Inhoud:Redactioneel1Van het bestuur1Bestuursmededelingen2In Memoriam: Kees van Schie3

■ Redactie TAVG/NVAVG ■

■ Erasmus MC / AE-408 ■

■ Postbus 2040 ■

■ 3000 CA Rotterdam ■

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten

25

jaargang nr. 1 Januari 2007

Inhoud:

Redactioneel 1

Van het bestuur 1

Bestuursmededelingen 2

In Memoriam: Kees van Schie 3

Marien Nijenhuis, AVG

Zinvol laboratoriumonderzoek 3

Dr. J.M. Pekelharing, klinisch chemicus

Diagnostiek en behandeling van hepatitis B-virusinfecties 6 Dr. R.A. de Man, maag- darm- leverarts

Eerst prikken, dan slikken 9

Yvo van Loon, AVG

Bloedonderzoek bij anti-epileptica 11

Dr. J.A. Carpay, neuroloog

Laboratorium onderzoek bij clozapine en lithium 13 B. Bakker, internist

Helicobacter pylori 17

Frans Scholte, AVG

Laboratoriumonderzoek: screening of op indicatie? 20 Bert van de Meeberg, AVG

De rol van de AVG in het consultatieproces CCE 22 Franklin Schunkinck Kool, AVG

Commissie bekostigingssystematiek 25

> Indicatiestelling en zorgzartepakketten

Praktijkbelevenissen 26

Riet Niezen-de Boer, AVG

Vervolg zie pag. 2

Redactioneel

Van de voorzitter

Bij de tijd

Bent u al weer helemaal bij de tijd? Als na de feestdagen januari weer aan is gebroken, heb ik toch wel enige weken nodig voordat ik automatisch 2007 bij de datum invul. De dik aangezette 7 bovenop de doorgehaalde 6 prijkt nog geruime tijd op menig handgeschreven receptje: je moet er nog even inkomen, in zo’n nieuw jaar.

En toch ben je voor je er goed en wel erg in hebt alweer een maand verder. Herkent u dat? De weken lijken wel door je vingers te glippen, de stapel subacute klussen groeit, en de tevoren ingeplande administratiemiddag verdampt voor je ogen in diverse andere klusjes.

Terwijl voor je gevoel de nieuwe werkweek nog maar nau- welijks is begonnen, zwaait een opgeruimde collega alweer op donderdagmiddag half twee bij je deur: “ Prettig week- end, alvast!!” [Ik bedoel natuurlijk een agogische collega;]

Druk, druk, druk en gezien het vacature aanbod heeft bijna elke AVG te maken met onderbezetting en hoge werkdruk.

En toch, er moet nog een tandje worden bijgezet. Zoals mijn vurige pleidooi op de ALV al was: nu is de tijd rijp voor ver- dere uitbouw van het vak AVG. Zowel binnen als buiten de NVAVG is er heel veel werk te verrichten. Belangrijk werk, participatie in invloedrijke organen. Het ministerie van VWS,

de Inspectie, de VGN, de KNMG: nu ze inmiddels goed weten dat de AVG er is, komen ook de uitnodigingen om mee te praten, om mee te beslissen. En daarvoor is participatie van de hele beroepsgroep nodig. Dat kan geen taak van het bestuur alleen zijn.

En er is zoveel meer te doen: op het gebied van richtlijnont- wikkeling, op het terrein van wetenschappelijk onderzoek, in al die NVAVG commissies waar al zoveel collega’s jarenlang bergen werk verzetten. Elke AVG is het eigenlijk aan zijn stand verplicht om zijn steentje hieraan bij te dragen. Naast de dagelijkse, - drukke- , werkzaamheden. Naast de evident zo noodzakelijke tijd voor haard, huis en gezin.

Waar u de tijd vandaan moet halen??: Gewoon, waar u altijd de tijd vandaan haalt voor echt belangrijke dingen. Vergeet niet hoeveel tijd het u ook kan opleveren: lastige klinische problemen waarvoor u een keurige richtlijn hebt klaarliggen, onderhandelingen met een manager waarmee u samen in een werkgroep van de VGN zit, of misschien beslist u liever mee over het aantal collega’s dat er in de zorg bij moet komen. Hoe dan ook, met een kijkje buiten de muren van uw directe werkplek krijgt u ook weer nieuwe energie en bent u snel weer ‘ bij de tijd’.

Hanneke Veeren, voorzitter NVAVG

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 1

‘’Hij doet zo anders, is het iets medisch?’’, is een vraag die we vaak krijgen. Gelukkig hebben we dan nog een laborato- rium dat ons helpt met wat we met het blote oog niet zien.

Hoewel, ‘helpen’? We hebben allemaal wel eens bloed laten prikken om aan te tonen dat er ‘toch niets is’ om dan opge- scheept te worden met afwijkende waarden! Die moeten weer gecontroleerd en soms nog uitgebreid worden. Of bloedonderzoek ons echt helpt?

Hier is een nummer vol met hulp bij het beslissen of labora- toriumonderzoek zinnig is. Het is de weerslag van de op de laboratoriumstudiedag gehouden presentaties, die allemaal zeer de moeite van het lezen waard zijn. Er komen ook ver- schillende ervaringen en visies in naar voren die om discus- sie vragen. Graag uw reacties, zodat de op 22 september gevoerde discussies doorlopen in dit blad.

We vinden onszelf bijzondere artsen voor bijzondere men- sen, maar in een ding onderscheiden we ons niet. Op veel studiedagen en symposia is de zaal ’s middags half leeg, zeker na de theepauze als de punten binnen zijn. Ook op de laboratoriumdag zijn wij ’s middags iets anders gaan doen of terug naar huis gegaan. Ik weet wel dat ieder zijn eigen goede reden heeft om weg te blijven, maar ik neem aan dat we niet allemaal op tijd terug moeten om een dienst over te nemen, of uit Groningen of Maastricht komen.

Of denkt iedereen dat het toch wel in het TAVG komt? Kijk maar.

Truus Nijdam, eindredacteur

Bestuursmededelingen

Bestuurssamenstelling

Tijdens de najaarsvergadering is Arjen Louisse benoemd als bestuurslid.

Barber Tinselboer draait met ingang van oktober 2006 mee als kandidaat bestuurslid.

Competentieprofiel

Tijdens de najaarsvergadering is de definitieve tekst van het competentie- profiel geaccordeerd door de leden. Na een zorgvuldig traject met onder meer een tweetal conferenties en diverse commentaarrondes is dit document tot stand gekomen. Binnenkort zal het profiel ook op de website te vinden zijn.

Dit competentieprofiel zal vervolgens aangeboden worden aan het CHVG en het zal dienen als basis voor het opstel- len van een competentiegericht curri- culum voor de AVG opleiding.

ZonMw programma Verstandelijke Beperking

In het kader van dit programma zijn een groot aantal projecten ingediend die door de programmacommissie beoordeeld zullen worden. Het is erg verheugend dat er zoveel belangstel- ling is voor de programmasubsidie en

dat er blijkbaar overal in het land ini- tiatieven ontplooid zijn tot het doen van medisch en gedragswetenschappe- lijk onderzoek in de sector. Gezien het grote aantal aanmelders zullen niet al deze initiatieven financiering vanuit het programma kunnen ontvangen. Het is nadrukkelijk de intentie van de pro- grammacommissie en uiteraard ook van de NVAVG, om te onderzoeken hoe kwalitatief goede onderzoeksvoorstel- len toch op een andere manier gefinan- cierd kunnen worden.

Participatie leden

Tijdens de ledenvergadering is door het bestuur een indringende oproep gedaan voor meer participatie van de leden in de diverse werkgroepen en commissies (zowel binnen als buiten de NVAVG). Op korte termijn hebben zich een aantal leden aangemeld, op lange termijn echter blijft het appèl bestaan.

Bij interesse om actief te participeren kunt u contact opnemen met het bestuur of het secretariaat.

Programma professionalisering VGN

De VGN is bezig met bovengenoemd programma (zie hiervoor ook de websi-

te van de VGN, www.vgn.org onder thema’s > professionaliteit en kwali- teit).

Inmiddels zijn wij als NVAVG in gesprek met de VGN om te zien hoe wij hierin kunnen participeren en omgekeerd hoe de VGN aan de verdere professionalise- ring van ons vak kan bijdragen.

Handreiking Medicatiebeleid Gehandicaptenzorg

Door de VGN is recent deze handrei- king gepubliceerd (ook te downloaden via de website van de VGN). Deze publicatie bevat een handreiking om de risico’s in het medicatieproces voor de cliënten in de gehandicaptenzorg zoveel mogelijk te beperken. Leonore Kuijpers heeft als AVG namens de NVAVG deelgenomen aan de klank- bordgroep.

Planning 2007 16 maart Regio-overleg 20 april Voorjaarsvergadering 21 september Regio-overleg 16 november Najaarsvergadering

Kathleen van de Brink Secretaris NVAVG bestuur

Vervolg inhoudsopgave

Nieuws 27

> Hanna Oorthuysprijs

> Onderzoek naar prevalentie van hartaandoeningen bij Down syndroom

> Spaarneziekenhuis en ’s Heerenloo: persbericht polikliniek

Boekbespreking 28

´Zelf dokteren’

Koos de Geest, AVG

Elders gepubliceerd 29

Oproep 30

Consultatiefunctie zonder indicatie Op de website van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport stond eind december 2006 de volgen- de tekst:

Consultatiefunctie zonder indicatie Het consulteren van een arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG- arts) of een verpleeghuisarts ten behoeve van een cliënt die niet in een instelling verblijft, is vanaf 1 januari 2007 mogelijk zonder een indicatiebe- sluit van het CIZ.

De exacte tekst van deze Algemene Maatregel van Bestuur is op dit moment niet bekend.

Zie rubriek Van de commissies, com- missie bekosrigingssytematiek, verslag Frans Scholte.

Belangrijke mededeling

In memoriam

ZINVOL LABORATORIUMONDERZOEK

Een bewerking van de voordracht, gehouden op de NVAVG laboratoriumdag Dr. J.M. Pekelharing, klinisch chemicus

Kees van Schie

Op 4 november overleed in Eindhoven Kees van Schie. Hij is 59 jaar geworden. Meer dan dertig jaar was hij het hart van de medische dienst van Severinus in Veldhoven.

Van 1992 tot 1998 was hij voorzitter van de, toen nog, NVAZ. In die functie heeft hij een doorslaggevende rol gespeeld bij het tot stand komen van het specialisme Arts voor Verstandelijk Gehandicapten. Onvermoeibaar bouwde hij in zijn contacten met instanties en betrokkenen aan het draagvlak voor erkenning van het specialisme en gaf hij leiding aan de opbouw van de AVG-opleiding. Hij was dan ook de eerste die als AVG werd gere-

gistreerd en was een van de eerste opleiders. Voor zijn verdiensten werd hij geëerd met het officierschap in de Orde van Oranje-Nassau.

Kees leefde vanuit zijn hart. Met vechtlust en humor trok hij mensen mee in de zorg voor zijn bewoners en zijn vak. Hij genoot van het leven en van de omgang met zijn naasten, bewoners en collega’s. Hij kon zich opwinden over bureaucra- tie en achteloosheid. De langdurige worsteling met zijn ziekte heeft hij niet kun- nen winnen.

In hem verliezen wij een voorvechter van onze professie.

Wij wensen zijn vrouw Willy, zijn kinderen en zijn vele vrienden veel sterkte bij het verwerken van dit verlies.

Marien Nijenhuis, AVG

Artikelen

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 3

1. De situatie

Gemiddeld is er in de laatste decennia elke week één nieu- we laboratoriumbepaling bijgekomen. Het laboratoriummenu vermeldt nu ruim duizend verschillende analyses. Weinig bepalingen raken in onbruik. De komende jaren zal deze toe- name extra snel gaan door de ontwikkeling van meer en snellere DNA-testen. Het is voor de medicus practicus lang- zamerhand niet goed meer te overzien welke test bij welke patiënt wanneer geïndiceerd is.

Raadpleeg dus bij twijfel en voor advies altijd uw laboratori- umspecialist.

2. Uitgangspunt bij het aanvragen van laboratorium- onderzoek

Het uitgangspunt bij het aanvragen van laboratoriumonder- zoek is het volgende:

Onderzoek van lichaamsmateriaal van patiënten dient ter beantwoording van een klinische vraagstelling.

Anders gezegd: zonder valide vraagstelling géén laboratori-

umonderzoek. Bovendien dient de interpretatie van de resul-

taten altijd in het licht van de bijbehorende vraagstelling te

geschieden. Eenzelfde uitslag kan bij verschillende vraag- stellingen totaal verschillende interpretaties tot gevolg heb- ben.

Ook is het altijd goed, om je vooraf af te vragen, wat je ach- teraf met de testuitslag denkt te gaan doen. Is de beoogde actie bij een positieve (of abnormale) uitslag hetzelfde is als bij een negatieve (of normale) uitslag? Dan kan de test waarschijnlijk beter niet worden aangevraagd.

3. De indicaties voor laboratoriumonderzoek

Er zijn duizenden verschillende ziekten. Er zijn ruim duizend verschillende laboratoriumbepalingen. Maar er is slechts een tiental valide aanvraagmotieven:

1. Het bevestigen van een mogelijke aandoening, 2. Het uitsluiten van een waarschijnlijke aandoening, 3. Nader onderzoek naar de oorzaak van de aandoening, 4. Een uitgangswaarde vaststellen voor therapie,

5. Het kiezen, volgen en bijsturen van therapie en manage- ment,

6. Het vaststellen van de ernst van de aandoening, 7. Een indruk krijgen van de prognose,

8. Het onderzoek naar de epidemiologie of overerving van een aandoening,

9. Het screenen om ziektes of risico’s te ontdekken, 10. Het leren gebruiken van bestaande en nieuwe toepas-

singen van laboratoriumonderzoek,

11. Het helpen oplossen van legale kwesties (ouderschap, identiteit),

12. Het bijdragen aan populatie en migratie studies.

Wanneer een aandoening zeer onwaarschijnlijk is, heeft het zelden zin te proberen die waarschijnlijkheid nog verder te verkleinen met hulp van laboratoriumonderzoek. De meeste testen zijn daarvoor ook niet geschikt, maar wel (indien vol- doende specifiek, zie hieronder) voor het aantonen van een minder waarschijnlijke aandoening. Vandaar de formulering van punt 1.

Wanneer een aandoening al zeer waarschijnlijk is, dan ligt het vaak eerder voor de hand te beginnen met de therapie, dan te proberen die waarschijnlijkheid nog verder te vergro- ten met hulp van laboratoriumonderzoek. De meeste testen zijn daarvoor ook niet geschikt, maar wel (indien voldoende sensitief, zie hieronder) voor het uitsluiten van een waar- schijnlijke aandoening. Vandaar de formulering van punt 2.

In het tussengebied kan een test ook zinvol zijn.

4. De statistiek

In nevenstaande figuur is getracht, de statistische essenties van laboratoriumonderzoek samen te vatten. De mens heeft immers minder geheugen voor de gebruikelijke 2x2-tabellen en alle afgeleide formules dan voor een visuele weergave, die vaak meer zegt dan duizend woorden.

De uitslagen van de test staan op de x-as: hoe meer naar rechts hoe hoger of meer afwijkend de uitslag is (in dit voor- beeld).

De histogramstaafjes geven het aantal personen weer dat een zekere uitslag vertoont. De uitslagenverdeling van de

gezonde personen staat loodrecht op de x-as, die van de personen met de ziekte in kwestie is naar beneden gespie- geld en ‘hangt’ aan de x-as. De verticale streep geeft de gekozen afkapwaarde weer, ofwel de bovengrens van nor- maal.

Zoals we zien, vertonen de meeste gezonde personen ook een normale (negatieve) uitslag (de ‘true negatives’ TN) in een bijna ‘normale’ verdeling volgens (Gauss). Enkele gezonden hebben helaas toch een verhoogde (positieve, afwijkende) uitslag (de ‘false positives’ FP).

Het begrip specificiteit (‘Sp’) gaat uitsluitend over alle gezon- de personen. Het is de fractie normale uitslagen van alle uit- slagen bij gezonde personen (TN / TN+FP). Een specificiteit van 100% wil dus zeggen, dat alle gezonden een normale testuitslag hebben en dat geen enkele gezonde een uitslag vertoont die hoger is dan de gekozen bovengrens. In ons voorbeeld is de specificiteit zo’n 90%.

In de grafiek is (gespiegeld onder de x-as) ook te zien, dat veel personen met de ziekte een verhoogde (positieve, afwij- kende) uitslag vertonen (de ‘true positives’ TP), wat ook de bedoeling van een goede test is. Hoewel er in dit voorbeeld toch veel personen zijn die ondanks dat ze de ziekte hebben, normale (negatieve) waarden (de ‘false negatives’ FN) ver- tonen.

Het begrip sensitiviteit (‘Sn’) beschrijft uitsluitend alle per- sonen met de ziekte. Het is de fractie verhoogde uitslagen van alle uitslagen bij zieke personen (TP / TP+FN). Een sen- sitiviteit van 100% wil dus zeggen, dat alle personen met de ziekte een verhoogde (afwijkende) testuitslag hebben en dat geen enkele persoon met de ziekte een uitslag vertoont die lager is dan de gekozen bovengrens. In ons voorbeeld is de sensitiviteit helaas hooguit 50%.

Een test met een hoge specificiteit (Sp) zal weinig verhoog-

de waarden vertonen bij gezonden. Zij is dus bij uitstek

geschikt om via een verhoogde uitslag de ziekte waarschijn-

lijker te maken (‘to rule in’). Het ezelsbruggetje luidt dan

ook: ‘Spin’. Gebruik een test met hoge specificiteit dus voor-

al om de waarschijnlijkheid van de ziekte in kwestie te ver-

groten.

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 5

Een test met een hoge sensitiviteit (Sn) zal weinig normale waarden vertonen bij gezonden. Zij is dus bij uitstek geschikt om via een normale uitslag de kans op ziekte klei- ner te maken (‘to rule out’). Het ezelsbruggetje luidt dan ook: ‘Snout’. Gebruik een test met een hoge sensitiviteit dus vooral om te helpen de ziekte uit te sluiten.

De test in onze grafiek is dus misschien geschikt om de ziek- te waarschijnlijker te maken (Sp = 90%), maar zeker niet om de ziekte uit te sluiten (Sn = 50%).

Voor de liefhebber zal duidelijk zijn, dat als we een lagere afkapwaarde hanteren (de verticale streep meer naar links plaatsen), de specificiteit af zal nemen (minder gezonden vertonen dan een normale waarde), terwijl de specificiteit zal toenemen (meer personen met de ziekte vertonen dan een verhoogde (afwijkende) waarde). Het gemiddelde van die twee, de efficiency, helpt het laboratorium om de juiste afkapwaarde vast te stellen. De drie grafische lijntjes in de grafiek geven aan hoe de drie begrippen specificity, sensiti- vity en efficiency afhangen van de plaatsing van de afkap- waarde.

Met onze grafiek zijn ook de begrippen negatief voorspellen- de waarde en positief voorspellende waarde inzichtelijk te maken. Terwijl de begrippen specificiteit en de sensitiviteit iets zeggen over personen, namelijk de gezonden en de per- sonen met de ziekte (boven resp. onder de x-as), beschrij- ven de negatief voorspellende waarde en de positief voorspellende waarde uitslagen, namelijk de negatieve en de positieve uitslagen (links respectievelijk rechts van de afkap- waarde).

De negatief voorspellende waarde beschrijft alleen de nor- male (negatieve) uitslagen. Het is de fractie van het aantal gezonde personen met een normale (negatieve) uitslag van alle personen met een normale (negatieve) uitslag (TN / TN+FN). Het is dus eigenlijk de kans om gezond te zijn na een normale uitslag.

De positief voorspellende waarde beschrijft alleen de ver- hoogde (positieve) uitslagen. Het is de fractie van het aantal met de ziekte met een verhoogde (afwijkende, positieve) uitslag van alle personen met een verhoogde (positieve) uit- slag (TP / TP+FP). Het is dus eigenlijk de kans om de ziekte te hebben na een verhoogde uitslag.

Aan dezelfde grafiek is ook te zien, dat de negatief en posi- tief voorspellende waarden erg afhankelijk zijn van de ver- houding tussen het aantal gezonden en het aantal personen met de ziekte, de prevalentie. Die zijn in de wachtkamer van de huisarts heel anders dan op een polikliniek. Een zeldzame ziekte verhoogt de negatief voorspellende waarde in de rich- ting van 100%. Een zeldzame ziekte kan echter door zijn zeldzaamheid de positief voorspellende waarde tot ver bene- den de 50% doen dalen, door de enorme overmaat aan gezonden waarvan sommigen helaas ook verhoogde (afwij- kende) waarden vertonen. Ook de keuze van de afkapgrens, de bovengrens van normaal, heeft sterke invloed. Een hoge- re afkapgrens verhoogt de positief voorspellende waarde.

De sensitiviteit en de specificiteit zijn daarentegen vooral afhankelijk van de plaatsing van de afkapgrens (tenzij men bij een andere prevalentie een andere afkapgrens zou kie- zen), want ze beschrijven immers de personen met de ziek- te respectievelijk de gezonden en niet de verhouding tussen die twee.

Ook de likelihood ratio’s zijn met dezelfde figuur inzichtelijk te maken, maar dat voert hier wellicht te ver.

5. De patiëntvoorbereiding

Een aantal variabelen heeft invloed op de uitkomst van labo- ratoriumonderzoek, en daarmee op de zeggingskracht van de uitslag. Het is goed om die factoren te kennen en er reke- ning mee te houden, zodat we hun invloed op de diagnose en de therapie kunnen minimaliseren.

Timing. Cortisol is ’s morgens vroeg vier keer zo hoog als ’s avonds. Ook ijzer, ACTH, groeihormoon, prolactine, renine en enkele andere bepalingen schommelen over de dag, ieder met zijn eigen patroon.

Maaltijden. De triglyceriden stijgen na een maaltijd aanzien- lijk, maar ook ASAT, bilirubine, glucose en fosfaat zijn dan hoger. Het cholesterol stijgt nauwelijks na een maaltijd (hooguit 5%), zodat voor het monitoren van cholesterol een nuchtere afname niet noodzakelijk is.

Hemolyse, lipemie, icterus. Deze stoffen kunnen door hun kleur resp. troebeling bij sommige bepalingen storen, afhan- kelijk van de gebruikte analysetechniek.

Sport, inspanning. Afhankelijk van de mate van getraindheid stijgen het CK, PK, en in mindere mate ASAT en ureum.

Hoogte. Door een verblijf in de bergen stijgen EPO, CRP, Hb, Ht en urinezuur.

Alcohol, cafeïne en roken kunnen sommige uitslagen aan- zienlijk beïnvloeden. Geneesmiddelen induceren vaak veran- deringen, zoals een gamma-GT verhoging.

Liggen of staan, de bloedafname techniek, het transport, de temperatuursinvloeden en de soort afnamebuis (EDTA, stol- buis, heparine) hebben vaak invloed.

Man/Vrouw. Er zijn veel sekseverschillen tussen man en vrouw, zoals bij de geslachtshormonen, ferritine, lipiden, etcetera.

Zwangerschap. Afwijkende referentiewaarden zijn voor de meeste bepalingen van toepassing onder meer door sterke hemodilutie. De stollingsstatus verandert. De concentratie van het hormoon HCG kan 10.000 keer stijgen.

Neonaten, prematuren. Bij pasgeborenen zien we bij veel

bepalingen een geleidelijke overgang (soms over jaren,

afhankelijk van de bepaling) naar de referentiewaarden van

volwassenen.

Inleiding

Ondanks grootschalige vaccinatie campagnes wordt geschat dat nog steeds 5% van de wereldbevolking drager is van het hepatitis B-virus (HBV), resulterend in een miljoen doden op jaarbasis. De sterfte als gevolg van een chronische infectie met HBV wordt bepaald door de complicaties van levercirro- se: falen van de leversynthese-functie, een hepatocellulair carcinoom en de complicaties van portale hypertensie. Voor een MDL-arts is misschien wel de allerbelangrijkste opdracht te zorgen dat het veilige en zeer effectieve HBV-vaccin zoveel mogelijk geïmplementeerd wordt, zowel voor gezond- heidswerkers als voor alle geïnstitutionaliseerde cliënten.

Indien er een chronische infectie is opgetreden is het opper- vlakte eiwit HBsAg in het serum aanwezig. HBV neemt van-

uit de virologische monitoring van DNA in serum gezien, een opmerkelijke positie in. Het grote dynamische bereik dat betrouwbaar moet worden gemeten loopt vanaf 10

tot 10

HBV-DNA kopieën/ml in patiënten met een actieve HBV- replicatie, tot niet detecteerbaar gedurende antivirale thera- pie. Met behulp van een real time HBV-techniek (Taqman assay) kan HBV-DNA in een enkel serum monster worden bepaald.

Een handvat voor het aanvragen van HBV-testen in de alge- mene praktijk wordt in tabel 1 gegeven. Van belang hierbij is dat antigeen- en antistof ELISA testen relatief goedkoop zijn ten opzichte van de moleculaire testen (HBV-DNA en genotypering).

DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN HEPATITIS B- VIRUS INFECTIES

Dr. R. A. de Man, maag- darm- leverarts

Groeispurt, puberteit. Alkalische fosfatase is tot vijf maal hoger, veel hormoonspiegels stijgen tussen het 10e en 18e jaar geleidelijk naar de waarden bij volwassenen.

Ouderen. Cholesterol, LDL en bezinking zijn bij ouderen hoger.

Bijzondere stoorfactoren. Een sterke monoklonale compo- nent in het bloed, bloedbijmenging in de liquor en bloedaf- name uit een infuusarm of Port-A-Cath beïnvloeden de resultaten soms aanzienlijk. Rectaal toucher kan het PSA verhogen.

Raadpleeg voor een goede patiëntvoorbereiding en resul- taatinterpretatie het laboratorium.

6. De communicatie tussen aanvrager en laboratorium Voor een optimale patiëntenzorg is een zeer open communi- catie tussen aanvrager en laboratorium van groot belang.

Misverstanden en fouten ontstaan vooral op het raakvlak tussen deze werelden. Loop dus als u ergens aan het werk gaat eens bij het laboratorium binnen om te zien hoe de zaken daar reilen en zeilen en wie uw gesprekspartners zijn.

Een gezicht kennen faciliteert de communicatie in hoge mate: wie men niet kent, belt men minder makkelijk.

Vraag daarbij het volgende op:

• de juiste telefoonnummers, voor binnen- en buiten kan- tooruren,

• de lijst met de beschikbare CITO-bepalingen,

• kostenindicaties van de bloedafnamen en de bepalingen,

• de lijst met doorbelgrenzen,

• de lijst met referentiewaarden,

• de prikpunten en openingstijden.

Overleg met uw laboratoriumspecialist in algemene zin of aan de hand van een actuele casus over:

• de testkeuze gezien de probleemstellingen,

• de timing van de bloedafname,

• de keuze van de afnamebuizen (stolbuis, EDTA, heparine, citraat),

• de patiëntvoorbereiding, het dieet, de uitvoering van belastingstesten,

• eventuele stoorfactoren en beperkingen van de verschil- lende testen,

• de interpretatie van de testresultaten.

7. Conclusie

Zinvol laboratoriumonderzoek dient ertoe om een bijdrage te leveren aan snelle en hoogstaande patiëntenzorg tegen acceptabele kosten. Het is daarbij enerzijds van belang om een aantal gegevens te kennen zoals hierboven geschetst en anderzijds om open communicatiekanalen te creëren tussen de aanvrager en de laboratoriumspecialist.

Dr. J.M. Pekelharing, klinisch chemicus

Reinier de Graaf Gasthuis, Delft/Voorburg Maurits@Pekelharing.com

Opmerking

Op de samenvattingskaart van de NHG-standaard bloedonderzoek, M40, staan de begrippen uit de statistiekparagraaf van dit artikel handig bij elkaar samen- gevat. Huisarts en Wetenschap 1994:(37)5:202.

Truus Nijdam

Nomenclatuur

Een hepatitis B-infectie kan op basis van virologisch onder- zoek (HBsAg, HBeAg en kwantitatief HBV-DNA) worden inge- deeld in verschillende fasen. Iedere fase heeft een specifiek natuurlijk beloop en prognose. Vanuit deze indeling volgt dan logisch de indicatie voor antivirale therapie. Deze fasen zijn:

• acute hepatitis B (HBsAg positief, IgM-antiHBc positief)

• chronische hepatitis B met verschillend stadium en activi- teit

• inactieve hepatitis B-drager (HBsAg positief, HBeAg nega- tief, HBV-DNA < 105 kopieën/ml, normale ALT)

• genezen hepatitis B (HBsAg negatief, HBeAg negatief, anti-HBs en anti-HBe positief)

Uitgaande van de gegevens verkregen bij virologisch onder- zoek en onderzoek van de leverenzymen, komen voor een verwijzing voor nadere specialistische evaluatie van hun chronische leverziekte alle patiënten in aanmerking bij wie zowel de tests voor HBsAg en HBeAg positief zijn, evenals alle HBsAg-positieve patiënten met verhoogde serum trans- aminasen (Tabel 2). De laatste groep is zeer heterogeen en bevat patiënten met een pre-core mutant HBV-infectie (HBeAg negatief maar veelal hoge HBV-DNA titers), co-infec- ties met hepatitis C of hepatitis Delta en patiënten met een tweede leverziekte, vaak op metabole of toxische basis (overgewicht, alcohol, hemochromatose, geneesmiddelen).

Binnen de groep HBeAg-negatieve patiënten kan de aspar- taat aminotransferase (ASAT) bepaling gebruikt worden om

de aanwezigheid van actieve leverziekte (portale- en peri- portale ontsteking) te voorspellen.

Indicatiestelling voor therapie

Voor behandeling komen in aanmerking chronische hepatitis B-patiënten met tenminste twee maal verhoogde serum transaminasen en een HBV-DNA gehalte > 10

kopieën/ml en alle patiënten met tekenen van levercirrose of gevorder- de fibrose (Metavir klasse F3/F4 op een schaal die loopt van F0 tot F4).

De behandeling van een chronische hepatitis B-virus infectie

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 7

Samenvatting

Diagnostiek van hepatitis B-virus infecties kan men stapsgewijs opbouwen waarbij nadat de patiënt een bewezen infectie heeft (HBsAg positief en anti-HBc posi- tief) steeds naar twee aspecten gekeken wordt: de mate van virus vermenigvuldiging (HBeAg, HBV-DNA) en de ontwikkeling van immuniteit (anti-HBs, anti-HBe).

De antivirale behandeling van een patiënt met een chro- nische hepatitis B-infectie is de laatste jaren aan het ver- anderen. Enerzijds is de standaard behandeling vastgelegd in Europese en Amerikaanse consensus tek- sten, anderzijds is er veel exploratief onderzoek om de standaard verder te verbeteren. Naast peginterferon injecties hebben de orale nucleoside analogen nu defini- tief een plaats gekregen. Volgens de ‘consensus behan- deling chronische hepatitis B’ concentreert de behandeling zich op de groep patiënten met actieve virusvermenigvuldiging (HBV-DNA > 10

kopieën/ml), gestoorde lever enzymen (ALT tenminste 2 maal de bovengrens van normaal) en histologisch aangetoonde ontstekingsactiviteit in de lever. Voor de individuele patiënt moet een afweging gemaakt worden tussen langdurige virusremming met een oraal toegediende nucleoside analoog (NA), immunostimulatie met injecties interferon alfa (IFN) of een therapeutische combinatie.

Antivirale behandeling is een behandeling die thuishoort bij een MDL-arts met ervaring. Gezien de bijzondere multidimensionale problematiek in de gehandicaptenzorg valt een samenwerkingsverband in een gezamenlijk behandelteam sterk te overwegen.

*Om immunologische reactiviteit bij patiënt te onderkennen is herhaalde jaarlijkse meting van de ASAT activiteit gedurende 3-5 jaren nuttig.

Tabel 2:

Eerste evaluatie en indicatie stelling tot antivirale therapie bij een HBsAg-positieve patiënt.

Tabel 1:

Aanvragen voor hepatitis B-diagnostiek gekoppeld aan de klinische vragen.

is erop gericht de ontstekingsactiviteit uit de lever te laten verdwijnen en de serum transaminasen te normaliseren. Dit proces past in de natuurlijke ontwikkeling van de ziekte via de verlaging van virale replicatie, verlies van het HBeAg en ontwikkeling van antistoffen: anti-HBe. Dit hele proces wordt veelal benoemd als HBeAg-seroconversie. Antivirale therapie probeert dit proces te versnellen en in optimale vorm te komen tot verlies van productie van virale eiwitten (HBsAg- seroconversie), voordat belangrijke, irreversibele lever- schade is opgetreden. Bij patiënten met een reeds gedecompenseerde leverziekte op basis van ernstige fibrose of cirrose kan, indien antivirale therapie aanslaat, belangrijk functieherstel optreden. In een placebo gecontroleerde stu- die met ruim 500 patiënten ontwikkelden patiënten die anti- virale therapie kregen binnen een periode van drie jaar significant minder verdere leverdecompensatie (met ascites, bloedingen, verslechtering van leversynthese).

Evaluatie van de behandeling

Een behandeling wordt tenminste biochemisch en serolo- gisch (HBsAg, HBeAg/anti-HBe, HBV-DNA) geëvalueerd aan het einde van de therapieperiode en aan het einde van de follow-up (3-6 maanden na het einde van de therapie).

Histologische evaluatie van de leverziekte voor aanvang van de ziekte geeft meer inzicht in het stadium en de activiteit van de leverziekte en maakt daarmee een inschatting van de risico’s verbonden aan de therapie (tijdens therapie voor interferon, posttherapie voor lamivudine) beter mogelijk.

Histologische evaluatie aan het einde van de follow-up na behandeling is de gouden standaard voor de uiteindelijke vermindering van het ontstekingsinfiltraat en fibrose. Indien een leverbiopsie niet mogelijk is, is met een combinatie van het trombocytenaantal en een gerichte echografie van de lever een redelijke inschatting te geven of er een cirrose bestaat.

Peginterferon

Recombinant interferon alfa is sinds begin jaren negentig geregistreerd als standaard behandeling voor chronische hepatitis B-patiënten met actieve virus vermenigvuldiging.

Het werkingsmechanisme van interferon alfa is tenminste tweeledig. Enerzijds heeft het een direct antiviraal effect omdat ribonucleasen worden geactiveerd die afbraak van viraal messenger-RNA bewerkstelligen. Anderzijds is er een belangrijke immunomodulerende werking. Interferon alfa leidt tot een toegenomen expressie van HLA klasse I antige- nen op de membraan van HBV-geïnfecteerde hepatocyten die daardoor opgeruimd kunnen worden door het cellulaire immuun systeem.

Patiënten met actieve virusreplicatie (HBeAg en HBV DNA positief) en biochemische tekenen van onstekingsactiviteit (verhoogde serum transaminasen), komen in aanmerking voor interferon alfa therapie. Bij 25-40% van hen induceert interferon alfa een HBeAg-seroconversie. In lange termijn follow-up studies is inmiddels aangetoond dat deze serocon- versie niet alleen frequent wordt gevolgd door normalisering van de serum transaminasen en een volledig stoppen van de virale eiwit productie (HBsAg-seroconversie), maar ook

resulteert in een significante verbetering van de overleving van chronische hepatitis B-patiënten met cirrose.

Indien zich gedurende alfa interferon behandeling een ern- stige ‘flare’ voordoet bij een patiënt met een beperkte reser- vecapaciteit van de lever kan dit tot een leverfalen leiden.

Met name om deze reden dient uiterste terughoudendheid betracht te worden met interferon alfa therapie bij patiënten met een gedecompenseerde leverziekte. Het verdere toxici- teitsprofiel van interferon alfa kan soms langdurige behande- ling in de weg staan en leidt bij ongeveer 30% van de patiënten tot een dosisreductie. Initieel zijn er voornamelijk griepverschijnselen. Later overheersen gastrointestinale stoornissen, beenmergtoxiciteit, inductie van auto-immuun- ziekten en neuropsychiatrische klachten variërend van apa- thie en concentratiestoornissen tot ernstige depressies en epileptische aanvallen.

Interferon werd aanvankelijk dagelijks of drie maal per week als injectie gegeven. De ontwikkeling van het gepegyleerde depot-interferon maakt toediening eenmaal per week moge- lijk.

Lamivudine

Nieuw inzicht in de replicatiecyclus van hepatitis B heeft geleerd dat de nucleoside analogen efficiënt de virusreplica- tie kunnen onderdrukken. De HBV-replicatiecyclus bevat een RNA intermediair en een reverse-transcriptase stap. Dit is een belangrijk aangrijpingspunt voor antivirale therapie omdat vooral het reverse transcriptase niet betrokken is bij humane celdeling. Nucleoside analogen worden ingebouwd in het virale DNA met behulp van het DNA polymerase, de ontstane virale DNA keten is daardoor deficiënt. Om deze werking te kunnen uitvoeren moeten nucleoside analogen echter eerst worden gefosforyleerd naar de actieve trifos- faatvorm. Voor volledige fosforylering is in veel gevallen een viraal deoxynucleotide kinase nodig. Op die manier kan selectief in de met virus geïnfecteerde cel accumulatie optre- den van gefosforyleerde nucleoside analogen. Meerdere nucleoside analogen zijn geëvalueerd voor de behandeling van chronische hepatitis B-virus infecties. In Europa zijn nu lamivudine (Zeffix

100 mg) en adefovirdipivoxil (Hepsera

10 mg) en entecavir (Baraclude

0,5 mg en 1 mg) geregis- treerd.

Lamivudine is de negatieve enantiomeer van een racemisch mengsel van 2’-deoxy-3’-thiacytidine en bleek zowel in vitro als in vivo de HBV-virusreplicatie (±100 miljard virusdeeltjes per dag) te blokkeren. Aangezien deze behandeling eenvou- dig is toe te dienen (één maal daags één tablet) en weinig bijwerkingen kent komt de meerderheid van de chronische hepatitis B-patiënten in aanmerking voor deze behandeling.

Vroege in vitro studies met lamivudine vertonen een ruime marge tussen de concentratie geneesmiddel die virusrem- ming veroorzaakt en de concentratie die cytotoxisch is, de zogenoemde therapeutische index.

Behandeling met lamivudine gedurende zes maanden resul-

teerde in meer dan 99% reductie van virusactiviteit, bij meer

dan 90% van de behandelde patiënten was geen virus DNA

meer aantoonbaar met behulp van kwantitatieve hybridisa-

tie technieken. Daarnaast was er een verbetering in bioche-

mische ontstekingsactiviteit waar te nemen, de serum

transaminasen (ASAT, ALAT) normaliseerden in ongeveer de

helft van de patiënten. Deze bevindingen werden histolo- gisch onderbouwd: leverbiopten genomen tijdens de behan- deling vertoonden een reductie van ontstekingsactiviteit.

Vooral de piecemeal necrose, die toch gezien wordt als de belangrijkste voorspeller van een zich ontwikkelende cirrose verminderde significant gedurende therapie. Studies in een Aziatische patiëntenpopulatie vertoonden, gedurende een jaar behandeling, eveneens een daling van de hoeveelheid virus en een daling van de ontstekingsactiviteit zowel in het serum als in de lever. Bij patiënten die op lange termijn niet resistent worden is de progressie van leverfibrose vermin- derd.

Virussuppressie met lamivudine kan leiden tot een mutatie in het virus resulterend in resistentie voor het geneesmiddel.

De gevonden mutatie is gelokaliseerd in de ‘YMDD regio’ van het hepatitis B-virus polymerase gen. Dezelfde verandering is beschreven in het reverse transcriptase gen van HIV-1 geïnfecteerde patiënten tijdens lamivudine gebruik. Bij HBV- geïnfecteerde patiënten wordt met de huidige technologie deze mutatie pas na zes maanden (mono-)therapie aan- toonbaar en de incidentie neemt dan lineair toe met de duur van behandeling. Lamivudine resistentie kan in ongeveer 50% van de patiënten resulteren in reactivatie van virusreplicatie en toename van ontstekingsactiviteit in de lever. Voor een volledige virusklaring is het noodzakelijk dat de therapie invloed heeft op de meest resistente vorm van het virus, het in de lever aanwezige supercoiled ccc-DNA.

Lamivudine heeft geen effect op ccc-DNA; de meer recent ontwikkelde nieuwere antivirale nucleoside analogen richten zich met name op dit aspect van de behandeling.

De essentie van de opvolgers van lamivudine, adefovir en entecavir is dat zij belangrijk minder resistentie geven, wat langdurige therapie mogelijk maakt.

De keuze voor interferon alfa of lamivudine

Bij de keuze voor interferon alfa injecties of nucleoside tabletten komt het er in essentie op neer of men met een kuur interferon met potentieel veel bijwerkingen tot een sta- biele HBe-seroconversie wil komen of dat men met door- gaande therapie met een nucleoside de ziekte activiteit inactiveert en daarmee de prognose verbetert. Een verdere vergelijking op deelaspecten is weergegeven in tabel 3.

Conclusie

Een chronische hepatitis B-patiënt met virale replicatie boven 105 kopieën/ml komt in aanmerking voor antivirale therapie. Voor de individuele patiënt zal men een afweging moeten maken tussen langdurige virusremming of immuno- stimulatie.. Studies waarbij een nucleoside en peginterferon gecombineerd werden lieten geen toegevoegde waarde zien.

De uitdaging voor de gehandicapten zorg ligt in de afweging van het natuurlijke beloop van de bestaande ziekte(n) bij de patiënt, tegenover de op HBV gerichte interventie. Om dit goed te kunnen doen lijkt een samenwerking in de driehoek MDL-arts, AVG en MDL verpleegkundige een handvat te bie- den.

Dr.R. A. de Man, Maag, Darm en Leverarts

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Erasmus MC.

Correspondentieadres:

Erasmus MC, Kamer H437 Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam Tel.: 010-463 3793; Fax: 010-436 5916 E-mail: r.deman@erasmusmc.nl

Literatuur

• Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, Tobias H, Wright TL. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin GastroenterolHepatol.

2006 Aug;4(8):936-62.

• Franchis R de, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, Mele A, Paumgartner G, Pietrangelo A, Rodes J, Rosenberg W, Valla D. EASL Jury.

EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol.

2003;39 Suppl 1:S3-25.

Tabel 3:

Vergelijking tussen behandelprofiel en bijwerkingen van interferon en de eerste generatie nucleoside analogen.

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 9

EERST PRIKKEN, DAN SLIKKEN

Metabolisering van geneesmiddelen via het CYP450-enzymsysteem

Samenvatting van de lezing op de laboratoriumdag van 22 september 2006 in Utrecht Yvo van Loon, AVG

Inleiding

Per jaar zijn er in Nederland 90.000 ziekenhuisopnames door vermijdbare fouten met medicatie. Dit kost per jaar 300 mil- joen euro.

Nog steeds wordt er door artsen onvoldoende rekening gehouden met individuele verschillen in metabolisering van medicijnen en met de interacties die kunnen ontstaan.

Door meer kennis over het mechanisme van de metabolise- ring van medicijnen, kan een deel van deze fouten worden voorkomen. Wellicht dat u na deze lezing attenter bent geworden op ongewenste effecten van de medicatie die u voorschrijft.

Vooral psychofarmaca en anti-epileptica worden door de AVG

regelmatig voorgeschreven. Veel van deze medicatie wordt

gemetaboliseerd door de cytochroom 450 (CYP450) enzy- men.

De metabolisering Zie afbeelding 1.

Ik beperk mij tot de metabolisering van medicatie door het CYP 450 enzymsysteem.

Er zijn meerdere factoren die bepalen in welk tempo het CYP 450 enzymsysteem de medicatie metaboliseert. Hierbij spe- len inductie, inhibitie, genetische factoren, patiëntkenmer- ken en omgevingsfactoren een cruciale rol.

Bij inductie van het cytochroom 450 enzymsysteem, die kan ontstaan door co-medicijnen, het medicijn zelf en voe- dingsstoffen, zal de metabolisering van het medicijn ver- sneld verlopen. Als de metabolisering van het medicijn leidt tot een omzetting in een onwerkbare stof zal de spiegel van dat medicijn snel dalen met als gevolg dat men de medica- tie hoger zou moeten doseren.

Als door inductie de metabolisering van het medicijn juist leidt tot een omzetting tot een werkzame stof, zal er een te hoge medicijnspiegel kunnen ontstaan met alle gevolgen van dien, zoals een medicijnintoxicatie. Inmiddels is van veel medicatie bekend of zij het CYP450-enzymsysteem induce- ren. Een aantal voorbeelden van inductoren het CYP3A4- enzym zijn carbamazepine, barbituraten, fenytoïne, primidon en rifampicine. Hierdoor dalen de spiegels van onder meer oestrogenen (dus risico op zwangerschap bij pil gebruiksters) doxycycline en haloperidol.

Naast inductie van het CYP450-enzymsysteem kan er ook sprake zijn van inhibitie. Hierbij zal de spiegel van het medi- cament dalen of stijgen afhankelijk of de metabolisering tot afbraak of tot omzetting naar de actieve metaboliet leidt.

Inhibitie komt veel voor bij het CYP2D6-enzym.

Antidepressiva als paroxetine worden gemetaboliseerd door het CYP 2D6-enzym. Wanneer er inhibitie optreedt van dit enzym kan dit leiden tot een intoxicatie met het antidepres- sivum.

Bij het voorschrijven van medicatie zal men zichzelf dus vooraf de volgende vragen moeten stellen: “leidt het voor- schrijven van dit medicament tot inductie of inhibitie van het CYP450-enzymsysteem en wat zijn de gevolgen hiervan?”

Naast inductie en inhibitie spelen genetische factoren een rol. Zo heeft 40% van het kaukasische ras een vertraagde werking van het CYP2C9-enzym door genetisch polymorfis- me. Deze mensen zijn de zogenaamde poor metabolisers. Zij zullen bij een normale dosis een medicijnintoxicatie kunnen krijgen of juist onvoldoende effect van het medicament mer- ken. De dosis zal dan aangepast moeten worden.

Polymorfisme kan per ras verschillend zijn. Bij het CYP2C19- enzym is slechts 2,3% van de autochtone Nederlanders een poor metaboliser maar daarentegen is 15% van de Aziatische mensen een poor metaboliser met dit enzym.

Andere factoren die het enzymsysteem beïnvloeden zijn patiënt- en omgevingsfactoren. Hierbij moet men denken aan leeftijd, geslacht, voeding zoals koffie, alcohol maar ook aan grapefruitsap, broccoli en geroosterd vlees. Deze laatste voorbeelden induceren het CYP1A2-enzym.

Medicijnen die voor hun metabolisering hiervan afhankelijk zijn worden dan meer of minder werkzaam.

Wat betekent dit nu in de praktijk?

Om niet voor verrassingen te komen staan, zou men van tevoren willen weten wat de beste medicatiedosering is voor de individuele patiënt.

Om dit te kunnen achterhalen zou men een stof moeten toe- dienen die door het beoogde CYP-enzym wordt gemetaboli- seerd. Als men hierna de spiegel (concentratie van een stof in bloed) prikt, kan de medicatiedosis vooraf worden bere- kend. Dit zal in de toekomst steeds meer mogelijk worden.

Dan is het echt ‘eerst prikken en dan slikken’. Zolang dat nog niet goed toepasbaar is, zal men de risico’s van te voren zo goed mogelijk moeten inschatten.

Hiertoe is het noodzakelijk dat men weet welk CYP-enzym verantwoordelijk is voor de metabolisering van het medica- ment. Het is toenemend wettelijk verplicht dit te vermelden in de bijsluiter. Men kan tegenwoordig steeds vaker vinden welk CYP-enzym betrokken is bij de metabolisering van het geneesmiddel en of het tot afbraak van of omzetting naar de actieve stof leidt. Dit wetende kan men interacties met ande- re medicijnen en voedingsstoffen voorspellen. Bij medicijnen waar dit (nog) niet bekend is, zal men voorzichtig met een lage dosis moeten starten. Zeker bij onze patiënten, omdat zij de bijwerkingen vaak niet zelf kunnen aangeven. Bij twij- fel zal er een medicijnspiegel bepaald moeten worden.

Het aloude adagium, dat men beter met een paar medicijnen ervaring op kan doen dan met veel, blijft nog steeds gelden.

Dit geldt speciaal voor psychofarmaca. Wil men een nieuw medicijn toevoegen aan het arsenaal, verdiep je dan eerst in de metabolisering en de mogelijke interacties van het medi- cijn.

Yvo van Loon, AVG

yvloon@waalborg.nl

BLOEDONDERZOEK BIJ ANTI-EPILEPTICA

Is meten ook weten?

Dr. J.A. Carpay, neuroloog

Inleiding

Blijkens een recent door de NVAVG uitgevoerde enquête wordt frequent door AVG’s laboratoriumonderzoek aange- vraagd bij cliënten met epilepsie. Het betreft dan cliënten die voor het eerst in de praktijk komen, routine controles (jaar- lijks of vaker) en uiteraard mensen bij wie de epilepsie niet goed is ingesteld. Het is de vraag of veel van dit soort labo- ratoriumonderzoek niet overbodig is. Om die reden zal ik de door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVVN) geadviseerde indicaties voor laboratoriumonderzoek hieron- der uiteen zetten. Ik baseer mij daarbij vooral op de in 2006 uitgebrachte tweede versie van de Richtlijnen Epilepsie, zie www.neurologie.nl/richtlijnen.

Bij patiënten met een verstandelijke beperking en epilepsie zijn de basisprincipes van behandeling dezelfde als bij patiënten met een normale intelligentie . Behandeling van epilepsie bij mensen met een verstandelijke beperking kent wel enkele specifieke problemen:

• beperkingen in de communicatie,

• onopgemerkt optreden van neveneffecten (met name sedatie en gedragsstoornissen),

• grotere gevoeligheid voor de bijwerkingen van medicatie- gebruik,

• vaker ernstige vormen van epilepsie,

• verhoogde tendens tot status epilepticus,

• niet-epileptische gedragsveranderingen,

• ongewone aanvalsmanifestaties,

• intolerantie voor bepaalde anti-epileptica,

• fysieke comorbiditeit,

• voedings- en slikproblemen,

• problemen bij het uitvoeren en interpreteren van hulpon- derzoek.

Juist bij deze groep patiënten dient een zorgvuldige afweging gemaakt te worden tussen het risico van bijwerkingen en het accepteren van het voortduren van aanvallen. Het bepalen van bloedspiegels van anti-epileptica is daarbij zelden van doorslaggevend belang en meestal overbodig.

Diagnostiek van nieuwe epilepsie

Epilepsie is een klinische diagnose die gesteld mag worden wanneer er naar uw overtuiging twee niet-geprovoceerde aanvallen zijn opgetreden die u op grond van de (hetero)- anamnese of uw eigen observaties als epileptisch kunt dui-

den. Het is veilig om bij twijfel te wachten met behandelen.

Bloedonderzoek direct na een eerste epileptische aanval wordt veelal gedaan ter uitsluiting van een onderliggende metabole stoornis zoals hypoglycemie, hyponatriëmie of hypocalciëmie. Bij dergelijke bloedafwijkingen is er sprake van geprovoceerde (acuut symptomatische) aanvallen en dus niet van epilepsie. Bepalen van prolactine in serum om te differentiëren tussen een epileptische en niet-epileptische aanval is niet betrouwbaar.

Bij het starten met een anti-epilepticum (AED) is het niet ongebruikelijk, voor ‘uitgangswaarden’ laboratoriumbepalin- gen te doen, maar de opbrengst van een dergelijke strategie bij mensen die verder gezond zijn (niet bekend met lever- of nierfunctiestoornissen), is onduidelijk. Het is geen kunst- fout dit achterwege te laten. Bij (verstandelijk gehandicap- te) mensen met veel co-morbiteit of co-medicatie met invloed op lever- of nierfunctie is het wel verstandig voor het starten met een AED enkele routine laboratoriumbepa- lingen te doen.

Bijwerkingen

Het onderkennen en zo mogelijk voorkómen van de vaak subjectieve bijwerkingen van anti-epileptica is een belangrijk aspect van de behandeling van epilepsie. De individuele gevoeligheid voor bijwerkingen wordt bepaald door een com- binatie van factoren, waardoor de extrapolatie van algeme- ne onderzoeksgegevens naar een individuele patiënt erg moeilijk is. Bij starten van de medicatie dient men de patiënt en diens verzorgers in te lichten over de te verwachten bij- werkingen. Uitgebreide informatie over potentiële bijwerkin- gen heeft geen toename in rapportage van onzinnige bijwerkingen tot gevolg . Actieve opsporing van mogelijke bijwerkingen door gericht vragen of gebruik van checklists is van cruciaal belang. Er zijn aanwijzingen dat het met een vragenlijst actief opsporen van bijwerkingen, de mogelijk- heid biedt tot verbetering van de behandeling en kwaliteit van leven. Bovendien is therapieontrouw geassocieerd met de beleving van bijwerkingen door de patiënt of diens ver- zorgers. Laboratoriumonderzoek speelt bij het opsporen van relevante bijwerkingen van AED’s nauwelijks een rol. Het nut van routinematig, zonder klinische indicatie bepalen van leverfuncties of bloedbeeld ter voorkoming van ernstige bij- werkingen is niet bewezen. Het is veel zinvoller de patiënt en

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 11

Literatuur

• Touw DJ. Genetische aspecten bij het metabolisme van geneesmiddelen.

Pharm Weekbl 1998;45:1679-84.

• Touw DJ, Breimer D. Interacties bij nieuwe psychofarmaca. Pharm 1997

;28:948-63.

• Touw DJ, Smet PAGM de. Sint-Janskruid en interactie . Pharm Weekbl 2000;13:455-62.

• TouwDJ, Edelbroek PM, Vries OJ de. Therapeutic drug monitoring bij

ouderen. Pharm Weekbl 2000;32:1178-82.

diens verzorgers te instrueren om alarm te slaan bij klach- ten of symptomen die op een ernstige bijwerking zouden kunnen wijzen. Uiteraard is bij verstandelijk gehandicapten de interpretatie van klachten en bijwerkingen soms ingewik- kelder dan gemiddeld en is het bij klachten wel te overwe- gen om aanvullend onderzoek te doen, inclusief uitgebreid laboratoriumonderzoek. Is iemand onacceptabel moe sinds het starten van een AED, dan is het veel waarschijnlijker dat dit een rechtstreekse bijwerking is, dan een teken van een door een AED verzoorzaakte bloedarmoede of metabole stoornis. In al deze gevallen is overstappen op een ander AED de meest eenvoudige oplossing, en voegt het bloedon- derzoek aan de te volgen strategie dus weinig toe.

Dosis gerelateerde effecten bij de aanvang van de behandeling

Dit betreft negatieve effecten op motorische en cognitieve functies en op alertheid. Deze neveneffecten zijn vaak gere- lateerd aan de snelheid van insluipen en de dosering.

Meestal nemen zij na enige weken weer af. Serumspiegels zijn in deze fase niet nuttig.

Chronische neurotoxische effecten

Veel patiënten die langdurig anti-epileptica gebruiken klagen over cognitieve bijwerkingen, gedragsstoornissen en stem- mingsstoornissen. Niet altijd kan worden onderscheiden wat het effect is van de medicatie en van de lang bestaande epi- lepsie en encefalopathie. Met name bij verstandelijk gehan- dicapten is dat lastig en is de enige factor die gemakkelijk kan worden veranderd de keuze van het AED. Hoewel er enige relatie is tussen de dosis of spiegel van een AED en het optreden van deze effecten, is de cruciale vraag of ze voor de betrokkene acceptabel zijn, niet bij welke spiegel ze optreden. Vooral bij valproaat is de relatie tussen spiegels en klachten erg onduidelijk.

Idiosyncratische reacties

Fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine en lamotrigine kunnen huid- en immunologische reacties veroorzaken. Deze kunnen soms ernstig verlopen en treden meestal binnen acht weken na starten van de medicatie op. Bij het ‘hyper- sensitivity syndrome’ treden koorts, huidafwijkingen en een multiorgan failure op. De incidentie wordt geschat op 4,5:10.000 patiënten. Het wordt gezien bij gebruik van car- bamazepine, lamotrigine en fenytoïne.

Felbamaat en carbamazepine kunnen beenmergsuppressie veroorzaken met vooral leukocytopenie. Valproaat kan trom- bocytopenie of een trombopathie veroorzaken.

Carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, felbamaat en val- proaat kunnen hepatotoxisch zijn. Valproaat kan een sterk verhoogd ammoniakgehalte geven en een pancreatitis ver- oorzaken. Kans op fataal leverlijden door gebruik van val- proaat geldt vooral voor jongere kinderen in combinatie met polytherapie en een pre-existent cerebraal metabool lijden.

Meestal zijn deze kinderen onder behandeling van een kin- derneuroloog.

Hoewel bij de diverse anti-epileptica controle van bloedbeeld en/of leverfuncties in de bijsluiter en diverse leerboeken

wordt aanbevolen, is het nut hiervan om hepatotoxiciteit of ernstige hematologische bijwerkingen tijdig te onderkennen, niet aangetoond. De kans op een dergelijke reactie is voor de meeste middelen kleiner dan 1:100.000 behandelde patiënten.

De patiënt en diens verzorgers dienen wel geïnformeerd te worden over de vroege symptomen van dergelijke reacties.

Overige bloedafwijkingen

Gamma-GT waarden liggen tijdens gebruik van enzymindu- cerende anti-epileptica ruim boven de normale range; ook licht verhoogde ASAT en ALAT waarden (onder 100 U/l) zijn geen alarmerende bevindingen en geen reden het anti-epi- lepticum te staken. Carbamazepine en oxcarbazepine geven in 20% van de gevallen een milde hyponatriëmie. Deze is meestal asymptomatisch en behoeft geen behandeling.

Vervolgmetingen zijn dus meestal overbodig.

Bij persisterende aanvallen ondanks behandeling met een anti-epilepticum

Bij frequente en/of invaliderende aanvallen is er de neiging (te) snel van anti-epilepticum te wisselen. Alvorens het effect goed te kunnen beoordelen moet tenminste geduren- de voldoende lange tijd (afhankelijk van de aanvalsfrequen- tie) in adequate doseringen zijn behandeld.

Verkrijg inzicht in de therapietrouw van de patiënt, bij voor- beeld door het bepalen van een bloedspiegel. Stel vast dat de maximaal getolereerde dosering uitgeprobeerd is. De maximaal getolereerde dosis wordt niet bepaald door de serumconcentratie, maar door het optreden van onaccepta- bele bijwerkingen.

Zinvolle bepaling van de serumconcentratie van anti- epileptica

Serum concentraties moeten alleen bepaald worden indien er een duidelijke klinische indicatie bestaat. De belangrijkste indicaties zijn:

• Behandeling met fenytoïne,

Het metabolisme van fenytoïne is verzadigbaar. Kleine veranderingen in de dosering of interferentie met de absorptie kunnen daarom grote gevolgen hebben voor de serumconcentratie leidende tot neveneffecten of verlies van effect.

• Het onderbouwen van een vermoeden van therapie- (on)trouw,

• Bij mogelijk dosisgerelateerde bijwerkingen (niet bij natri- umvalproaat),

• In bijzondere omstandigheden zoals bij een acute opna- me, tijdens zwangerschap en bij dialyse,

• Hoewel het routinematig bepalen van serumconcentraties tijdens de zwangerschap niet geïndiceerd is, kan het bepalen van serumconcentraties noodzakelijk zijn indien er een aanvalstoename optreedt of indien men bezorgd is over een mogelijke toxiciteit of therapietrouw. Een uit- zondering vormt behandeling met lamotrigine, waarbij routine spiegels in de zwangerschap wel aan te raden zijn.

• Bij het vaststellen van mogelijke interacties (voor en na

wijziging van de medicatie).

LABORATORIUM ONDERZOEK BIJ GEBRUIK VAN CLOZAPINE EN LITHIUM

B. Bakker, internist

Inleiding

Psychofarmaca of combinaties van psychofarmaca worden zeer veel voorgeschreven bij verstandelijk gehandicapten, niet alleen ter bestrijding van ziektebeelden zoals affectieve stoornissen en psychosen, maar ook bij gedragsstoornissen.

Een onderzoek bij 1256 patiënten laat zien dat ruim de helft een of meerdere psychofarmaca gebruikt en dat het gebruik significant toeneemt met de leeftijd en het niveau van de verstandelijke handicap.

In dit artikel zal worden ingegaan op het laboratorium onderzoek van in de psychiatrie belang- rijke farmaca clozapine (Leponex

) en lithium (Camcolit

, Liitarex

, Priadel

). Alvorens hier op in te gaan zullen eerst in het kort de indicaties voor deze middelen worden geschetst

Indicaties

Clozapine is voor de behandeling van de therapieresistente psychose een superieur middel. Dat het niet als eerste keus wordt gebruikt heeft te maken met een ernstige bijwerking:

agranulocytose.

Indicaties voor het gebruik van clozapine zijn:

1. Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie,

2. onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen,

3. psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson, 4. onbehandelbare tardieve dyskinesie en dystonie, 5. therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire

stoornis en psychotisch depressieve stoornis,

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 13

Het routinematig bepalen van vrije fracties van anti-epilepti- ca is in het algemeen niet zinvol. In situaties waarin een sterk verlaagde eiwitbinding te verwachten is, zoals bij dia- lysepatiënten, zwangeren of ernstig zieken, kan het bepalen van vrije fracties van fenytoïne nuttig zijn.

Bij voorkeur is het tijdsinterval tussen de laatste dosis en het afnemen van het bloedmonster bij elke gelegenheid hetzelf- de. Bloedafname vóór de eerste ochtendinname (dalspiegel) van een geneesmiddel levert doorgaans de best reprodu- ceerbare resultaten op. Bij voorkeur wordt bloed niet binnen twee uur na inname afgenomen.

Slotwoord

De uitdaging bij de behandeling van epilepsie is om voor een individuele cliënt de optimale balans te vinden tussen het onderdrukken van aanvallen en het optreden van bijwerkin- gen. Bloedspiegels van anti-epileptica spelen daarbij door- gaans geen of een bescheiden rol. De spreiding in serumconcentraties waarbij individuele patiënten effectief worden behandeld en / of last hebben van neveneffecten is groot. Beslissingen over doseringen worden voornamelijk genomen op grond van klinische gegevens, waarbij de sub- jectieve levenskwaliteit van de patiënt doorslaggevend is.

Deze wordt bepaald door de ervaren neveneffecten en de consequenties van de (potentiële) resterende aanvallen.

Het nastreven van volledige remissie (het onderdrukken van alle aanvallen) is niet altijd de beste behandeling van epilep- sie. Aanvallen behoeven soms geen (verdere) behandeling met anti-epileptica. Niet volledig aanvalsvrij zijn, kan soms toch gepaard gaan met het idee dat de epilepsie onder

‘acceptabele controle’ is. Volledig onderdrukken van aanval- len gaat bij sommige patiënten gepaard met een niet aan- vaardbare toename van bijwerkingen van de medicatie.

Complete remissie met voor de patiënt hinderlijke bijwerkin-

gen kan een goede reden zijn om de behandeling te wijzigen of te kiezen voor een ander anti-epilepticum. Met name geldt dit wanneer nog maar één middel is geprobeerd. De kans op identieke remissie met minder bijwerkingen is dan reëel.

Houd er rekening mee dat de ernst van bijwerkingen ver- schillend kan worden beoordeeld door arts en patiënt. De mening van de cliënt en diens verzorgers over de ernst van subjectieve bijwerkingen zoals moeheid en misselijkheid zal doorgaans zwaar tellen, tenzij het om biologische bijwerkin- gen gaat (zoals een verlaagd serumnatrium). Het personeel in instellingen voor verstandelijk gehandicapten en hun familieleden dienen door de behandelend arts gewezen wor- den op de beschikbaarheid van speciaal voor deze groepen gemaakt voorlichtingsmateriaal van het Nationaal Epilepsie Fonds (folders, brochures, video en dvd). Op die manier wordt de kwaliteit van de informatie overdracht aan de behandelaar, en daarmee die van de behandeling, bevor- derd.

Dr. J.A. Carpay, neuroloog

Tergooiziekenhuizen, locatie Blaricum.

jcarpay@tergooiziekenhuizen.nl

Literatuur

• Richtlijnen Epilepsie 2

herziene versie. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Utrecht 2006. www.neurologie.nl/richtlijnen. Aldaar zijn ook alle literatuurrefenties te vinden.

• Hoppener RJ, Kuyer A, Meijer JW, Hulsman J. Correlation between daily fluc- tuations of carbamazepine serum levels and intermittent side effects.

Epilepsia, 1980.;21(4):p.341-50.

• Blackburn,SC, Oliart AD, Garcia Rodriguez LA, S Perez Gutthann.

Antiepileptics and blood dyscrasias: a cohort study. Pharmacotherapy 1998.18(6):p.1277-83.

• Silverstein FS, Boxer L, Johnston MV. Hematological monitoring during the- rapy with carbamazepine in children [letter]. Ann Neurol 1983;13(6):p.685- 6.

• Dreifuss FE , Langer DH. Hepatic considerations in the use of antiepileptic drugs. Epilepsia 1987;28(Suppl 2):p.S23-9.

• Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell JE. Valproic acid hepatic fatali-

ties. II. US experience since 1984. Neurology 1989;39(2 Pt 1):p.201-7.

6. therapieresistente agressie en middelenmisbruik bij schi- zofrenie en schizoaffectieve stoornis,

7. recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis.

Ondanks dat er de laatste jaren een aantal nieuwe middelen zijn geregistreerd als stemmingsstabilisator is lithium nog steeds het middel van eerste keus bij onderhoudsbehande- ling van bipolaire stoornissen.

Indicaties voor het gebruik van lithium zijn:

1. acute manie,

2. onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornissen, 3. behandeling en onderhoudsbehandeling van schizoaffec-

tieve stoornissen,

4. additietherapie bij therapieresistente unipolaire depressie.

Laboratoriumonderzoek

Hier zal worden aangegeven welke bepalingen dienen te worden verricht voorafgaand aan het instellen op clozapine en lithium en welke als controle tijdens het instellen.

Daarnaast wordt de rol van spiegelbepalingen en de interac- ties met andere middelen besproken.

Bloedonderzoek bij clozapine

Voorafgaand aan het instellen op clozapine worden de vol- gende bepalingen gedaan.

• Algemeen bloedbeeld inclusief leukocyten en differentia- tie,

• lever- en nierfuncties,

• bloedglucose nuchter,

• totaal cholesterol, HDL- en LDL-cholesterol, triglyceriden.

Het gevaar van clozapine ligt in het ontstaan van agranulo- cytose. Na een aantal gevallen met dodelijke afloop

werd het middel in 1976 in een aantal landen van de markt gehaald. Sinds 1990 mag het weer officieel worden voorge- schreven onder strikte voorwaarden. De eerste achttien weken is de kans op het krijgen van een agranulocytose het grootst en dient het aantal leukocyten wekelijks te worden bepaald, daarna iedere maand.

De interpretatie van de uitslag staat vermeld in tabel 1.

Tabel 1:

Controle bij clozapine gebruik.

Door deze stringente controle van het aantal leukocyten en granulocyten, een goede instructie van de patiënt en zijn omgeving en het bepalen van granulocyten bij koorts is het aantal gevallen van agranulocytose met fatale afloop sterk

verminderd. Dit gebeurt thans in 1 op 10.000 gevallen. De kans op agranulocytose bedraagt 0,8 %.

Bij het zeer strikt toepassen van de criteria in tabel 1 zullen een aantal patiënten buiten de boot vallen omdat er sprake is van een voorbijgaande leukocytopenie en/of granulocyto- penie.

Alvir

beschreef in 1993 een cohort van 11.328 patiënten. Bij 1,5-2,0 % was er een lichte tot matige granulocytopenie van 5,0 tot 1,5 x10

/l (in het perifere bloed). Er trad een snel herstel op na het staken van de clozapine. Waarschijnlijk omdat hier sprake was van premature destructie van granu- locyten in bloed en milt. In het beenmerg bevonden zich veel precursors, wat duidt op versterkte aanmaak van granulocy- ten. Bij agranulocytose is juist sprake van een ‘leeg’ been- merg. Er is dan een complete blokkade van de productie van neutrofiele granulocyten.

Mendelowitz

stelt in 1995 dat van de 2 tot 4% van de patiënten die clozapine moeten staken vanwege een granu- locytopenie, er uiteindelijk éénderde een agranulocytose ontwikkelt.

Dit zou kunnen betekenen dat bij tweederde de clozapine mogelijk ten onrechte werd gestaakt.

Een lage uitgangswaarde van het aantal leukocyten geeft geen grotere kans op agranulocytose. Het ontwikkelen van een agranulocytose is namelijk niet dosisafhankelijk. Wel zou het mogelijk kunnen zijn dat bij groepen waar dit voorkomt de kritische grens eerder wordt overschreden. Stoppen van clozapine komt relatief meer voor bij zwarte Amerikanen, een bevolkingsgroep met relatief lage uitgangswaarden van leukocyten in het bloed.

Tabel 2:

Groepen met relatief lage uitgangswaarden van leukocyten.

Het dagritme kan vrij grote schommelingen vertonen. Het heeft daarom zin om bij een waarde iets onder de grens de leukocytenbepaling aan het eind van de middag te herhalen.

Pseudo-granulocytopenie kan voorkomen bij lang staan, paraproteïnemie en anticoagulantiagebruik.

Om meer inzicht te krijgen in de aard van de neutropenie staan een aantal mogelijkheden ter beschikking. De gouden standaard is de beenmergpunctie.

Bij het vinden van een leeg beenmerg moet clozapine onmiddellijk gestaakt worden.

Een beenmergpunctie is echter, zeker voor psychiatrische

patiënten en patiënten met een verstandelijke handicap een

nogal ingrijpende handeling waardoor er meestal van wordt

afgezien.

Een minder ingrijpende handeling bestaat uit toedienen van een bolusinjectie van 200 mg hydrocortison i.v. Vier uur na de injectie worden de granulocyten opnieuw bepaald. Bij een goed functionerend beenmerg zal er een stijging optreden.

Een andere methode is om op dag één en twee subcutaan een injectie te geven met G-CSF, een groeifactor voor gra- nulocyten. Daarna worden de neutrofiele granulocyten opnieuw bepaald. Ook zijn er premature ervaringen met de bepaling van G-CSF spiegels in het bloed.

Naast de hier genoemde leukocytopenie zien we veel vaker een leukocytose, zonder linksverschuiving of tekenen van infectie, met waarden tot boven de 20.0x10

/l. Dit heeft ver- der geen praktische betekenis

Een ander risico van clozapine is een stijging van de bloed- suiker-, cholesterol- en triglyceriden concentratie. Dit kan geschieden los van de vaak zeer forse gewichtsstijging bij clozapine. De glucose spiegel kan al in de eerste maanden aanzienlijk stijgen en in zeldzame gevallen tot een ketoaci- dose leiden. Vooral mensen van het zwarte ras zijn hiervoor extra gevoelig. Behandeling met insuline is in deze situaties meestal noodzakelijk. Later kan vaak op orale antidiabetica worden overgegaan.

Stijging van gewicht, glucose- en lipiden spiegels kan aan- leiding geven tot het zogenoemde metabool syndroom. Dit is een clustering van risicofactoren voor cardiovasculaire aan- doeningen.

Deze risicofactoren zijn:

• insulineresistentie,

• obesitas,

• hyperlipidemie,

• hypertensie.

Het verdient daarom aanbeveling de glucose nuchter, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden in het bloed na 1, 3, 6 en 12 maanden te bepalen en ver- volgens jaarlijks.

Daarnaast dienen ook het gewicht en de bloeddruk gemeten te worden om een inschatting te maken van het cardiovas- culaire risico. Het meten van de buikomvang geeft een goede weergave van het viscerale vet en is waarschijnlijk een bete- re parameter dan het gewicht en de BMI. In tabel 3 staan de criteria voor het metabool syndroom.

Bloedspiegelcontrole bij clozapine

Men dient zich te realiseren dat de clozapine spiegels bij dezelfde dosis grote inter-individuele variaties kunnen verto- nen. Daarbij bestaat er een vrij smalle therapeutische marge.

Spiegelbepalingen dienen minimaal vijf dagen na een laatste dosisverandering plaats te vinden.

Indicaties voor spiegelbepalingen zie tabel 4.

Tabel 4:

Indicatie spiegelbepaling clozapine.

Clozapine vertoont met een aantal middelen duidelijk aan- toonbare en voor de klinische praktijk relevante interacties.

De clozapinespiegel wordt verhoogd door:

• een groot aantal SSRI’s (fluvoxamine kan een tienvoudi- ge verhoging geven! )

• klassieke antidepressiva ( met name nortriptyline)

• erytromycine

• cimetidine

• risperidon

• cafeïne ( cave overgang naar cafeïnevrije koffie en omge- keerd)

• orale anticonceptiva

De clozapinespiegel wordt verlaagd door:

• anti-epileptica (met name carbamazepine)

• omeprazol en esomeprazol

• roken

Laboratoriumonderzoek bij lithium

Voorafgaand aan het instellen van lithium worden de vol- gende bepalingen verricht:

• leukocyten

• creatinine, ureum

• calcium en fosfaat

• glucose nuchter

Tabel 3:

Klinische identificatie van het metabool syndroom.

T A V G 2 5 ; ( 1 ) 2 0 0 7 15