[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 0 ]
Geneesmiddelen op een goudschaaltje
De balans
van baat en schade
A
an rationeel geneesmiddelgebruik gaat een zorgvuldige afweging vooraf van de te verwachten baat (positieve e±ecten op de gezondheid) en de mogelijke schade (negatieve e±ecten op de gezondheid). Hiervoor is gedetailleerde en veelomvattende kennis nodig van de e±ectiviteit van de verschillende in aanmerking komende geneesmiddelen, van de mogelijk bijwerkingen en de ernst en defrequentie daarvan, en van de ernst en de prognose van de ziekte wanneer geen behandeling wordt ingesteld.
Ter bepaling van de gedachte is in figuur 1 een vereenvoudigde afbeelding van de balans van baat en schade van een geneesmiddel gegeven. In dit voorbeeld zijn ter rechter zijde 5000 patiënten weergegeven die met succes een pijnstiller gebruikten en links twee patiënten met een ernstige bijwerking: één patiënt met sepsis door agranulocytose en één met een acute maagbloeding, waarvoor chirurgische interventie nodig was. Blijkens de uitslag van de naald is de balans in evenwicht: het gewicht (de ‘area under the curve’) is links en rechts gelijk. Toch roept de afbeelding twijfels
op. Het enthousiasme voor het geneesmiddel van de patiënten links en rechts zal sterk verschillen.
Belangrijke vragen zijn of baat en schade van een geneesmiddel in één en dezelfde maat kunnen worden uitgedrukt, of zodoende objectief de ‘netto’ waarde kan worden berekend, of hiermee een vergelijking van verschillende geneesmiddelen mogelijk is, en of op deze manier het veel voorkomende dilemma dat ‘tegenover een bevredigende behandeling van velen ernstige schade bij enkelen staat’, voldoende duidelijk tot uitdrukking wordt gebracht.
Het onderzoek waarop de kennis van een genees- middel is gebaseerd, kan vanuit wetenschappelijk, ethisch en juridisch perspectief worden verdeeld in onderzoek vóór en ná de toelating van het middel.
Geneesmiddelonderzoek vóór toelating
Behalve aan de resultaten van farmaceutisch en dierexperimenteel onderzoek, is de kennis van een geneesmiddel in hoofdzaak ontleend aan de bevindingen van het humaan en klinisch-farmacologisch onderzoek dat aan de toelating voorafgaat. Dit onderzoek wordt vaak in opdracht van een farmaceutisch bedrijf verricht, waarna de resultaten in een dossier worden vastgelegd dat onder geheimhouding ter beschikking wordt gesteld van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.
Slechts een gedeelte van deze proeven wordt tevens gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift.
De (dubbelblinde, gecontroleerde) klinische studie is in de eerste plaats ontwikkeld om de e±ectiviteit van een geneesmiddel vast te stellen. Wat betreft
bijwerkingen geeft een klinische studie voornamelijk informatie over de frequente, farmacologische en dosisafhankelijke bijwerkingen (type-A) [1], die de verdraagbaarheid van het geneesmiddel bepalen (‘tolerability’). Omdat een studie in duur en omvang
Voor een rationele therapiekeuze is veelomvattende en gedetailleerde kennis nodig van de werkzaamheid en de schadelijkheid van geneesmiddelen.
Hoewel het wetenschappelijk onderzoek van geneesmiddelen ná de toelating een hoge vlucht heeft genomen, geldt voor veel geneesmiddelen dat de beschikbare informatie beperkt is.
Figuur 1 De balans tussen 5000 tevreden gebruikers en 2 gebruikers met ernstige bijwerkingen:
het gewicht is hetzelfde, maar de druk verschilt
Effect
Baat Schade
Frequentie R.H.B. Meyboom
A.C.G. Egberts
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 1 ] beperkt is en de patiënten voor het onderzoek
geselecteerd zijn, is informatie over bijwerkingen die weinig frequent zijn, die pas na langdurig gebruik manifest worden of die alleen bij risicopopulaties optreden, in de regel onvolledig of (nog) niet
voorhanden. Ook informatie over interacties met andere
geneesmiddelen kan ontbreken. Een andere beperking is dat klinische studies vaak geen goede informatie geven over de therapeutische waarde van een geneesmiddel bij de toepassing in de algemene (ongeselecteerde) populatie en bij langdurig gebruik;
dit laatste geldt in het bijzonder voor behandelingen met een surrogaat-eindpunt, zoals bloeddruk, hyper- lipidemie of osteoporose. Een flink deel van de
informatie die nodig is voor een nauwkeurige balans van baat en schade, moet dus in de jaren na de introductie worden verzameld.
Ten tijde van de toelatingsbeoordeling van een geneesmiddel kunnen de registratieautoriteiten een farmaceutisch bedrijf om alle nodig geachte aanvullende informatie vragen. Na de registratie zijn er, behalve de plicht van de registratiehouder om eventuele meldingen van vermoede bijwerkingen te rapporteren, in de regel geen verdere verplichtingen voor voortgezet onderzoek.
Wetenschappelijk onderzoek van geregistreerde geneesmiddelen heeft dan ook vaak een incidenteel karakter. Naar veel geneesmiddelen heeft na de toelating geen verder onderzoek plaats; men is aangewezen op de eventuele gegevens die in het kader van het landelijke meldingssysteem (zie onder) worden verkregen.
Geneesmiddelonderzoek ná toelating
Het gebruik van een geneesmiddel is gewoonlijk beperkt tot één of enkele ziekten of indicaties.
Daarentegen is er vaak een heel scala van verschillende bijwerkingen mogelijk, uiteenlopend van frequent tot zeldzaam, van onschuldig tot ernstig. Is voor de werkzaamheid de ‘klinische studie’ de methode bij uitstek, er is helaas niet een universele methode waarmee tegelijkertijd alle bijwerkingen kunnen worden onderzocht. Met enige overdrijvingen zou men kunnen zeggen dat ieder paar geneesmiddel–bijwerking Meyboom RHB, Egberts ACG. De balans van baat en schade.
Geneesmiddelen op een goudschaaltje. Pharm Weekbl 2000;135(14):480-487.
Trefwoorden Bijwerkingen
Farmaco-epidemiologie Geneesmiddelevaluatie Werkzaamheid Samenvatting
Theoretisch kan de geneeskundige waarde van een genees- middel exact worden berekend, door in een grote populatie en gedurende lange tijd de totale baat te meten en de totale schade daarop in mindering te brengen. In de praktijk is de beschikbare informatie over een geneesmiddel echter vaak onvolledig. Om veelomvattende kennis te vergaren, is intensief voortgezet onderzoek ná de toelating van geneesmiddelen nodig. Schadelijkheid is niet een constante farmacologische eigenschap maar de resultante van een interactie tussen geneesmiddel en gebruiker. Men mag verwachten dat de ‘balans van baat en schade’ van een geneesmiddel evenmin een objectieve en onveranderlijke bepaling is, maar een meer of minder subjectieve afweging zal betre±en in relatie tot een bepaalde context of vraagstelling. Rationeel geneesmiddelgebruik is alleen mogelijk met behulp van betrouwbare, begrijpelijke en volledige informatie.
Aanvaard maart 2000.
The balance of benefit and risk. A gold standard for medicines?
Keywords Adverse e±ects Drug evaluation E≥cacy
Pharmaco-epidemiology Abstract
In principle, the merit of a medicine can be exactly determined by subtracting the total of its harmful e±ects from the total of its beneficial e±ects, provided that complete and reliable data is available. As a rule, however, the knowledge about a medicine, especially with regard to adverse e±ects, is based on a number of di±erent pieces of information, acquired from a variety of sources, which tend to be incomplete and inconclusive. Large scale, intensive and long-term data collection needs to become routine in medical and pharmaceutical practice, in order to enable a better scientific evaluation of marketed medicines. The safety of a medicine is not a constant but a dynamic feature, influenced by the conditions under which the drug is used. Merit, too, is not an absolute quality of a medicine and is meaningful only in a given context. It is still uncertain if merit assessment can present the dilemma that ‘a drug causes benefit in many at the cost of serious injury in some’ in a way the individual user can understand. Quantitative merit assessment is needed to foster the rational use of medicines, but should not be expected to replace individual therapeutic decision making.
It remains to be seen whether merit assessment is to result in a gold standard for the acceptability or unacceptability of medicines.
Correspondentie kan worden gericht aan dr. R.H.B. Meyboom, Stichting Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ‘s-Hertogenbosch.
Kernpunten
●Voor rationele therapiekeuze is veelomvattende, gedetailleerde kennis nodig van werkzaamheid en schadelijkheid van geneesmiddelen. Van veel genees- middelen is de beschikbare informatie echter onvolledig of onnauwkeurig.
●De werkzaamheid en de schadelijkheid van een geneesmiddel worden mede bepaald door de
omstandigheden waaronder het middel wordt gebruikt.
●De balans van baat en schade van een geneesmiddel is geen absoluut gegeven, maar is gerelateerd aan een bepaalde vraagstelling of context.
●De vraag of de balans van een geneesmiddel acceptabel is, hangt mede af van de ziekte waar het om gaat, de schadelijkheid van andere geneesmiddelen en behandelingen, en de kans op en mogelijkheden voor preventie van ernstige bijwerkingen. Als vuistregel geldt dat ook van zeldzame bijwerkingen de ernst in redelijke verhouding moet staan tot die van de ziekte waartegen het middel wordt gebruikt.
De auteurs [1]
Dr. R.H.B. Meyboom studeerde genees- kunde aan de Rijks- universiteit Leiden en was bijna 20 jaar verbonden aan het voormalige Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen.
Hij was daarnaast als ‘consulent bijwerkingen’
werkzaam op de Afdeling Interne Geneeskunde van het Academisch Ziekenhuis Leiden.
Sinds enkele jaren is hij betrokken bij de verdere organisatie en ontwikkeling van geneesmiddelen- bewaking in Nederland, thans bij de Stichting Lareb.
In 1998 promoveerde hij aan de Katholieke Universiteit Nijmegen op het proefschrift
“Detecting adverse drug reactions – pharmacovigilance in the Netherlands”.
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 2 ]
uniek is en zijn eigen onderzoek behoeft. In de loop der jaren zijn enkele methoden ontwikkeld voor het onderzoek van geneesmiddelen ná de toelating [2].
Hierbij kan men onderscheid maken tussen
hypothesegenererend onderzoek (voor signaaldetectie, bijvoorbeeld een nieuwe bijwerking) en hypothese- toetsend onderzoek (om de verdenking te bevestigen of te weerleggen en de bijwerkingen te evalueren wat betreft frequentie, mechanisme en risicofactoren).
Hypothesegenererend onderzoek heeft vooral te maken met bewaken, heeft een open vraagstelling – het gaat om het signaleren van het onbekende en onverwachte – en is continu van opzet. Hypothese- toetsend onderzoek heeft juist een specifieke, afgebakende onderzoeksvraag en is doorgaans in duur en omvang begrensd. Met uitzondering van het meldingssysteem zijn deze methoden hetzij gericht op bepaalde patiënten (populaties), ziekten (bijwerkingen) of geneesmiddelen.
Meldingssytemen voor bijwerkingen
De hoeksteen van het bewaken van de veiligheid van geneesmiddelen (farmacovigilantie) zijn wereldwijd de landelijke systemen voor de rapportage van (vermoede) bijwerkingen. In ons land is dit georganiseerd door de Stichting Lareb, in samenwerking met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Internationaal werken deze nationale systemen samen in het farmacovigilantieprogramma van de Wereld- gezondheidsorganisatie (het Uppsala Monitoring Centre) [3]. Het meldingssysteem is vooral e±ectief gebleken voor het detecteren van onbekende en onverwachte, zeldzame en ernstige complicaties, zoals
Tabel 1
ZIEKENHUISOPNAME DOOR GENEESMIDDEL-
GERELATEERDE PROBLEMEN [6]
Frequentie (%) Totale prevalentie van geneesmiddel- 16,2
gerelateerde problemen
Onvoldoende effect 54,8
Bijwerkingen 32,9
Overdosering 12,3
Vermijdbaar 49,3
Geneesmiddelgroepen
Antidiabetica 15,8
Diuretica 10
Antibiotica en chemotherapeutica 9
Cardiovasculaire middelen 8
Psychotrope stoffen 7
Gastro-intestinale middelen 7
Analgetica en antirheumatica 4
Anticonvulsiva 2
Oncolytica 2
Corticosteroïden 2
anafylactische shock, agranulocytose, hepatitis of het Stevens-Johnson-syndroom (‘type-B-bijwerkingen’) [4]. Houvast is hierbij vaak de suggestieve tijdsrelatie tussen de toediening van het geneesmiddel en het ontstaan van de bijwerking.
Onzekerheid over het causale verband – het gaat meestal om vermoede bijwerkingen – en een grote maar wisselende onderrapportage brengen beperkingen met zich mee. Soms kan alleen al het aantal meldingen een indruk geven of een bijwerking veel voorkomt. In de regel kan het meldingssysteem echter geen uitsluitsel geven over de frequentie van een bijwerking. Voor een vergelijkend onderzoek van de bijwerkingen van geneesmiddelen is het meldingssysteem (althans in de gebruikelijke opzet) dan ook weinig geschikt.
Onderzoek bij geselecteerde patiënten
Als voorbeeld kan onderzoek bij ziekenhuis- patiënten worden genoemd, naar bijwerkingen bij opname en tijdens verblijf in het ziekenhuis, zoals in ons land is verricht door H.S. Lau [5]. Dergelijk onderzoek heeft laten zien dat wereldwijd geneesmiddelen een belangrijke ziekteoorzaak zijn geworden [6-9]. In het onderzoek van Nelson en Talbert, bijvoorbeeld, waren geneesmiddelgerelateerde problemen verantwoordelijk voor één op de zes ziekenhuisopnames (interne geneeskunde en intensive care); hierbij traden
onvoldoende e±ectiviteit, bijwerkingen en overdosering op de voorgrond (tabel 1) [6]. Vermeldenswaard is dat in de helft van de gevallen het probleem te vermijden was geweest. De riskantste vier farmacotherapeutische groepen waren antidiabetica, diuretica, geneesmiddelen tegen infectieziekten en cardiovasculaire genees- middelen, terwijl cytostatica op de negende plaats kwamen. Dit voorbeeld illustreert dat onderzoek dat op bepaalde patiëntenpopulaties is geconcentreerd, gemakkelijk een vertekend beeld kan geven. Anti- diabetica bijvoorbeeld zijn niet de gevaarlijkste geneesmiddelen, zeker niet in vergelijking met
cytostatica. De bevindingen weerspiegelen dat diabetes een relatief frequente en ernstige ziekte is, waartegen e±ectieve geneesmiddelen bestaan die met
zorgvuldigheid moeten worden toegepast.
In zijn algemeenheid is de informatie die door ziekenhuisopnameonderzoek wordt verkregen, beperkt tot relatief frequente bijwerkingen van geneesmiddelen die vaak worden gebruikt. Het onderzoek geeft vooral informatie over geneesmiddelgroepen en in mindere mate over individuele producten. Onderzoek bij opgenomen patiënten is in hoofdzaak beperkt tot bijwerkingen die al tijdens de eerste gebruiksweken optreden. De bevindingen worden bovendien gekleurd door het geneesmiddelengebruik op de betrokken afdelingen en, in samenhang daarmee, het soort patiënten dat wordt behandeld [10].
Onderzoek van
geselecteerde bijwerkingen
Er zijn bepaalde ziekten die relatief frequent door geneesmiddelen worden veroorzaakt. Voorbeelden zijn De auteurs [2]
Dr. A.C.G. Egberts studeerde farmacie aan de Rijks- universiteit Groningen en volgde daarna de opleiding tot ziekenhuis- apotheker. Tevens voltooide hij aan het Netherlands Institute of Health Sciences de opleiding tot klinisch epidemio- loog. In 1997 promoveerde hij op het proefschrift
“Pharmaco- epidemiologic approaches to the evaluation of antidepressant drugs”. Momenteel is hij als ziekenhuis- apotheker
werkzaam in de Ziekenhuisapotheek Midden-Brabant en tevens als onderzoeker verbonden aan de disciplinegroep farmaco- epidemiologie en farmacotherapie van de Faculteit Farmacie te Utrecht.
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 3 ] agranulocytose, anafylaxie en toxische epidermale
necrolyse. Zoals tabel 2 illustreert, is er een tendens dat de totale incidentie van deze ziekten lager is naar gelang de aan geneesmiddelen toegeschreven fractie groter is.
De methode bij uitstek voor het onderzoek naar dergelijke typische geneesmiddelziekten is ‘case control surveillance’ [2]. Deze benadering geeft informatie over de ziekte in het algemeen, over de geneesmiddelen- variant en over de oorzakelijke sto±en en producten.
Aangezien voor dergelijk onderzoek veel deskundigheid, tijd en geld nodig zijn, is het in hoofdzaak beperkt tot de Westerse wereld en tot een klein aantal ziekten. Met andere woorden, veel bijwerkingen worden niet onderzocht.
In ons land zijn wat betreft het onderzoek van geselecteerde bijwerkingen enkele goede ervaringen opgedaan met het gebruik van de gegevens van de Landelijke Medische Registratie (Stichting
Informatievoorziening voor de Gezondheidszorg) in combinatie met een enquête, die betrekking hadden op respectievelijk agranulocytose [11 12] en anafylactische reacties [13].
Onderzoek van geselecteerde geneesmiddelen
Het ideaal is, een groot aantal ongeselecteerde gebruikers van een bepaald geneesmiddel langdurig en intensief te volgen wat betreft het beloop van de ziekte, alle geneesmiddelen en andere therapieën, zo mogelijk in vergelijking met een representatieve controlegroep.
Tot de dag van vandaag stuit de uitvoering van dit onderzoek, bijvoorbeeld een ‘follow-up’-(cohort)studie of een klinische studie ‘fase IV’, echter vaak op methodische, ethische en financiële problemen. Om praktische redenen is de verkregen informatie vaak beperkt tot betrekkelijk frequente bijwerkingen, interacties en andere mogelijke problemen.
Voortdurende vooruitgang op het gebied van
automatisering in de gezondheidszorg en van informatietechnologie zouden hierin in de nabije toekomst echter grote verandering kunnen brengen.
Op dit moment is follow-up-onderzoek eigenlijk alleen goed uitvoerbaar voor een beperkt aantal ziekten die zowel ernstig als frequent zijn en waarvan de behandeling zodanig intensief is dat er in de uitvoering van de zorg al geprotocolleerde infrastructuur aanwezig is, zodanig dat de onderzoeksgegevens reeds als routine worden vastgelegd en dus voor (langdurig!) onderzoek beschikbaar zijn (tabel 3). Een voorbeeld is het ARAMIS-project (Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System) in de Verenigde Staten, aangaande de behandeling van reumatoïde artritis [14].
Hoewel het om belangrijk onderzoek gaat en het vaak nog maar een kleine stap is naar de operationalisatie ervan, is het moeilijk voor de – relatief geringe – benodigde kosten een financier te vinden.
Onderzoek van geselecteerde
geneesmiddel–bijwerkingcombinaties
Wanneer de verdenking is ontstaan dat een geneesmiddel een bepaalde nieuwe bijwerking kan veroorzaken, is in de regel verder onderzoek nodig, dat selectief is gericht op de betrokken geneesmiddel- bijwerkingcombinatie, om zekerheid te verscha±en over het oorzakelijke verband, de frequentie en eventuele risicofactoren. Farmacologische experimenten schieten hier meestal te kort en vooral wanneer de bijwerking ernstig is, ontstaat vaak het dilemma dat er geen tijd is voor een nieuw op te zetten onderzoek. Recent zijn in dit verband, ook in ons land, veelbelovende resultaten opgedaan door gebruik te maken van grote
gecombineerde patiëntengegevensbestanden [15].
Hoe goed kennen we een geneesmiddel?
Zoals hierboven is uiteengezet, bestaat de kennis van een geneesmiddel gewoonlijk uit brokstukken
Tabel 2
ZIEKTEN DIE VAAK DOOR GENEESMIDDELEN WORDEN VEROORZAAKT*
Ziekte (of trauma) Jaarlijkse incidentie Sterfterisico (%)* Geneesmiddelgerelateerde
(per 100.000)* fractie (%)*
Toxische epidermale necrolyse 0,04-0,12 17† 80
Aplastische anemie 0,2 46 20
Agranulocytose 0,35 10 70
Erythema exsudativum multiforme 0,12-0,6 17† 50
Anafylaxie 1 2 45
Uremie (chronisch) 10 10
Gastro-intestinale bloeding 50 6 >50
Pancreatitis, acuut 50-150 <10
Verkeersongelukken (ziekenhuisopname) 77 2,6
Vallen (ziekenhuisopname) 2700 7
Astmatische bronchitis 5000 10
* Deze tabel is bedoeld als illustratie. De geciteerde getallen zijn ontleend aan diverse bronnen; de situatie kan per land verschillen
† TEN en EEM tezamen
De drijfveer
Geneesmiddelen worden alleen toegelaten als de balans van baat en schade positief is.
Beschikken we over voldoende kennis om deze balans te kunnen opmaken?
Bestaat er zoiets als een weegschaal waarmee we baat en schade van geneesmiddelen kunnen wegen?
Is er een gouden standaard voor het onderscheid tussen een positieve en een negatieve balans?
Is die balans voor alle patiënten hetzelfde? Op deze en verwante vragen proberen we een antwoord te vinden.
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 4 ]
informatie, van verschillende aard en herkomst, die lang niet altijd goed aansluit, en soms inconsistent is. De kennis van bijwerkingen is gewoonlijk onvolledig, met name wat betreft frequentie, mechanisme, risico- factoren en mogelijkheden voor preventie.
Een eenheid van baat en schade
Theoretisch kan men, wanneer alle gewenste gegevens beschikbaar zijn, de baat van een genees- middel berekenen als het totaal van positieve e±ecten op de gezondheidstoestand van een populatie. Met een verwijzing naar ‘quality of life’ zou men dit totaal kunnen uitdrukken als Drug-Attributed Gain of Quality-Adjusted Life Years (DAGQALY) [16].
Evenzo kan de gesommeerde schade door bijwerkingen in dezelfde populatie uitgerekend worden als Drug- Attributed Loss of Quality-Adjusted Life Years (DALQALY). Als men erin zou slagen de totale baat en schade te bereken kan de therapeutische waarde –
‘merit’ [17] – van een geneesmiddel worden vastgesteld door DALQALY van DAGQALY af te trekken.
Wanneer zou blijken dat het technisch (nog) niet mogelijk is baat en schade in één en dezelfde eenheid uit te drukken, kan men proberen baat en schade in een verhoudingsgetal uit te drukken, een ‘baat/schade- coë≥ciënt’.
Gelet op de huidige stand van de wetenschap is er echter nog een lange weg te gaan voordat theorie en praktijk zich zodanig hebben ontwikkeld dat een exacte baat-schadeberekening van geneesmiddelen tot de mogelijkheden zal behoren. Daarnaast zijn er ethische en financiële knelpunten met betrekking tot de veelomvattende verzameling van medische gegevens, die om een oplossing vragen.
Het ‘Principle of Threes’
Al behoort een naar volledigheid naderende gegevensverzameling over geneesmiddelen voorlopig nog niet tot de mogelijkheden, het is de vraag of dit voor een praktisch bruikbare vergelijkende waardeanalyse wel echt nodig is. Zoals in de inleiding even werd aangestipt, wordt de ‘maat’ van een bijwerking bepaald door de ernst, de duur (prognose) en de frequentie ervan. Evenzo kan een geneesmiddel vanuit het therapeutische gezichtspunt worden gerubriceerd. Het medisch belang ervan wordt bepaald door overeen- komstige triades: ernst, duur en frequentie van de ziekte (indicatie) alsmede mate, duur en frequentie (proportie responders) van het therapeutische e±ect [17].
Zoals is betoogd door Edwards e.a., zijn patiënt en behandelaar voornamelijk geïnteresseerd in
bijwerkingen die hetzij ernstig hetzij frequent zijn [17].
Als ei van Columbus stellen deze auteurs voor de relatieve schadelijkheid van een geneesmiddel te karakteriseren aan de hand van enerzijds de drie ernstigste en anderzijds de drie frequentste bijwerkingen. In hun oorspronkelijke artikel is dit
‘Principle of Threes’ abstract ontwikkeld (tabel 4).
Arbitrair werden de verschillende criteria op een driepuntsschaal uitgezet. In het rapport van een
werkgroep van de Council for International
Organizations of Medical Sciences is het Principle of Threes met behulp van een aantal praktijkvoorbeelden verder geconcretiseerd [16]. Het Principle of Threes is een aanzet tot een op de praktijk gerichte methodiek voor gestructureerde waardebepaling van
geneesmiddelen en voor vergelijking met andere geaccepteerde geneesmiddelen of therapieën. Het is een stap op weg naar een rationelere beoordeling van waarde en aanvaardbaarheid van geneesmiddelen.
Aangezien deze benadering gebaseerd is op een aantal meer of minder subjectieve beoordelingen, mag men er echter (nog) geen objectieve en reproduceerbare uitkomsten van verwachten.
Tabel 3
VOOR FOLLOW-UP-ONDERZOEK GESCHIKTE GENEESMIDDELEN
Antidiabetica Antithyroïde stoffen
Antirheumatica (‘disease-modifying drugs’) Antiarrhythmica
Anticonvulsiva Anticoagulantia
Stoffen tegen retrovirussen Cytostatica
Tabel 4
HET‘PRINCIPLE OF THREES’ [17]
Gradatie
hoog matig laag
Ziekte (indicatie) Ernst
Duur
Frequentie (incidentie)
Verbetering door het geneesmiddel Ernst (mate) Duur
Frequentie (responders)
Bijwerkingen Ernst Duur Frequentie
Voorbeeld van een gradatie
hoog = 3 matig = 2 laag = 1
Ernst: fataal ernstig onaangenaam
Duur: blijvend langdurig passagère
Frequentie: veel matig zeldzaam
voorkomend
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 5 ]
Wat is de beste behandeling?
Het gaat bij het opmaken van de balans van baat en schade van een geneesmiddel om de vraag wat de beste behandeling van een bepaalde ziekte is. Hoe concreet deze vraag ook is, er is vaak geen eenvoudig antwoord.
Vaak spelen er veel factoren een complexe rol bij, zoals de voorgeschiedenis van de patiënt, de precieze vorm en het stadium van de ziekte, de veelheid van genees- middelen waaruit kan worden gekozen en de informatie daarover, persoonlijke voorkeuren en onrealistische beeldvorming – niet in de laatste plaats ten gevolge van geneesmiddelenreclame – en, tegenwoordig, de prijs.
Hoe concreter het criterium en hoe exacter de informatie, des te duidelijker kunnen een oordeel en een keuze zijn. Als voorbeeld is de matrix afgebeeld die destijds is verschenen in “Side e±ects of drugs annual 8”
[18], aangaande de sterfte bij seksueel actieve vrouwen, in samenhang met verschillende methoden van anti- conceptie en leeftijd (tabel 5). Deze matrix toont ondubbelzinnig dat de combinatie van condoomgebruik en zo nodig zuigcurettage verreweg het laagste sterfte- risico heeft en dat het risico van orale anticonceptiva sterk toeneemt met cofactoren zoals leeftijd en roken, en plaatst de verschillende risico’s in het perspectief van de gevaren die zijn verbonden aan (de kans op) zwanger- schap. Ieder kan zelf haar keuze maken, op basis van objectieve criteria.
Deze matrix houdt echter rekening met maar één enkel criterium. In de geneeskunde gaat het bij het maken van een keuze echter meestal om een veelheid van al dan niet met elkaar samenhangende criteria en overwegingen. Bij anticonceptie kunnen deze te maken hebben met uiteenlopende zaken zoals betrouwbaar- heid, religie, ethiek, huwelijkse staat, coïtusfrequentie en persoonlijke voorkeur. De veiligste optie – condooms en zo nodig abortus – komt bovendien alleen in
aanmerking in landen waar een veilige curettage legaal is (en vergoed wordt). Wat voor de één aanvaardbaar is of de voorkeur heeft, kan voor de ander op bezwaren stuiten of onaanvaardbaar zijn. Op dit fenomeen, dat zo algemeen is in de geneeskunde en een grote rol kan spelen bij de keuze of appreciatie van een therapie en
van veel invloed is op welbevinden en therapietrouw van de patiënt, komen we in de laatste paragraaf terug.
Is schadelijkheid een intrinsieke eigenschap?
De therapeutische werkzaamheid van een geneesmiddel is in het klinisch onderzoek in maat en getal vastgelegd en is een redelijk objectieve en constante grootheid, ook al weten we dat dit onder omstandigheden kan veranderen (bijvoorbeeld door resistentievorming). Wanneer men de balans van baat en schade van een geneesmiddel wil opmaken, doet zich de vraag voor of ook de schadelijkheid een intrinsieke, constante eigenschap van de stof is. Hoewel ook hier de wetmatigheid van het therapeutisch venster geldt, moet toch worden benadrukt dat de feitelijke schadelijkheid van een geneesmiddel in sterke mate kan worden beïnvloed door de omstandigheden waaronder het geneesmiddel wordt gebruikt. In het eerder geciteerde ziekenhuisonderzoek bleek dat bijwerkingen in 30-50%
van de gevallen te voorkomen waren geweest. Met andere woorden: de feitelijke schadelijkheid van genees- middelen kan in hoge mate worden verminderd!
Een stof die als receptgeneesmiddel een reputatie van veiligheid heeft opgebouwd, kan als zelfmedicatie- geneesmiddel een bron van problemen blijken te zijn.
Een stof die in het ene land (bijvoorbeeld met een goed georganiseerde gezondheidszorg) veilig wordt gebruikt, kan in een ander land schadelijk blijken te zijn. Of een teratogene stof als isotretinoïne in een bepaald land wel of geen aangeboren afwijkingen zal veroorzaken, hangt mede af van hoe goed de gebruiksters worden
gewaarschuwd en van de beschikbaarheid aldaar van e±ectieve anticonceptiva en, zo nodig, abortus. Naast
‘lifestyle’-verschillen kunnen ook andere regionale omstandigheden invloed op de veiligheid van een geneesmiddel hebben, bijvoorbeeld erfelijke factoren (zoals het vóórkomen van G6PD-deficiëntie).
Onzorgvuldig geneesmiddelengebruik, waarbij men zich niet goed aan het gebruiksvoorschrift houdt, leidt tot een grotere kans op bijwerkingen. Ook de problemen die samenhangen met geneesmiddelverslaving en
Tabel 5
CUMULATIEVE STERFTE IN ASSOCIATIE MET VERSCHILLENDE VORMEN VAN ANTICONCEPTIE
(PER 100.000VROUWEN) [18]
Methode Leeftijdsgroepen (jaar) Totaal
15-34 35-39 40-44 15-44
Condoom & abortus 1 <1 <1 1
Condoom 19 2 2 23
Orale anticonceptiva (niet-rokers) 21 70 160 251
IUD 25 10 10 45
Abortus 26 9 6 41
Pessarium & spermicide 28 11 14 53
Periodieke onthouding 36 14 18 68
Orale anticonceptiva (rokers) 132 257 588 977
Geen anticonceptie 192 129 141 462
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
vergiftiging eisen hun tol. Vergissen is menselijk, ten slotte, en de mate waarin bij het voorschrijven en toepassen van geneesmiddelen fouten worden gemaakt, bepaalt mede de uiteindelijke veiligheid van een geneesmiddel [19]. De opmerkelijke toename van
‘medication error’ als doodsoorzaak in de periode 1983-1993 in de Verenigde Staten kan vermoedelijk in verband worden gebracht met een verschuiving van intramurale naar extramurale behandeling [20].
Naarmate meer ervaring wordt opgedaan, neemt de kennis over een geneesmiddel stap voor stap toe.
Gebruiksgewoonten veranderen en nieuwe genees- middelen wijzigen de positie van oudere. Door deze dynamiek is de balans van baat en schade voortdurend aan veranderingen onderhevig.
Is medische waarde relatief of absoluut?
Zoals gezegd, kan men theoretisch de waarde van een geneesmiddel bepalen door exact de hoeveelheid baat uit te rekenen en de totale schade hiervan af te trekken: DAGQALY – DALQALY [16]. Mag men van een dergelijke berekening een ondubbelzinnige, eenduidige uitkomst verwachten? Waarschijnlijk niet.
Wanneer een geneesmiddel, toegepast gedurende een bepaalde tijd in een bepaalde populatie, een netto baat heeft van zeg 100 QALY’s, kan dat de resultante zijn van 150–50 of van 101–1. Naast de totale baat en schade (of de gemiddelde baat en schade per patiënt) moet men, zoals figuur 1 illustreert, voor een zinvolle boordeling ook kennis hebben van de spreiding van het risico:
hoeveel patiënten ondervinden schade en hoe groot is de maximaal mogelijke schade per patiënt? Als vuistregel kan men zeggen dat er een redelijke verhouding moet bestaan tussen de ernst van de te behandelen ziekte en de ernstigst mogelijke bijwerking. Bij het ‘Principle of Threes’ is deze verhouding goed te zien.
Hoe objectief ook, de waarde van een geneesmiddel, de balans van baat en schade, kan men niet los zien van de ziekte waarom het gaat en van de vraag of context in verband waarmee de waarde wordt beoordeeld. Het is niet te verwachten dat er voor de balans van baat en schade een ‘gouden standaard’ zal komen voor het onderscheid tussen geneesmiddelen die wel en niet acceptabel zijn.
Beleid: baat, schade, kosten
Nu grote vorderingen worden gemaakt met het verzamelen van gegevens op het gebied van gezondheid en gezondheidszorg en met de wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens, komt de tijd in zicht dat de waarde van geneesmiddelen exacter kan worden bepaald. Afhankelijk van factoren zoals de indicatie voor gebruik en kenmerken van de behandelings- populatie (bijvoorbeeld kinderen of ouderen) kan van een geneesmiddel vaak meer dan één balans worden opgemaakt en kunnen verschillende resultaten worden verkregen. Bovendien kan een balans op zeer
verschillende niveau’s worden opgemaakt, van macro tot micro, en een verschillende doelstelling of
achtergrond hebben. De Wereldgezondheidsorganisatie bijvoorbeeld beoordeelt of het belang van een genees- middel zodanig groot is dat het tot de ‘essential drugs’
moet worden gerekend. Registratieautoriteiten zoals het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en de European Medicines Evaluation Agency bepalen of een geneesmiddel voldoet aan de wettelijke toelatings- normen, aan de minimumcriteria waaraan een farmaceutisch product moet voldoen om verhandeld te mogen worden. Ook verleent het College goedkeuring aan de productinformatie in Repertorium en bijsluiter.
De redactie van het Geneesmiddelenbulletin maakt van geneesmiddelen de balans op en verbindt daar
Regiokantoor Lareb werkt vanuit vijf regiokantoren, verdeeld over het land. De meeste zijn gesitueerd in academische
ziekenhuizen. Korte lijnen tussen Lareb en melders dragen bij aan de bekendheid van Lareb en
[ ]
FARMACOVIGILANTIE
[ 4 8 7 ] therapeutische adviezen aan. De Commissie
Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen vormt op haar beurt een oordeel over de waarde van geneesmiddelen in onderlinge vergelijking ten behoeve van de plaatsbepaling in het Farmacotherapisch Kompas. Tevens beoordeelt de CFH of een geneesmiddel in aanmerking komt voor vergoeding door de zorgverzekeraars, waarbij naast baat en schade ook de kosten worden betrokken [21].
Farmaceutische bedrijven maken hun eigen balans op en nemen soms een geneesmiddel uit de markt omdat een bijwerking bijvoorbeeld een zodanige inperking van de indicatie tot gevolg heeft dat het product
commercieel niet meer interessant is, of omdat het zoveel aandacht in de media heeft gekregen dat de commerciële aantrekkelijkheid van het middel is geschaad.
Ziekenhuizen beschikken vaak over een formulariumcommissie die richtlijnen geeft of beslissingen neemt over het geneesmiddelengebruik in het ziekenhuis. Deze formularia kunnen een sterke regionale uitstraling hebben op het voorschrijfgedrag van huisartsen. Ten slotte wordt iedere keer opnieuw dat een patiënt een geneesmiddel gaat gebruiken, een individuele balans opgemaakt: de afweging op
‘microniveau’ waar uiteindelijk alles om draait.
Van afweging naar keuze
Het bepalen van de balans van baat en schade van een geneesmiddel is geen doel op zichzelf, maar een middel om het rationeel – zinvol en veilig – gebruik te bevorderen. Hoewel dit buiten het bestek van dit artikel valt, willen we hier enkele opmerkingen over maken.
Om de voor een goede afweging benodigde kennis te verkrijgen, is een grote investering nodig in voortgezet wetenschappelijk onderzoek van geregistreerde genees- middelen. Voor de intensieve gegevensverzameling waarmee dit gepaard gaat, zal een actieve betrokkenheid van praktiserende artsen en apothekers nodig zijn. Het gaat immers om gegevens van patiënten uit de praktijk van alledag. Verzamelen van gegevens is een eerste stap.
Het verder ontwikkelen van methoden voor een zinvolle en betrouwbare interpretatie van grote bestanden van vaak moeilijk te verifiëren gegevens is echter een uitdaging waaraan nog veel haken en ogen kleven.
Met de vertaling van de verkregen informatie in farmacotherapeutisch beleid zal geleidelijk aan meer ervaring worden opgedaan.
Om doeltre±end te zijn, moet informatie over geneesmiddelen betrouwbaar en volledig zijn en ook ingaan op gegevens die ontbreken of voor meer dan één uitleg vatbaar zijn. Bovendien moet de informatie gemakkelijk beschikbaar zijn en aansluiten bij de behoeften van de practicus en, zo veel mogelijk, ook bij het kennisniveau van de patiënt. Daarnaast zijn er goede redenen om het traditionele systeem van geneesmiddelenreclame kritisch op de helling te zetten.
Wat dit betreft, lijkt de instelling in het afgelopen jaar van een ‘inspectie voor het reclametoezicht’ een stap in de goede richting.
Beleidsvorming op macroniveau moet voldoende
ruimte laten voor therapie op maat voor de individuele patiënt. Er zijn nu eenmaal grote verschillen tussen mensen – in voorkeur en afkeer, in gevoeligheid en mentaliteit – waardoor wat voor de één de geschiktste therapie is, voor de ander een verkeerde keus kan zijn.
Uniformering van het geneesmiddelenbeleid is nog geen rationalisatie. Vertrouwen van de patiënt in de keuze van het geneesmiddel is uiteindelijk de beste garantie voor therapietrouw en een succesvolle behandeling●
LITERATUUR
1 Meyboom RHB, Egberts ACG. De cirkel van ongewenste gevolgen van geneesmiddelen. Steeds meer duidelijkheid over bijwerkingen.
Pharm Weekbl 1998;133:1824-30.
2 Strom BL, red. Pharmacoepidemiology. 2e ed. Chichester: John Wiley & Sons, 1994.
3 Olsson S. The role of the WHO programme on international drug monitoring in coordinating worldwide drug safety efforts.
Drug Safety 1998;19:1-10.
4 Meyboom RHB, Gribnau FWJ, Hekster YA, et al. Characteristics of topics in pharmacovigilance in the Netherlands. Clin Drug Invest 1996;4:207-19.
5 Lau HS. Drug related problems in the elderly. [Dissertatie]. Utrecht:
Rijksuniversiteit Utrecht, 1998.
6 Nelson KM, Talbert RL. Drug-related hospital admissions.
Pharmacotherapy 1996;16:701-7.
7 Imbs JL, Pouyanne P, Haramburu F, et al. Iatrogenie
médicamenteuse: estimation de sa prévalance dans les hôpitaux publics français. Thérapie 1999;34:21-7.
8 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA 1998;279:1200-5.
9 Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs and attributed mortality. J Med Assoc 1997;277:301-6.
10 Van Dijke CPH, Mattie H. Bijwerkingen van geneesmiddelen op een afdeling Inwendige Geneeskunde. Ned Tijdschr Geneeskd 1986;130:1889-93.
11 Zwaan FE, Meyboom RHB. Causes and consequences of bone marrow insufficiency in man. Neth J Med 1979;22:99-104.
12 Van der Klauw MM, Goudsmit R, Halie MR, et al. A population- based case-cohort study of drug-induced agranulocytosis.
Arch Intern Med 1999;159:369-74.
13 Van der Klauw MM, Stricker BH, Herings RM, et al. A population- based case-cohort study of drug-induced anaphylaxis. Br J Clin Pharmacol 1993;35:400-8.
14 Fries JF. ARAMIS and toxicity measurement. J Rheumatol 1995;22:995-7.
15 Herings RM, De Boer A, Stricker BH, et al. Hypoglycaemia associated with the use of inhibitors of angiotensin converting enzyme. Lancet 1995;345:1195-8.
16 Benefit-risk balance for marketed drugs: evaluating safety signals.
Report of CIOMS Working Group IV. Genève: World Health Organisation, 1998.
17 Edwards IR, Wiholm BE, Martinez C. Concepts in risk-benefit assessment. A simple merit analysis of a medicine? Drug Safety 1996;15:1-7.
18 Lebech PE, Ottesen B. Sex hormones and related compounds, including oral contraceptives. In: Dukes MNG, Elis J. Side effects of drugs annual 8. Amsterdam: Elsevier, 1984:355-70.
19 Kohn LT, Corrigan JM, Donaldson MS, red. To err is human.
Building a safer health system. Committee on Quality of Health Care in America. Washington: National Academy Press, 1999.
20 Phillips DP, Christenfeld N, Glynn LM. Increase in US medication- error deaths between 1983-1993. Lancet 1997;351:643-4.
21 Van Luijn JCF. In het belang van ‘evidence based’-farmacotherapie.
Commissie Farmaceutische Hulp. Pharm Weekbl 1999;134:1292-4.
VERANTWOORDING
Dit artikel is ontleend aan onze eerdere publicatie in het tijdschrift Thérapie [Meyboom RHB, Egberts ACG.
Comparing therapeutic benefit and risk. Thérapie 1999;54:29-34].
