University of Groningen Pulmonary Nodules: 2D versus 3D evaluation in lung cancer screening Han, Daiwei

(1)

Pulmonary Nodules: 2D versus 3D evaluation in lung cancer screening

Han, Daiwei

DOI:

10.33612/diss.172563513

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2021

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Han, D. (2021). Pulmonary Nodules: 2D versus 3D evaluation in lung cancer screening. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.172563513

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

559233-l-bw-Han 559233-l-bw-Han 559233-l-bw-Han 559233-l-bw-Han Processed on: 20-5-2021 Processed on: 20-5-2021 Processed on: 20-5-2021

Processed on: 20-5-2021 PDF page: 155PDF page: 155PDF page: 155PDF page: 155

Nederlandse samenvatting

List of publications

Acknowledgments

About the author

(3)

A

158

NEDERLANDSE SAMENVATTING

Longkanker is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak voor kankergerelateerde sterfte. Ondanks ontwikkelingen in de behandeling blijft het sterftecijfer van longkanker hoog. Het is aangetoond dat de overlevingskans bij longkanker verbeterd kan worden door vroege detectiedoor middel van screenen met computertomografie (CT) scans. Het Nederlands-Leuven Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON) is de eerste longkankerscreeningstudie, waarin het management van longnoduli gebaseerd is op volume en volumeverdubbelingstijd (VDT), in tegenstelling tot andere studies die zijn gebaseerd op bepaling van de diameter van noduli. Het doel van dit proefschrift is het vergelijken van op volume gebaseerde en op diameter gebaseerde evaluatie methoden van pulmonale noduli, en evaluatie en classificatie van perifissurale noduli (PFN).

Deel 1: 2D- versus 3D-beoordeling van longnoduli bij longkankerscreening

In hoofdstuk 2 werd het bewijs van longkankerscreeningonderzoeken uit Europa

uiteengezet en werden de aanbevelingen van Europese medische verenigingen over longkankerscreening samengevat. Er werd geconstateerd dat, hoewel er een grote steun is voor de implementatie van longkankerscreening, er nog steeds enige variatie bestaat binnen de aanbeveling van Europese medische verenigingen, met name op het gebied van nodulemanagement. Desalniettemin geven bijna alle medische verenigingen de voorkeur aan het gebruik van volumetrische evaluatie van longnoduli boven diameter evaluatie.

Bij longkankerscreening is het nodig om onderscheid te maken tussen kwaadaardige noduli en goedaardige laesies. De laatste groep vertegenwoordigt veruit het grootste deel van alle longnoduli die middels een CT scan gedetecteerd worden. Nauwkeurige evaluatie van de groei van noduli tijdens de follow-up is een van methoden voor het voorspellen van de kans op kwaadaardige ziekte. In hoofdstuk 3 werd de literatuur over

volumetrische- en diameterevaluatie van longnoduli besproken. Er is steeds meer bewijs dat semi-automatische volumemetingen beter geschikt zijn om goed- en kwaadaardige longnoduli te onderscheiden vanwege de hogere reproduceerbaarheid en gevoeligheid voor groei in vergelijking met manuele diametermetingen van longnoduli. In hoofdstuk 4 hebben we de invloed van de begrenzing van een longnodus op meetvariabiliteit

op basis van volume- en diametermetingen geëvalueerd. We hebben voor noduli van intermediaire grootte (50 mm3 - 500 mm3) aangetoond dat evaluatie op basis van diameter bijzonder gevoelig is voor de invloed van de begrenzing. De variabiliteit tussen de radiologenvoor op diameter gebaseerde beoordeling was vooral slecht voor noduli met spiculaire en onregelmatige begrenzing en overschreed de 1,5 mm groei-cut-off zoals beschreven in de Amerikaanse screeningsrichtlijn Lung-RADS met

(4)

A

159

respectievelijk 133% en 200%. Dit effect was veel kleiner bij evaluatie op basis van volume. Een slechte meetvariabiliteit maakt het moeilijk om de groei(snelheid) van een nodus nauwkeurig te bepalen. Daarom verdienen volumemetingen de voorkeur boven diametermetingen voor het bepalen van de grootte en groeisnelheid van een nodus in CT-longkankerscreeningonderzoek.

Omdat longkankerscreening binnenkort veel wijdverspreider ingezet zou kunnen gaan worden, zijn de gezondheidsrisico's die worden veroorzaakt door ioniserende straling van CT-longkankerscreening een punt van zorg geworden. CT-beelden die zijn geproduceerd met een lagere stralingsdosis zouden echter de prestaties van radiologen bij het opsporen en evalueren van noduli kunnen belemmeren. In hoofdstuk 5

hebben we de invloed van ultra-lage dosis CT (ULDCT) met een tinfilter en iteratieve reconstructietechniek op evaluatie van longnoduli bestudeerd. We ontdekten dat bij een 83,1% verlaagde stralingsdosis geen significant verschil in detectiegevoeligheid bestond tussen hogeresolutie CT (detectiegevoeligheid 88,8% (95% BI: 76,0-96,3)) en ULDCT (detectiegevoeligheid 95,5% (95% BI: 84,9-99,5)). Er werd geen significant verschil gevonden tussen semi-automatische volumetrie- en diametermeting tussen HRCT en ULDCT. Deze studie geeft dus aan dat ULDCT met tinfilter en iteratieve reconstructie mogelijk toepasbaar kan zijn bij longkankerscreening.

Deel 2: Classificatie van perifissurale longnoduli

Perifissurale noduli (PFN's) zijn een subcategorie van solide noduli die tot 30% van de noduli uitmaken in de eerste screeningsronde van longkankerscreeningsonderzoeken. Deze noduli hebben gedefinieerde kenmerken en worden verondersteld goedaardig te zijn, meestal intrapulmonale lymfeklieren. De NELSON-studie heeft aangetoond dat nieuwe noduli die tijdens de incidentierondes worden gedetecteerd, een hogere kans op longkanker hebben in vergelijking met nodules die al in de eerste screeningsronde ontdekt worden. Of nieuwe PFN's uit incidentierondes veilig kunnen worden uitgesloten van verdere follow-up, is niet bekend. In hoofdstuk 6 hebben we nieuwe solide noduli

uit de NELSON studie geëvalueerd met betrekking tot de kans op longkanker, incidentie en classificatie van PFNs. We ontdekten dat 4% van de incidentele solide noduli PFN’s waren, en dat geen van de kwaadaardige noduli werd geclassificeerd als PFN. Dit geeft aan dat PFN's veilig kunnen worden uitgesloten in incidentiescreeningsrondes. Bovendien hadden noduli die aan fissuur waren bevestigd maar niet werden geclassificeerd als typische PFN, een maligniteitsrisico van 25%. Deze noduli moeten op korte termijn worden gevolgd en moeten worden geëvalueerd met behulp van semi-automatische volumetrie voor groei en groeisnelheid. In hoofdstuk 7 hebben we eerdere studies over

PFN's en hun classificatie besproken. We bespraken variaties van PFN-definities in de literatuur en kwamen tot de conclusie dat overeenstemming over een ondubbelzinnige

(5)

A

160

definitie voor de classificatie van PFN's nodig is voor toekomstige studies naar PFN. Vanwege het karakteristieke uiterlijk van typische PFN's, de goedaardige aard en hun prevalentie, zijn ze een interessant doelwit voor de training van een convolutioneel neuraal netwerk (CNN) classificator voor hun uitsluiting. In hoofdstuk 8 hebben we de

prestatie van een CNN geëvalueerd voor de classificatie van typische PFN's (PFN-CNN). We concentreerden ons alleen op typische PFN's vanwege hun minder dubbelzinnige definitie en betere overeenkomst tussen de beoordelingen door deskundige radiologen in vergelijking met atypische PFN's. In vergelijking met de consensus van drie getrainde radiologen behaalde de PFN-CNN een AUC van 95,8 (95% BI 93,3-98,4), 95,6% (95% BI 84,9-99,5) sensitiviteit en 88,1% (95% BI 81,8-92,8) specificiteit. De overeenkomst tussen de PFN-CNN-classificator en de radiologen valt binnen het bereik van de overeenkomst tussen de radiologen. Deze studie geeft aan dat classificatoren op basis van CNN het potentieel hebben om goedaardige noduli uit te sluiten en de efficiëntie van de lezer te verbeteren. Verdere evaluatie van PFN-CNN met behulp van externe dataset is echter wel nog vereist.

In hoofdstuk 9 worden de belangrijkste bevindingen van onderzoeken in dit

proefschrift samengevat. Klinische implicaties en toekomstperspectieven worden besproken. Ten eerste levert dit proefschrift aanvullend bewijs ter ondersteuning van het gebruik van volumetrische beoordeling voor de evaluatie van longnoduli gedetecteerd in longkankerscreening. Semi-automatische volumetrie is nauwkeuriger en reproduceerbaarder dan diametermetingen, vooral voor niet-gladbegrensdenoduli. Ten tweede leidt scannen met ultra-lage dosis CT tot een vergelijkbare nodulidetectie als met hogeresolutie CT, bij bijna een-tiende van de stralingsdosis. Bovendien was er geen significant verschil in meting en grootteclassificatie van noduli in ultra-lage dosis CT in vergelijking met standaarddosis-CT. Ten derde zijn nieuwe fissuraal-bevestigde PFN's die worden gedetecteerd in incidentele screeningrondes goedaardig en kunnen ze veilig worden uitgesloten van verdere follow-ups. Tenslotte lijken op CNN gebaseerde classificatoren veelbelovend te zijn bij het identificeren van goedaardige noduli voor hun uitsluiting.

(6)

A

(7)

A

162

LIST OF PUBLICATIONS

Articles

Heuvelmans, M. A., van Ooijen, P. M. A., Ather, S., Silva, C. F., Han, D., Heussel, C. P., … & Oudkerk, M. (2021). Lung cancer prediction by Deep Learning to identify benign lung nodules. Lung Cancer, 154, 1-4.

Cui, X., Heuvelmans, M. A., Fan, S., Han, D., Zheng, S., Du, Y., ... & Ye, Z. (2020). A Subsolid Nodules Imaging Reporting System (SSN-IRS) for Classifying 3 Subtypes of Pulmonary Adenocarcinoma. Clinical lung cancer, 21(4), 314-+.

Cui, X., Han, D., Heuvelmans, M. A., Du, Y., Zhao, Y., Zhang, L., ... & Ye, Z. (2020). Clinical characteristics and work-up of small to intermediate-sized pulmonary nodules in a Chinese dedicated cancer hospital. Cancer biology & medicine, 17(1), 199-207.

Han, D., Heuvelmans, M., Rook, M., Dorrius, M., van Houten, L., Price, N. W., ... & Vliegenthart, R. (2020). Evaluation of a novel deep learning-based classifier for perifissural nodules. European Radiology.

Han, D., Heuvelmans, M. A., van der Aalst, C. M., van Smoorenburg, L. H., Dorrius, M. D., Rook, M., ... & Oudkerk, M. (2020). New Fissure-Attached Nodules in Lung Cancer Screening: A Brief Report from the NELSON Study. Journal of Thoracic Oncology, 15(1), 125-129.

Cui, X., Fan, S., Heuvelmans, M. A., Han, D., Zhao, Y., Groen, H. J. M., ... & Ye, Z. (2020). Optimization of CT windowing for diagnosing invasiveness of adenocarcinoma presenting as sub -solid nodules. European Journal of Radiology, 128, [108981].

Cui, X., Heuvelmans, M. A., Han, D., Zhao, Y., Fan, S., Zheng, S., ... & Ye, Z. (2019). Comparison of Veterans Affairs, Mayo, Brock classification models and radiologist diagnosis for classifying the malignancy of pulmonary nodules in Chinese clinical population. Translational lung cancer research, 8(5), 605-613.

Han, D., Heuvelmans, M. A., Vliegenthart, R., Rook, M., Dorrius, M. D., & Oudkerk, M. (2019). An Update on the European Lung Cancer Screening Trials and Comparison of Lung Cancer Screening Recommendations in Europe. Journal of thoracic imaging, 34(1), 65-71. Han, D., Heuvelmans, M., Vliegenthart, R., Rook, M., Dorrius, M. D., de Jonge, G., ... & Oudkerk, M. (2017). Influence of lung nodule margin on volume- and diameter-based

(8)

A

163

reader variability in CT lung cancer screening. British journal of radiology, 90.

Han, D., Heuvelmans, M. A., & Oudkerk, M. (2017). Volume versus diameter assessment of small pulmonary nodules in CT lung cancer screening. Translational lung cancer

research, 6(1), 52-61.

Abstracts

Han, D., Heuvelmans, M., Rook, M., Dorrius, M., Van Houten, L., Price, N. W., ... & Vliegenthart, R. (2019). Evaluation of a Deep Learning-Based Automatic Classifier for the Classification of Perifissural Nodules. World Conference on Lung Cancer 2019

D. Han, M.A. Heuvelmans, G. Pelgrim, G. Sidorenkov, P.M.A. van Ooijen, M. Oudkerk, R. Vliegenthart. Effect of iterative reconstruction and artificial neural network denoising techniques on lung nodule volumetry in ultra-low dose computed tomography: a phantom study. European Congress of Radiology 2019.

Peschl, H., Han, D., Van Ooijen, P., Oudkerk, M., Dorrius, M., Rook, M., ... & Gleeson, F. (2018). Lung Cancer Prediction Using Deep Learning Software: Validation on Independent Multi-Centre Data. World Conference on Lung Cancer 2018

Heuvelmans, M., Han, D., Vliegenthart, R., De Jonge, G., Walter, J., Van Ooijen, P., ... & Oudkerk, M. (2017). Influence of Nodule Morphology on Inter-Reader Variability of Volume and Diameter Measurements in CT Lung Cancer Screening. World Conference on Lung Cancer 2017

(9)

A

164

ACKNOWLEDGEMENTS

As I am quickly approaching the end of my MD-PhD journey, I would like to express my gratitude and appreciation to the ones who have provided me with their guidance in the completion of this thesis.

Since the pass away of my mother from lung cancer, I have always wanted to make scientific contribution to the fight against lung cancer. Hereby, I would like to thank my promotor, Prof. dr. M. Oudkerk, for providing this unique opportunity to do research in the field of lung cancer screening. His vision for the future of lung cancer screening has inspired me a lot during my PhD.

I would like to express my gratitude to my first promotor, Prof. dr. R. Vliegenthart. It has been my privilege to have worked with you. You have supervised me since my bachelor pilot project in 2015, when I barely had any experience in research. Under your supervision I have learned a lot from every aspect of research. Your critical feedbacks have inspired me to think deeper into my research, and often has resulted in creative solutions. I would also like to thank you for your encouraging words during challenging times, your words have motivated me to face new challenges and overcome failures. I would also like to thank my co-promotor Dr. M.A. Heuvelmans. Thank you for your contributions to this thesis, your knowledge in pulmonary nodules and lung cancer screening, and thank you for sharing your experience as a previous MD-PhD candidate. Dear Dr. Estelle Noach, thank you for making the road to PhD a cozy one. And thank you for creating an enjoyable atmosphere for doing research.

I would like to express my thanks to radiologists Dr. Mieneke Rook, Dr. Monique Dorrius and Dr. Gonda de Jonge for their expertise and assistance in collecting data for my research.

I would also like to express my appreciation to the members of the reviewing committee, Professor D.J. Slebos, Professor R.N.J. Veldhuis and Professor P. A. de Jong for critically reviewing this thesis.

I would like to thank all my colleagues at G2/ Bloemsingel: Gert Jan Pelgrim, Wout Heerink, Randy van Dijk, Merel Katee, Marly van Assen, Mirjam Wielema, Paul Sijens, Jiapan Guo, Yeshaswini Nagaraj, Jiehui Chen, Daan van den Oever, Daan Ties, Conying Xia, Runlei Ma, Sunyi Zheng, Rik Wisselink, Aniek Zwart, Xiaonan Cui, Pandji Triadyaksa, Lingyun yu,

(10)

A

165

Moniqu Koopman, Xueping Jing, Jiali Cai, Yihui Du, Binjiang Qiu, Ivan Dudurych, Ricardo Rivas Loya, Ludo Cornelissen. It was a shame that due to Covid-19 lockdown and my MD-PhD, we have worked together only for little over a year. I have enjoyed your company during coffee breaks, dinners, board games, drinks. I would especially like to thank Wout Heerink for your supervision and help in the beginning of my PhD. I would like to thank Rik Wisselink for his assistance and cooperation during the data collection and analysis of the Sherlock data.

I would like to thank people from Optellum Ltd. Lyndsey Pickup, Jerome Declerck, Noah Waterfield Price and Petr Novotny. It was my pleasure to collaborate with you and thank you for the warm hospitality in Oxford.

I would also like to thank both my work-related and non-work-related friends. Thank you for your support, company, and laughter during these years in Groningen. Special thanks go to Wim Masker and Walburgis Meijers, my language coach. From you I have learned a lot about Dutch culture, society, and language. I have very much enjoyed the weekend walks in the nature around Groningen.

I would like to thank the support and love from my family. My mother, I thank you for everything you have given to me. I would like to thank my father and stepmother for their support. I would like to thank my grandparents for their love.

Lastly, I would like to thank the participants in our studies. Thank you for making scientific progress possible.

(11)

A

166

ABOUT THE AUTHOR

Daiwei Han was born on 11 July 1991 in Wuhan, China. In 2010, he completed his upper secondary education at ‘Ressun lukio IB World School’ in Helsinki, Finland. He was subsequently enrolled in Helsinki University of Technology for Automation and Systems Technology. In 2011, he started studying medicine at University of Groningen. After completing his master thesis on the influence of nodule margin on diameter- and volume- based reader variability in CT lung cancer screening, he started his MD/PhD programme in 2018, focused on pulmonary nodules, supervised by Prof. Rozemarijn Vliegenthart and Prof. Matthijs Oudkerk. The results of the PhD research are presented in this thesis.

(12)

A