VU Research Portal

(1)

Autoimmune hepatitis in the Netherlands

van Gerven, N.M.F.

2015

document version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Link to publication in VU Research Portal

citation for published version (APA)

van Gerven, N. M. F. (2015). Autoimmune hepatitis in the Netherlands: Epidemiological and clinical aspects.

General rights

Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain

• You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal ?

Take down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

E-mail address:

(2)

Chapter 11

(3)

(4)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

List of abbreviations

List of Abbreviations

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases AIH Autoimmune hepatitis

ALP Alkaline Phosphatase ALT Alanine-aminotransferase AMA Anti Mitochondrial Antibody ANA Atinuclear Atibodies anti-LC-1 anti-Liver Cytosol type 1 antibodies ASMA Anti-Smooth Muscle Antibodies AST Aspartate transaminase AZA Azathioprine

BSG British Society of Gastroenterology CD Celiac Disease

CTLA-4 Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 EMA AntiEndomysium Antibodies GWAS Genome-Wide Association Study HCC HepatoCellular Carcinoma HEV Hepatitis E virus

HLA Human Leukocyte Antigen

IAIHG International Autoimmune Hepatitis Group IgG Immunoglobulin G

IQR Interquartile Range

LKM-1 Liver Kidney Microsomes Type 1 LP Liver Pancreas Antigen

MHC Major Histocompatibility Complex

p-ANCA Atypical Peripheral Anti-Neutrophilic Cytoplasm PBC Primary Biliary Cirrhosis

PSC Primary Sclerosing Cholangitis RT-PCR Real-Time Polymerase Chain Reaction SLA Soluble Liver Antigen

(5)

(6)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

Author affliation

Author Affiliations

S. F. Bakker, MD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Vu University Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands

Prof U. Beuers, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands

Prof E. Bloemena, MD PhD

Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Y. S. de Boer, MD

G. Bouma, MD PhD

J. T. Brouwer, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Reinier de Graaf Medical Center Delft, The Netherlands

H. R. van Buuren, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands

M. J. Coenraad, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands

Prof J. P. H. Drenth, MD PhD

(7)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

A. A. van der Eijk, MD PhD

Department of Virology, Erasmus medical centre, Rotterdam, The Netherlands

K. J. van Erpecum, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, The Netherlands

L. Franke, MD, PhD

University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Genetics, Groningen, The Netherlands

M. M. J. Guichelaar, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Medisch Spectrum Twente, Enschede, the Netherlands

Prof. B. van Hoek, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands

G. H. Koek, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, University Medical Center Maastricht, Maastricht, The Netherlands

Prof G. Kraal, MD PhD

Department of Molecular Cell Biology and Immunology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

V. Kumar, MD, PhD

I. Maijers, MD

R. A. de Man, MD PhD

(8)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

Author affliation Prof. C. J. J. Mulder, MD PhD

C. M. J. van Nieuwkerk, MD PhD

J. W. den Ouden, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Haga Hospital, The Hague, The Netherlands

S. D. Pas, MD, PhD

Department of Virology, Erasmus medical centre, Rotterdam, The Netherlands

R. C. Verdonk, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, St. Antonius Hospital, Nieuwegein, The Netherlands

E. C. Verschuren, MD

H. W. Verspaget, MD PhD

Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands

B. J. Verwer, MD

A. P. Visscher, MD

J. Vrolijk, MD PhD

(9)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

Prof T. N. Wijmenga, MD PhD

B. I. Witte, MD PhD

Department of Epidemiology and Biostatistics, Vu University Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands

Prof H. L. Zaaijer, MD PhD

Department of Blood-borne infections, Sanquin Blood Supply Foundation, Amsterdam, The Netherlands

A. Zhernakova, MD PhD

A. Zwiers, MD PhD

(10)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

List of publication

List of Publications

van Gerven NM, de Boer YS, Zwiers A, Verwer BJ, Drenth JP, van Hoek B, van Erpecum KJ,

Beuers U, van Buuren HR, den Ouden JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM, Coenraad MJ, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Bloemena E, Verspaget HW, Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga C, Franke L, Bouma G. DRB1*03:01 and HLA-DRB1*04:01 modify the presentation and outcome in autoimmune hepatitis type-1. Genes

and Immunity 2015 Jan 22. [Epub ahead of print]

van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI, van Erpecum KJ, van Buuren HR, Maijers I, Visscher

AP, Verschuren EC, van Hoek B, Coenraad MJ, Beuers UH, de Man RA, Drenth JP, den Ouden JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Bouma G. Epidemiology and clinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2014;49(10):1245-54.

van Gerven NM, Bakker SF, de Boer YS, Witte BI, Bontkes H, van Nieuwkerk CM, Mulder CJ,

Bouma G. Seroprevalence of celiac disease in patients with autoimmune hepatitis. European

Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014;26(10):1104-7.

de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B, van Erpecum KJ, Beuers U,

van Buuren HR, Drenth JP, den Ouden JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J, Berg T, Stickel F, Sarrazin C, Schramm C, Lohse AW, Weiler-Normann C, Lerch MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloemena E, Verspaget HW, Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga C, Franke L, Bouma G. Genome-wide association study identifies variants associated with autoimmune hepatitis type 1. Gastroenterology. 2014;;147(2):443-52.

van Gerven NM, de Boer YS, Zwiers A, van HB, van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR,

Drenth JP, den Ouden JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Bouma G. Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 +49A/G polymorphism does not affect susceptibility to autoimmune hepatitis. Liver international

2013;33:1039-43.

de Boer YS, van Gerven NM, de Boer NK, Mulder CJ, Bouma G, van Nieuwkerk CM.

(11)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

de Boer YS, van Gerven NM, de Boer NK, Mulder CJ, Bouma G, van Nieuwkerk CM. Letter:

allopurinol co-therapy is safe and effective in autoimmune hepatitis -- authors’ reply. Alimentary

Pharmacology and Therapeutics. 2013;37:920.

van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI, van HB, Coenraad MJ, van Erpecum KJ, Beuers U,

(12)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

Acknowledgements

Acknowledgements (Dankwoord)

De afgelopen 5 jaar van mijn leven hebben veelal in het teken gestaan van dit proefschrift. Het promotietraject is een bijzondere en mooie tijd geweest. Het was een lange weg om dit proefschrift naast mijn opleiding af te ronden, maar wel een waar ik met plezier op terug kijk en zeker niet snel zal vergeten. Eerlijkheid gebied mij te zeggen dat ik nog nooit zo trots op mezelf ben geweest! Deze promotie heeft alleen tot stand kunnen komen door begeleiding, inspanning en positieve energie van vele mensen om mij heen. Ik wil iedereen bedanken, die een bijdrage heeft geleverd aan dit proefschrift. Een aantal van hen wil ik in het bijzonder bedanken.

Allereerst gaat mijn grote dank uit naar Dr Bouma.

Beste Gerd, je bent een fantastisch wetenschapper, maar een ook fantastische clinicus. Twee eigenschappen die jou een geweldige arts maken. Ik ben je dankbaar voor je vertrouwen en dat je mij de ruimte hebt gegeven zodat ik me als onderzoeker verder heb kunnen ontwikkelen. Je bent altijd kritisch en hebt mij geleerd meer uit mezelf te halen en op die manier mijn manuscripten naar een hoger niveau te tillen. Ik ben trots op het eindresultaat dat onder jouw vleugels tot stand is gekomen. Helaas ben ik niet je eerste echte promovendus (de ambachtelijke molens draaien helaas traag), dan maar het laatste boek voor jou als co-promotor!

Dr van Nieuwkerk, beste Karin.

Je bent een arts met een fantastische klinische blik en een passie voor de hepatologie, waar geweldige ideeën uit voort zijn gekomen. Ik ben je ontzettend dankbaar voor de waardevolle leerschool en hoop tijdens mijn opleiding in de VUmc nog veel van je te mogen leren.

Prof Mulder, beste Chris.

(13)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

De leden van de leescommissie, prof. dr. U.H.W. Beuers, prof. dr. E. Bloemena, dr. H.R. Buuren, prof. dr. B. van Hoek, prof. dr. G. Kraal en prof. dr. S. van der Merwe, dank voor de interesse in mijn proefschrift en de bereidheid zitting te nemen in de oppositie.

Mijn grote dank gaat uit naar Ynte de Boer. In het begin vond ik het moeilijk mijn werk uit handen te geven. Maar al snel kwam ik erachter dat deze studie bij jou in goede handen was. Ik heb in de afgelopen jaren ontzettend veel bewondering voor je gekregen. Op meerdere vlakken heb jij kennis vergaard waardoor je jezelf meer en meer op wetenschappelijk vlak hebt ontwikkeld. Dank voor je hulp, tijd en samenwerking! Ik ben blij dat jij bij mijn promotie naast me staat.

Lieve Marieke, wat was ik trots toen ik als paranimf naast je mocht staan en nog trotser dat jij hetzelfde bij mij gaat doen. We hebben het promotietraject samen doorgemaakt en als je in hetzelfde schuitje zit dan schept dat een enorme band. We hebben zowel binnen als buiten de medische wereld mooie dingen gedeeld. Twee Brabantse meisjes die dit toch maar even voor elkaar hebben gekregen!

Mijn voorganger, Bart Verwer, wil ik bedanken voor het opzetten van het AIH onderzoek. Ik heb mijn best gedaan verder te bouwen aan de weg waar jij al aan begonnen was. Mede dankzij jou is deze studie een succes geworden en we kunnen trots zijn op een mooie onderzoeksgroep.

Dr Zwiers, beste Toon, biochemicus, jouw expertise was onmisbaar. Bedankt voor al je inzet in het laboratorium.

De AutoImmuun Hepatitis werkgroep. Dit fantastische initiatief heeft al mooie dingen in de AIH wereld ter weeg gebracht. Het feit dat we als werkgroep tot de top van de wereld behoren, is het doel wat we oorspronkelijk voor ogen hadden. Met mooie publicaties en hopelijk nog vele publicaties in de toekomst, is het nu al een succes.

Dank aan alle patiënten die mee hebben gewerkt aan deze studie.

MDL artsen en secretariaat van alle participerende ziekenhuizen: dank voor de prettige samenwerking!

(14)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

Acknowledgements

Dr De Man, bedankt voor de prettige samenwerking tijdens mijn hepatologie stage. Hier is het idee ontstaan om naar de prevalentie te kijken van hepatitis E in AIH patiënten. Ik heb veel van je geleerd.

Dr Van der Eijk en Dr Pas, bedankt voor de goede samenwerking en het bepalen van HEV IgG en HEV RNA.

Door de jaren heen hebben diverse studenten een bijdrage geleverd aan het verzamelen van data en maken van rijschema’s: Ingrid, Edwin en Arjan bedankt voor jullie inzet!

Een belangrijke factor van een promotie zijn je collega onderzoekers: Laura, Margien, Sietze, Roy, Dirk, Thijs, Petula, Arjan, Yvette, Evelien en Tom. Bedankt voor de fijne samenwerking, advies, leuke gesprekken op werk en privé gebied en natuurlijk afscheidsfeestjes en congressen!

Speciale dank aan Drs Lam, Tze, bedankt dat je altijd tijd voor me vrij hebt willen maken, met name bij Power Point presentaties, statistiek en vooral als ik weer in de stress zat omdat ik dacht dat mijn computer weer eens was gecrasht.

Sjoerd, coeliakie en AIH, daar moet toch een verband tussen zijn te vinden. Samen hebben we aan dit project gewerkt. Bedankt voor al je laboratorium werk en input.

Alle stafleden van de afdeling MDL in het VUmc: dank voor jullie interesse in mijn onderzoek. Ik kijk er naar uit de komende jaren met jullie samen te werken.

Alle medewerkers van de afdeling MDL VUmc: endoscopie verpleegkundigen, baliemedewerkers, medewerkers secretariaat en research-medewerkers, veel dank voor jullie werk en de fijne samenwerking. Jessica en Cynthia, dank voor jullie ondersteuning!

Alle stafleden van de afdeling maag, darm, lever in het Medisch Centrum Alkmaar: A. van Berkel, D. Heine, W. Moolenaar, C. Noomen, A. van Oijen, B. van der Spek en H. Tuynman. Bedankt voor jullie geduld, belangstelling en fijne samenwerking. Ik heb ontzettend veel van jullie geleerd.

Michael Klemt Kropp: jou wil ik in het bijzonder bedanken. Je hebt mij tijdens mijn tijd in Alkmaar gestimuleerd om zo veel mogelijk uit mijn opleiding te halen. Heel veel dank voor het vertrouwen in mij als opleidingsassistent!

(15)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

Alle stafleden en arts-assistenten van de afdeling interne geneeskunde in Medisch Centrum Alkmaar: Bedankt voor jullie interesse in mijn onderzoek en vooral alle mooie momenten buiten het werk om.

Via Artisa heb ik de kans gekregen een aantal weken ongestoord aan mijn proefschrift te kunnen werken. Lieve Celeste en Louise, jullie enthousiasme, interesse, wetenschappelijke blik, meditatie oefeningen en heerlijke eten waren voor mij een bron van inspiratie en hebben mij in die weken geholpen met het afronden van mijn proefschrift.

Lieve Caroline, jij bent later aan je promotie begonnen, maar wel eerder klaar. Ik heb jou in het begin geholpen en jij mij bij het afronden van mijn promotie. Bedankt voor je hulp met de kaft en meedenken met de opzet van mijn proefschrift!

JP, voor je expertise over cm, DPI en pixels

Hard werken kan alleen maar als je af en toe ontspant. Gelukkig heb ik lieve vrienden en familie om me heen, die altijd voor me klaar staan.

Lieve Esther, middelbare schoolklas, beiden een kuif en drie lagen Ralph Lauren blouses over elkaar. Het begin van iets moois. We hebben samen gefeest, gereisd, gelachen en verdriet gehad. Bedankt voor je interesse, lieve kaartjes, mooie woorden, maar bovenal je vriendschap!

Lieve Damiët, eerst clubgenoten, toen huisgenoten en nog steeds hechte vriendinnen. Ik kan met jou alles dood analyseren en dat het liefst tien keer. Ik kan genieten van je eigen zijn en je onvoorwaardelijke vriendschap.

Lieve Christien, het begin van dit proefschrift was ook het moment dat wij een hechte vriendschap kregen. Alle ups en downs hebben we gedeeld. Er staat ons nog zo veel leuks te wachten. Ik kijk er naar uit!

Lieve Inge, we zijn qua karakter eigenlijk heel verschillend, maar dat is juist wat ons zo mooi maakt samen. Ik ben trots op jouw levenslust en het feit dat je altijd je dromen achterna gaat. Ondanks dat we al jaren niet meer in hetzelfde land wonen, maakt dat voor onze vriendschap niet uit.

Lieve Roos en Lieke, bedankt voor de lange hechte vriendschap. Ik ben trots op het feit dat we nog altijd tijd voor elkaar maken. Jullie vriendschappen zijn mij ontzettend dierbaar!

Lieve Hylke en Marieke, we delen het Curaçao avontuur, het begin van een bijzondere vriendschap. Beiden reislustig en optimaal genietend van het leven. Blijf dit ook vooral doen! Dank voor jullie vriendschap!

(16)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

Acknowledgements

Lieve Blizzards, als jonge meiden ooit met elkaar aan het grote studie avontuur begonnen en nog steeds een hecht clupje. Ben trots dat ik daar deel van uit kan maken! Hoop nog veel mooie dingen met jullie te beleven!

Lieve meiden uit Eindhoven, Ellen, Paulien, Sanne, Evelien, Marloes en Anne. Ooit samen begonnen als barvrouwen in de Royce. Uit deze tijd is een mooie groep ontstaan en wat hebben we een hoop meegemaakt. We spreken elkaar door onze drukke levens helaas te weinig, maar weet dat jullie altijd een plekje in mijn hart zullen hebben.

Lieve Marijke, Henny en Marloes, bedankt voor jullie gezelligheid, interesse in mijn promotie, heerlijke verhalen en mooie dansjes!

Sander de Vries, voor je creatieve inspiratie! Flip, BFI. From MTV Ibiza: I love you!

Lieve Wouter en Nasia, etentjes, heerlijke wijn, goede gesprekken en fijne knuffels. Wat wil je in een vriendschap nou nog meer!

Lieve Janfrits, Hannie, Michiel en Annemarijn, jullie hebben in de afgelopen jaren een bijzondere plek in mijn leven gekregen. Dank voor jullie steun, grenzeloze interesse en goede adviezen!

Lieve zussen, Esther en Martine, van kleine meisjes die uren met Barbies konden spelen, zijn we vrouwen geworden met een eigen wil en doel in het leven. Alle drie hebben wij niet voor de gemakkelijkste weg gekozen en zijn wij altijd op zoek naar nieuwe uitdagingen, waarin we elkaar helpen en stimuleren. Ik vind het jammer dat ik niet bij jullie om de hoek woon waardoor we elkaar eigenlijk te weinig zien. Maar als we elkaar zien is het altijd goed! Zussen zijn is zo bijzonder, een onvoorwaardelijke band, die ik zeker nooit voor lief zal nemen.

Frank en Vincent, je zal maar in een dergelijke drukke familie als “koude kant” terecht komen! Soms is er geen speld tussen te krijgen. Fijn dat jullie in ons gezin je plekje hebben gevonden en dat jullie mijn zussen zo gelukkig maken.

Lieve Suze en Guus, jullie kunnen mij met een simpele glimlach laten beseffen dat het leven soms echt niet gecompliceerd is!

(17)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

R37

R38

(18)

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

R25

R26

R27

R28

R29

R30

R31

R32

R33

R34

R35

R36

About the author

Nicole Martine Francis van Gerven was born in Geldrop, The Netherlands, on 1 November 1980. In 1999 she moved for a year to America to be an au pair. Hereafter she studied Accountancy at the university of Utrecht. In 2003 she started her medical studies at the VU University Medical Centre in Amsterdam. During her medical studies she was an active member of several student bodies and societies. As a student in 2007, she conducted 4 months in research on Hepatitis B at the Hepatology department at the Queen Mary Hospital in Hong Kong, supervised by Prof. dr. J.S.M. Lai.

In September 2009 she obtained her medical degree after which she commenced a PhD program at the gastroenterology department at the VU University Medical Centre and worked on multiple studies focussing on Autoimmune Hepatitis supervised by Dr G. Bouma and Dr C.M.J. van Nieuwkerk. The results of this work are presented in this thesis and during her PhD program presented at several congresses including the Digestive Disease Week in Chicago, USA and United European Gastroenterology In Barcelona, Spain.

(19)