age of transfer to adult care. This research resulted in two publications and she wrote a review about pulmonary embolism in children throughout the same period. During her time in Australia she also wrote a column for a Dutch medical journal in which she shared her experiences of perform-ing research in a foreign country. For her research she was nominated the Professor Chris Gips Medicine Prize. Back in the Netherlands she performed her final medical internship at the Pediatric department at the Martini Hospital, Groningen, where she also investigated continuous glucose monitoring in children with Diabetes Type I under supervision of Dr. J.P. Rake. In 2011 she received her Medical degree with honors. Her first job as a medical resident was at the Pediatric Department at the Martini Hospital. However, since she still had an affinity with scientific research, she started a PhD-project under supervision of Prof. Dr. G.H. Koppelman and Prof. Dr. D.S. Postma at the department of Pediatric Pulmonology and Pediatric Allergology of the University Medical Centre Groningen (UMCG). Her research focused on the (epi)genetics of pediatric asthma. Besides performing research she also worked as a medical doctor at the outpatient clinics of Pediatric Pulmonology and obtained her certificate of the ‘Training Upcoming Leaders in Pediatric Science’ (TULIPS). During her PhD she received training as an epi-demiologist B, for which she will be successfully registered after her PhD defense. The results of her research were presented at multiple international and national conferences.
In addition to her PhD-project Nicole was involved in multiple extracurricular activities. For example, she was vice president and secretary of the Talent Web Groningen and co-founder of the National Association of Nominees for the Professor Chris Gips Medicine Prize, followed by chairing this association. Moreover, she organized the GSMS PhD congress in 2015 together with some fellow PhD students, wherein she fulfilled the role of ‘speaker coordinator’. She was involved in the establishment of Young UMCG and became a member of the organisation committee. Currently, she is still ambassador for Younglink and organizes multiple activities for this society that is focused on early career development.
Besides her role as a physician, she is also socially committed to the health of children; therefore she was selected to present at the ‘Falling Walls Lab Groningen’ event in 2016. Here she advocated to replace the extensively used sugar-sweetened beverages in children by child-friendly tea.
As of 2016, Nicole is the poet-in-residence of the Beatrix Children’s Hospital at the UMCG and during a Valentine’s poetry contest she raised money for the foundation of “Friends of the Beatrix Children’s Hospital UMCG” in 2018. The week after her PhD defense she will make poems together with the patients from the Beatrix Children’s Hos-pital. At the moment she is editor of the Foundation of the Poetry Palace and she is writing her first children’s book. From April 2017 until October 2017, Nicole worked as a resident at the University Center for Psychiatry in Gronin-gen and subsequently she worked as a resident in the Hematology department at the UMCG for a year. In parallel with this work, she has finalized her PhD-project which she will defend on December 3th, 2018.
List of Publications
Published
Vonk JM, Nieuwenhuis MAE, Dijk FN, Boudier A, Siroux V, Bouzigon E, Probst-Hensch N, Imboden M,
Keidel D, Sin D, Bossé Y, Hao K, van den Berge M, Faiz A, Koppelman GH, Postma DS. Novel genes and insights in complete asthma remission: A genome-wide association study on clinical and complete asthma remission. Clin Exp Allergy. 2018;48:1286-96.
Dijk FN, Xu C, Melén E, Carsin AE, Kumar A, Nolte IM, Gruzieva O, Pershagen G, Grotenboer NS,
Savenije OEM, Antó JM, Lavi I, Dobaño C, Bousquet J, van der Vlies P, van der Valk RJP, de Jongste JC, Nawijn MC, Guerra S, Postma DS, Koppelman GH. Genetic regulation of IL1RL1 methylation and IL-1RL1-a protein levels in asthma. Eur Respir J. 2018:8;51:1701377.
Farzan N, Vijverberg SJ, Andiappan AK, Arianto L, Berce V, Blanca-López N,Bisgaard H, Bønnelykke K, Burchard EG, Campo P, Canino G, Carleton B, Celedón JC,Chew FT, Chiang WC, Cloutier MM, Daley D, Den Dekker HT, Dijk FN, Duijts L,Flores C, Forno E, Hawcutt DB, Hernandez-Pacheco N, de Jongste JC, Kabesch
M,Koppelman GH, Manolopoulos VG, Melén E, Mukhopadhyay S, Nilsson S, Palmer CN, Pino-Yanes M, Pirmohamed M, Potočnik U, Raaijmakers JA, Repnik K, Schieck M, Sio YY, Smyth RL, Szalai C, Tantisira KG, Turner S, van der Schee MP, Verhamme KM,Maitland-van der Zee AH. Rationale and design of the multi-ethnic Pharmacogenomics in Childhood Asthma consortium. Pharmacogenomics. 2017;18:931-43. Ketelaar ME, van de Kant KD, Dijk FN, Klaassen EM, Grotenboer NS, Nawijn MC, Dompeling E,
Koppel-man GH. Predictive value of serum sST2 in preschool wheezers for development of asthma with high FeNO. Allergy. 2017;72:1811-15.
Gallo V, Dijk FN, Holloway JW, Ring SM, Koppelman GH, Postma DS, Strachan DP, Granell R, de
Jong-ste JC, Jaddoe VW, den Dekker HT, Duijts L, Henderson AJ, Shaheen SO. TRPA1 gene polymorphisms and childhood asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28:191-8.
Fuertes E, Söderhäll C, Acevedo N, Becker A, Brauer M, Chan-Yeung M, Dijk FN, Heinrich J, de Jongste
J, Koppelman GH, Postma DS, Kere J, Kozyrskyj AL, Pershagen G, Sandford A, Standl M, Tiesler CM, Waldenberger M, Westman M, Carlsten C, Melén E. Associations between the 17q21 region and aller-gic rhinitis in 5 birth cohorts. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:573-6.
Savenije OE, Mahachie John JM, Granell R, Kerkhof M, Dijk FN, Jongste JC, Smit HA, Brunekreef B,
Postma DS, Van Steen K, Henderson J, Koppelman GH. Association of IL33-IL-1 receptor-like 1 (IL1RL1) pathway polymorphisms with wheezing phenotypes and asthma in childhood. J Allergy Clin Immu-nol. 2014;134:170-7.
Dijk FN, de Jongste JC, Postma DS, Koppelman GH. Genetics of onset of asthma. Curr Opin Allergy
Clin Immunol. 2013;13:193-202.
Dijk FN, Fitzgerald DA. The impact of newborn screening and earlier intervention on the clinical
course of cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2012;13:220-5.
Dijk FN, Curtin J, Lord D, Fitzgerald DA. Pulmonary embolism in children. Paediatr Respir Rev.
2012;13:112-22.
Dijk FN, McKay K, Barzi F, Gaskin KJ, Fitzgerald DA. Improved survival in cystic fibrosis patients
diag-nosed by newborn screening compared to a historical cohort from the same centre. Arch Dis Child. 2011;96:1118-23.
Submitted for peer review
Dijk FN, Folkersma C, Gruzieva O, et al. Genetic risk scores do not improve asthma prediction in
child-hood. Conditionally accepted, J Allergy Clin Immunol. 2018.
Dijk FN, Vijverberg SJ, Hernandez-Pacheco N, et al. IL1RL1 gene variations are associated with asthma
exacerbations in children and adolescents using inhaled corticosteroids. 2018.
Dijk FN, Portellli MA, Shrine N, Ketelaar M, Grotenboer NE, Obeidat M, et al. Phenotypic and
functional translation of IL1RL1 locus polymorphisms in lung tissue and airway epithelium in asthma. 2018.
