DATUM AANPASSING VERSIE

(1)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 1

Vastgesteld d.d.

Openbaar verslag van de 830

^e

vergadering van het

2 juli 2015

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen,

woensdag 13 mei 2015 te Utrecht

DATUM AANPASSING VERSIE

15-07-2015 Eerste versie openbaar verslag 1

03-03-2016 Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.b, 3.1.c, 3.1.d, 3.1.f, 3.2.a, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.g, 3.2.i en 3.2.k.

Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.a, 3.2.f en 3.2.j.

2

07-05-2020 Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.2.f en 3.2.j. definitief

1.1 Opening

1.1.a Belangenconflicten

1.2 Vaststelling agenda

1.3 Collegeverslagen en actiepunten

1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie

3 Producten

3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Adcetris

Brentuximab vedotin Oncologie

3.1.b Cyramza ramucirumab

Oncologie

3.1.c Nplate romiplostim

Hematologie

3.1.d Nivolumab nivolumab

Oncologie

3.1.e Farydak panobinostat

Oncologie

3.1.f Lopinavir/Ritonavir Sandoz lopinavir en ritonavir Infectieziekten

3.2 Producten Europees (overigen)

3.2.a Perjeta

pertuzumab Oncologie

3.2.b Unituxin dinutuximab

Oncologie

3.2.c Imbruvica ibrutinib

(2)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 2 Oncologie

3.2.d Spectrila recombinant L-asparaginase Oncologie

3.2.e Kalydeco ivacaftor

Cystische fibrose (CF) 3.2.f Mosquirix

gecombineerd hepatitis B en malaria vaccine antigen Infectieziekten

3.2.g Zerbaxa ceftolozane en tazobactam Infectieziekten

3.2.h Agendapunt vervallen

3.2.i Noradrenaline Aguettant

noradrenaline Cardiovasculair

3.2.j Alcover natriumoxybaat Verslaving

3.2.k DiCil diclofenac epolamine Pijn en ontsteking

3.3 Producten Nationaal

4 Geneesmiddelenbewaking

4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 4-7 mei 2015

4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda’s voor intern gebruik

6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

6.1 Wetenschappelijke Adviezen

6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen

6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden)

6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s)

7 Rondvraag

8 Sluiting

9 Ter kennisneming

(3)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 3 Agendapunt 1.1 Opening

De voorzitter opent de 830^e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten

Collegelid Russel meldt dat hij in het verleden subsidie heeft ontvangen van de firma betrokken bij het product geagendeerd onder agendapunt 3.2.c. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat er sprake is van een belangenconflict.

Collegelid Russel mag wel deelnemen aan de discussie, maar niet aan de slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt.

Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda

De agendavolgorde is gewijzigd. De agendavolgorde wordt gevolgd t/m agendapunt 3.1.e. Daarna volgt agendapunt 3.2.a t/m 3.2.k. Vervolgens wordt agendapunt 3.1.f behandeld en wordt de agenda ongewijzigd voortgezet vanaf agendapunt 4.1.a.

Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten

Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd.

Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er zijn geen mededelingen gedaan.

Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie

Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.

(4)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 4 Agendapunt 3 Producten

Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)

Agendapunt 3.1.a Adcetris

Productnaam Adcetris Werkzaam

bestanddeel

brentuximab vedotin Farmaceutische

vorm en sterkte poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 50 mg Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XC12

Procedure Centrale procedure:

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer 110138

Zaaknummer 456631

Het betreft de 1^e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Treatment of adult patients with HL at increased risk of relapse or progression following ASCT (see section 5.1). The proposed posology is similar to already approved indications.”

De huidige goedgekeurde indicatie is: “Treatment of adult patients with relapsed or refractory D30+ Hodgkin lymphoma (HL):

 following autologous stem cell transplant (ASCT) or

 following at least two prior therapies when ASCT or multi-agent chemotherapy is not a treatment option.”

Klinische onderzoeken

In een klinische studie is de werkzaamheid van brentuximab vedotin + Best Supportive Care (BSC) bij de voorgestelde indicatie vergeleken met de

werkzaamheid van placebo + BSC. Het primaire eindpunt is Progression Free Survival (PFS), secundaire eindpunten zijn o.a. Overall Survival (OS) en Quality of Life (QoL).

Voor combinatie brentuximab vedotin + BSC wordt een PFS winst gezien van 18,8 maanden. Het College formuleert twee major objections.

 Ondanks de aanzienlijke PFS winst is niet aangetoond dat vroegtijdige

behandeling volgend op ASCT bij patiënten met een verhoogd risico op terugval of progressie resulteert in een klinisch relevant voordeel. Verder suggereert de kinetiek van de ziekteprogressie/terugvallen vroeg na de start van behandeling dat slechts patiënten die een snelle terugval hebben een klinisch voordeel kunnen ervaren bij vroegbehandeling met brentuximab vedotin. Dit moet worden afgezet tegen de substantiële toxiciteit waaraan patiënten niet worden blootgesteld wanneer wordt gewacht met behandeling totdat progressie of terugval optreedt.

Op basis van deze overwegingen dient de firma te bediscussiëren of er daadwerkelijk sprake is van een klinisch voordeel bij vroegbehandeling.

 In de voorgestelde indicatie wordt de CD30 expressie niet gespecificeerd. In de klinische studie zijn alleen patiënten met het klassieke type van Hodgkin Lymfoom (HL) geïncludeerd. Dit subtype van HL wordt gekarakteriseerd door CD30

expressie. De firma wordt verzocht de indicatie aan te passen zodat deze een betere afspiegeling is van de onderzochte patiëntenpopulatie.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is onvoldoende aannemelijk gemaakt dat vroegbehandeling van patiënten met een verhoogd risico op terugval of progressie een klinisch voordeel biedt. Daarnaast dienen het HL subtype en de CD30 status van de onderzochte patiënten te worden opgenomen in de indicatie.

(5)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 5 Agendapunt 3.1.b Cyramza

Productnaam Cyramza Werkzaam

bestanddeel ramucirumab Farmaceutische

vorm en sterkte

concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XC

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = IJsland RVG-nummer 114206

Zaaknummer 453881

Het betreft de 1^e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Cyramza in combination with paclitaxel is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum and fluoropyrimidine chemotherapy (see section 5.1).

Cyramza monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease

progression after prior platinum or fluoropyrimidine chemotherapy, for whom treatment in combination with paclitaxel is not appropriate (see section 5.1).

Cyramza, in combination with FOLFIRI (irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil), for the treatment of adult patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with disease progression on or after prior therapy with bevacizumab, oxaliplatin and a fluoropyrimidine.” Toe te voegen tekst is onderstreept.

In een klinische studie is de werkzaamheid van ramucirumab + folfiri vergeleken met de werkzaamheid van placebo + folfiri bij 1072 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die progressie vertoonden gedurende of na eerstelijns

behandeling. Voor combinatie ramucirumab + folfiri wordt een 1,8 maanden winst in Overall Survival (OS) gezien en een Progression Free Survival (PFS) winst van 1,2 maanden.

Er is sprake van een forse toxiciteit, resulterend in bijwerkingen als hypotensie, proteïnurie, perifeer oedeem en neutropenie. Bij 29% van de patiënten gaven bijwerkingen aanleiding tot staken van de behandeling. Het College is van mening dat de winst in OS en PFS niet opweegt tegen de bijwerkingen en formuleert hierover een major objection.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er is sprake van een winst in OS en PFS, maar de bijwerkingen zorgen voor een negatieve benefit/risk balans.

(6)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 6 Agendapunt 3.1.c Nplate

Productnaam Nplate Werkzaam

bestanddeel romiplostim Farmaceutische

vorm en sterkte

poeder voor oplossing voor injectie: 250 en 500 microgram per flacon

Indicatiegebied Hematologie ATC-code B02BX04

Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer 101376, 101377

Zaaknummer 456684, 456689

Het betreft de 1^e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Nplate is indicated for adult chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP) splenectomised patients who are refractory to other treatments (e.g. corticosteroids, immunoglobulins).

Nplate may be considered as second line treatment for adult non-splenectomised patients where surgery is contra-indicated.”

Feitelijk betreft deze indicatie-uitbreiding de inclusie van patiënten die geen

splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn op andere behandelingen van ITP.

ITP is een auto-immuunziekte waarbij bloedplaatjes door auto-antilichamen worden uitgeschakeld. Nplate is een trombopoetine (TPO) receptor agonist die de

plaatjesproductie stimuleert.

Ter onderbouwing van deze variatie is een analyse ingediend van gepoolde klinische data afkomstig uit negen verschillende werkzaamheidsstudies en dertien

veiligheidsstudies. Hiermee tracht de firma de lange termijn veiligheid en

werkzaamheid aan te tonen bij ITP patiënten, ongeacht de splenectomie-status. Het College is van mening dat de huidige beschikbare data onvoldoende onderbouwing bieden voor een klinische voordeel bij niet gesplenomectiseerde patiënten ten opzichte van andere tweedelijns behandelopties.

 De werkzaamheid en veiligheid van behandeling van niet gesplenomectiseerde patiënten met romiplostim dienen te worden vergeleken met andere

tweedelijnsbehandelingen. Hierbij moet o.a. worden gekeken naar het effect op het aantal uitgevoerde splenectomieën, de tijd tot splenectomie en de ernst van de optredende bloedingen.

 De gepoolde werkzaamheids- en veiligheidsdata zijn afkomstig van verschillende studies en subgroepen met mogelijk verschillende veiligheids- en

werkzaamheidsprofielen. Hierdoor is de gepresenteerde populatie van niet gesplenomectiseerde patiënten erg heterogeen. De firma dient aan te tonen dat sprake is van vergelijkbare werkzaamheid tussen de verschillende sugbroepen niet gesplenomectiseerde patiënten. Daarbij moet de invloed van o.a. de

verschillen in studieontwerp, baseline karakteristieken, en uitkomstmaten tussen de verschillende subgroepen niet gesplenomectiseerde patiënten worden

geanalyseerd.

Dit zijn major objections.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en veiligheid bij deze indicatie. De huidige beschikbare data bieden onvoldoende onderbouwing voor een klinische voordeel bij niet gesplenomectiseerde patiënten ten opzichte van andere tweedelijns

behandelopties.

(7)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 7 Agendapunt 3.1.d Nivolumab

Productnaam Nivolumab Werkzaam

bestanddeel nivolumab Farmaceutische

vorm en sterkte

concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XC17

Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer 116213

Zaaknummer 423133

Het betreft de 2^e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de

indicatie: “Treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after prior chemotherapy.”

De 1^e ronde van de aanvraag is besproken in de 819^e Collegevergadering (d.d. 27 november 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het dossier is immatuur en major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid. Op basis van de huidige beschikbare data kunnen geen uitspraken worden over mogelijke effecten op Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS) bij de voorgestelde indicatie.”

Kwaliteit

De Master Cell Bank/Working Cell Bank (MCB/WCB) bevat twee celpopulaties. Dit kan leiden tot een verschil in kwaliteit van het product. Hierover is een major objection geformuleerd. Opgemerkt wordt dat dezelfde major objection al is gesteld bij een andere aanvraag en dat deze tijdens de procedure is opgelost. Echter, de aanvraag voor nivolumab staat op zichzelf en de data die aantoont dat de clonaliteit van de cellijnen geen effect heeft op de kwaliteit van het product is ook in dit dossier vereist.

Non-klinische onderzoeken

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

In onderhavige ronde beperkt de firma de indicatie tot ‘squamous non-small cell lung cancer’ (SQ-NSCLC) en dient interim analyses in van de open label fase III studie met plaveiselcelcarcinoompatiënten. Van de andere lopende fase III studie met non- plaveiselcelcarcinoompatiënten is nog geen data ingediend.

De interim analyse laat een klinische relevante Overall Survival (OS) winst zien van 3,2 maanden ten opzichte van docetaxel. De beste response wordt gezien bij PD-L1 Programmed Death Ligand 1) positieve patiënten; de response bij PD-L1 negatieve patiënten is vergelijkbaar met de van PD-L1 negatieve patiënten op docetaxcel. Het veiligheidsprofiel blijkt gunstiger te zijn dat van docetaxel.

Conclusie

Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel met deze aangepaste indicatie, op voorwaarde dat de major objection op gebied van kwaliteit wordt opgelost. Bij deze indicatie is werkzaamheid en veiligheid voldoende onderbouwd op basis van interim studieresultaten.

(8)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 8 Agendapunt 3.1.e Farydak

Productnaam Farydak Werkzaam

bestanddeel panobinostat Farmaceutische

vorm en sterkte

harde capsules: 10 mg, 15 mg en 20 mg Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XX42

Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Zweden RVG-nummer 115428, 115429, 115430

Zaaknummer 403284

Het betreft de 3^e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de

indicatie: “Farydak, a histone deacetylase inhibitor, in combination with bortezomib and dexamethasone, is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma who have received bortezomib and an immunomodulatory agent.”

De 2^e ronde van de aanvraag is besproken in de 824^e Collegevergadering (d.d. 18 februari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De werkzaamheid weegt niet op tegen de ernstige bijwerkingen en dit is een major objection.”

Kwaliteit

De major objection over het uitgangsmateriaal dat wordt gebruikt voor de synthese van het actieve bestanddeel is in onderhavige ronde opgelost.

In onderhavige ronde is de indicatie beperkt tot patiënten met multipel myeloom die zijn voorbehandeld met een bortezomib en een immunomodulerend middel. Deze subgroep heeft een ernstigere prognose dan de patiëntenpopulatie in de indicatie die in de vorige ronde werd voorgesteld; in de klinische studie heeft deze subgroep een 10 maanden kortere Overall Survival (OS) dan de overige populatie. Uit analyses blijkt dat de werkzaamheid van panobinostat bij deze subpopulatie gelijk is aan de werkzaamheid bij de gehele populatie in de klinische studie. De Progression Free Survival (PFS) ligt wat lager (10,6 maanden) in vergelijking met de gehele populatie (12 maanden) en met een PFS winst ten opzichte van de placebo arm van 4,8 maanden vergeleken met een PFS winst van 3,9 maanden in de gehele populatie. Op gebied van OS wordt geen klinisch relevante verbetering waargenomen na

behandeling met panobinostat. Verder is er bij deze subgroep patiënten sprake van ernstige bijwerkingen. Opgemerkt wordt dat multipel myeloom vaker voorkomt bij ouderen, en dat bij deze groep patiënten de toxiciteit van panobinostat een serieus probleem vormt.

Conclusie

Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Ook voor de indicatie die in onderhavige ronde is beperkt tot de subgroep patiënten met multipel myeloom die zijn voorbehandeld met een bortezomib en een immunomodulerend middel is de benefit/risk balans negatief. Er is geen significante OS winst aangetoond, en de 4,8 maanden PFS winst weegt niet op tegen het ernstige bijwerkingenprofiel.

(9)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 9 Agendapunt 3.1.f Lopinavir/Ritonavir Sandoz

Productnaam Lopinavir/Ritonavir Sandoz Werkzame

bestanddelen lopinavir en ritonavir Farmaceutische

vorm en sterkte

filmomhulde tabletten: 200/500 mg Indicatiegebied Infectieziekten

ATC-code J05AR10

Procedure Decentrale procedure:

RMS = Nederland RVG-nummer 115086 Zaaknummer 390395

Het betreft de 3^e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Indicated in combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infected adults, adolescents and children above the age of 2 years. The choice of [Nationally completed name] to treat protease inhibitor experienced HIV-1 infected patients should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients.”

Kwaliteit

Vanwege de herdefiniëring van het uitgangsmateriaal is de firma eerder in de

procedure middels een major objection verzocht nieuwe QP verklaringen in te dienen waarbij ook de ‘intermediate manufacturers’ op de QP (Qualified Person) verklaring genoemd dienden te worden. Deze QP verklaringen zijn vervolgens door de firma ingediend. Echter, voor een van ‘intermediate manufacturers’ actieve bestanddeel lopinavir zijn de QP verklaringen niet acceptabel aangezien de audit waarop de QP verklaring gebaseerd is niet is uitgevoerd door een onafhankelijke partij. Inmiddels is er contact met de firma geweest over de haalbaarheid van het indienen van de nieuwe QP verklaringen vóór het einde van de procedure. De firma kan nog niet garanderen dat dit lukt voor het einde van de procedure. In het College wordt uitvoerig stilgestaan bij de vraag of wel of niet de principelijn gevolgd dient te worden dat het product geweigerd wordt indien de firma niet met geldige QP verklaringen komt voor het einde van de procedure.

Conclusie

Het College besluit de principiële discussie af te wachten die de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh) gaat voeren over een ander geneesmiddel waarvoor hetzelfde aan de hand is.

(10)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 10 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a Perjeta

Productnaam Perjeta Werkzaam

bestanddeel pertuzumab Farmaceutische

vorm en sterkte concentraat voor oplossing voor infusie: 420 mg Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XC13

Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Italië RVG-nummer 111259

Zaaknummer 426990

Het betreft de 2^e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: “Perjeta is indicated for use in combination with trastuzumab and docetaxel in adult patients with HER2-positive metastatic or locally recurrent unresectable breast cancer, who have not received previous anti-HER2 therapy or chemotherapy for their metastatic disease.

Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer - Perjeta is indicated in combination with trastuzumab and docetaxel for the neoadjuvant treatment of adult patients with HER2-positive, locally advanced, inflammatory, or early stage breast cancer (>2 cm in diameter) as part of the treatment for early breast cancer (see section 5.1).” Toe te voegen tekst is onderstreept.

De 1^e ronde van de aanvraag is besproken in de 819^e Collegevergadering (d.d. 27 november 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid. Het gehanteerde primaire eindpunt is mogelijk niet optimaal, de werkzaamheid op langere termijn is onbekend, en de geschiktheid van de toegepaste comparators staat ter discussie.”

Het ontbreken van uitkomstdata over langere termijn werd in de vorige ronde beschouwd als een grote tekortkoming; de belangrijkste klinische studie werd niet omvangrijk genoeg geacht om hier inzicht in te geven. Inmiddels is deze kwestie besproken in de Scientific Advisory Group (SAG) van de European Medicines Agency (EMA). De SAG bevestigde dat onduidelijk is welk absoluut verschil in pCR

(Pathologic Complete Response) voorspellend zou zijn voor lange termijn uitkomsten.

De SAG acht het echter waarschijnlijk dat de studieresultaten zich vertalen naar een klinische voordeel. Tevens is sprake van een duidelijke biologische rationale en er is werkzaamheid in de metastasesetting. Op basis van deze overwegingen is het College van mening dat het voldoende aannemelijk is dat sprake is van een klinisch voordeel over langere termijn.

Ten aanzien van de geschiktheid van de comparators beargumenteert de firma dat er geen reden is te verwachten dat additionele voordeel van pertuzumab teniet wordt gedaan als cyclofosfamide in neoadjuvante setting wordt gegeven. Gelet op de resultaten afkomstig van andere studies vindt het College deze redenering acceptabel.

Conclusie

Het College wordt positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel.

Hoewel de bewijsvoering op basis van de ingediende klinische data niet erg sterk is (een klein verschil in pCR met onduidelijk klinisch voordeel op termijn), is het College van mening dat werkzaamheid van pertuzumab in combinatie met trastuzumab bij HER2 positieve patiënten voldoende is onderbouwd, gelet op het totale pakket aan klinische data dat beschikbaar is over de werkzaamheid van deze combinatie en de sterke biologische rationale. Daarnaast is het veiligheidsprofiel acceptabel.

(11)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 11 Agendapunt 3.2.b Unituxin

Productnaam Unituxin Werkzaam

bestanddeel dinutuximab Farmaceutische

vorm en sterkte

concentraat voor oplossing voor infusie: 3,5 mg/ml Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XC16

Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Frankrijk RVG-nummer 114881

Zaaknummer 383037

Het betreft de 3^e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Treatment of high-risk neuroblastoma, in patients aged 12

months to 17 years, who have previously received induction chemotherapy and achieved at least a partial response, followed by myeloablative therapy and

autologous stem cell transplantation (ASCT). It is administered in combination with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2), and isotretinoin.”

De 2^e ronde van de aanvraag is besproken in de Collegevergadering (d.d. 14 januari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Major objections resteren over o.a. de kwaliteit. Er is onvoldoende aangetoond dat het geneesmiddel dat is gebruikt in de klinische studies overeenkomt met het geneesmiddel beoogd voor de klinische praktijk, en de OS voor een periode langer dan drie jaar is onduidelijk.”

Kwaliteit

Inmiddels is aangetoond dat het geneesmiddel dat is gebruikt in de klinische studies voldoende overeenkomt met het geneesmiddel beoogd voor de klinische praktijk.

Verder blijkt het fabricageproces van de twee verschillende productielocaties vergelijkbaar te zijn.

De firma is voornemens de incidentie van neuropathie verder te gaan uitzoeken middels dierstudies. Het College spreekt zich sterk uit tegen deze dierstudies. De neurotoxiciteit is hanteerbaar en de incidentie van neuropathie is laag. Het is niet waarschijnlijk dat nieuwe dierstudies leiden tot andere inzichten op dit gebied.

Hierover wordt een major objection geformuleerd.

Het College blijft van mening dat sprake is van klinisch relevante werkzaamheid, maar er wordt opnieuw uitvoerig stilgestaan bij de toegevoegde waarde van de gelijktijdige toediening van GM-CSF, IL-2, en isotretinoïne. Volgens het College is deze toegevoegde waarde niet aangetoond en de toxiciteit van deze combinatie blijft een punt van zorg. Met name IL-2 draagt in grote mate bij aan de toxiciteit van de combinatie, terwijl onduidelijk is of de toevoeging ervan zorgt voor betere

werkzaamheid. De firma wordt verzocht te bediscussiëren of de werkzaamheid en veiligheid van Unituxin met IL-2 en Unituxin zonder IL-2 vergeleken zouden moeten worden in een klinische studie.

Conclusie

Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Middels een major objection spreekt het College zich sterk uit tegen de voorgenomen dierstudies.

(12)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 12 Agendapunt 3.2.c Imbruvica

Productnaam Imbruvica Werkzaam

bestanddeel ibrutinub Farmaceutische

vorm en sterkte

harde capsules: 140 mg Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XE27

Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Denemarken RVG-nummer 114660

Zaaknummer 440730

Het betreft de 2^e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een

uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie:” Treatment of adult patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) who have received at least one prior therapy, or in first line in the presence of 17p deletion or TP53 mutation in patients unsuitable for chemo immunotherapy. Treatment of adult patients with Waldenström’s Macroglobulinaemia (WM) who have received at least one prior therapy, or in first line treatment for patients unsuitable for combination chemotherapy.” Toe te voegen tekst is onderstreept.

De 1^e ronde van de aanvraag is besproken in de 823^e Collegevergadering (d.d. 5 februari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de werkzaamheid. Op basis van de huidige beschikbare data is

werkzaamheid bij de voorgestelde indicatie onvoldoende onderbouwd.”

In onderhavige ronde is de indicatie beperkt tot tweedelijnspatiënten en een subgroep van eerstelijnspatiënten. Voor de tweedelijnspatiënten is de benefit/risk balans positief. Werkzaamheid in de tweede lijn is aangetoond in een klinische studie. Voor de subgroep eerstelijnspatiënten (‘patients unsuitable for combination chemotherapy’) heeft de firma een analyse van historische data ingediend. Deze historische data biedt onvoldoende onderbouwing. Volgens het College is het

aannemelijk dat ibrutinub ook werkt ook in de eerste lijn aangezien het in de tweede lijn ook werkzaam is, maar er is geen vergelijking uitgevoerd met de huidige

beschikbare alternatieven voor patiënten ‘patiënts unsuitable for combination chemotherapy’. Indien beter werkende alternatieven beschikbaar zijn dan wordt eerstelijns patiënten tekort gedaan wanneer ze worden behandeld met ibrutinub.

Conclusie

Het College wordt positief ten aanzien van de voorgestelde indicatie voor dit

geneesmiddel, op voorwaarde dat deze wordt beperkt tot de tweedelijn. De subgroep van eerstelijnspatiënten moet uit de indicatie worden verwijderd, aangezien niet is onderzocht hoe de werkzaamheid van ibrutinub bij eerstelijns WM patiënten zich verhoudt tot de werkzaamheid van de huidige beschikbare behandelopties.

(13)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 13 Agendapunt 3.2.d Spectrila

Productnaam Spectrila Werkzaam

bestanddeel recombinant L-asparaginase Farmaceutische

vorm en sterkte

poeder voor oplossing voor injectie/infusie: 10.000 U Indicatiegebied Oncologie

ATC-code L01XX02

Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Italië RVG-nummer 114875

Zaaknummer 382742

Het betreft de 2^e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Spectrila is indicated as a component of a curative antineoplastic

combination therapy for infants, children, adolescents and adults with acute B/T cell lymphoblastic leukaemia (ALL) or B/T cell lymphoblastic lymphoma (LBL).”

De 1^e ronde van de aanvraag is besproken in de 803^e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en werkzaamheid.

 Het hanteren van twee fabricageprocessen is niet gerechtvaardigd en het is niet duidelijk of het geneesmiddel toegepast in de klinische studies overeenkomt met het geneesmiddel bedoeld voor de klinische praktijk.

 Er is geen vergelijkbare werkzaamheid aangetoond ten opzichte van L- asparaginase, en zowel de rationale als de werkzaamheid van de IM toedieningsvorm zijn onvoldoende onderbouwd.”

Kwaliteit

De shelf-life van 36 maanden (bij 2-8°C) die voor het eindproduct wordt geclaimd wordt onvoldoende onderbouwd met de beschikbare data. Dit is een major objection.

In de vorige ronde werd opgemerkt dat op basis van de beschikbare

farmacodynamische/farmacokinetische (PK/PD) onvoldoende is aangetoond dat de werkzaamheid van recombinant L-asparaginase vergelijkbaar is met die van L- asparaginase. De major objection die hierover werd geformuleerd blijft in

onderhavige ronde onopgelost. Verder blijft de intramusculaire (IM) toedieningsvorm nadere onderbouwing behoeven; met name op gebied van PK is data vereist om te kunnen beoordelen of de data voor de intraveneuze (IV) toedieningsvorm

geëxtrapoleerd kunnen worden naar de IM toedieningsvorm. Ook is meer data nodig voor de beoordeling van de immunogeniciteit.

Daarnaast is een major objection geformuleerd over de pivotale studie die niet voldoet aan de Good Clinical Practice (GCP) vereisten. Dit zorgt voor twijfels over de betrouwbaarheid van de behaalde studieresultaten.

Conclusie

Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en GCP. De geclaimde shelf-life van het eindproduct is onvoldoende onderbouwd, en de klinische vergelijkbaarbaarheid van recombinant L-asparaginase en L-asparaginase blijft onvoldoende onderbouwd.

Verder zorgen GCP bevindingen voor twijfels over de betrouwbaarheid van de behaalde studieresultaten.

(14)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 14 Agendapunt 3.2.e Kalydeco

Productnaam Kalydeco Werkzaam

bestanddeel ivacaftor Farmaceutische

vorm en sterkte

Geregistreerd – filmomhulde tabletten: 150 mg Aangevraagd – granulaat: 50 en 75 mg

Indicatiegebied Cystische fibrose (CF) ATC-code R07AX02

Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Hongarije RVG-nummer 116915,116916

Zaaknummer 447469

Het betreft de 2^e ronde van een aanvraag voor een nieuwe farmaceutische vorm in de sterkten 50 mg en 75 mg (line-extension) via de centrale procedure. De volgende indicatie wordt aangevraagd: “Treatment of cystic fibrosis (CF) in children with cystic fibrosis aged 2 years and older and weighing less than 25 kg who have one of the following gating (class III) mutations in the CFTR gene: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, or S549R.”

Van dit geneesmiddel zijn 150 mg filmomhulde tabletten geregistreerd met dezelfde indicatie maar dan voor kinderen vanaf 6 jaar oud.

Kwaliteit

Eerder werd een major objection geformuleerd over de stabiliteit van het

eindproduct. Op basis van de toen beschikbare data was stabiliteit over een periode van 6 maanden niet gewaarborgd. Inmiddels is bekend geworden dat stabiliteitsdata data over een periode van 12 maanden beschikbaar zijn voor de reeds

geregistreerde filmomhulde tabletten. Op basis van deze data wordt een shelf-life van 24 maanden acceptabel geacht.

De line-extension is gebaseerd een fase III, open-label studie waarin de veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van ivacaftor is onderzocht bij patiënten met Cystische Fibrose (CS) in de leeftijd van 2 tot en met 5 jaar met een CFTR gating mutatie. Hiermee is werkzaamheid over korte termijn voldoende aangetoond, en op basis van de beschikbare data over volwassenen is het aannemelijk dat extrapolatie naar lange termijn werkzaamheid mogelijk is. Het is nog onduidelijk welke invloed lange termijn behandeling heeft op het verloop van de ziekte. De firma dient daartoe een Post-Authorization Efficacy Study (PAES) uit toe voeren. Benadrukt wordt deze studie geen voorwaarde voor goedkeuring is; de studie is te ongevoelig om lange termijn werkzaamheid mee aan te tonen. In de PAES moet de nadruk liggen op het monitoren van patiënten die gedurende langere tijd worden behandeld, waarmee de invloed van vroegere behandeling op het ziekteverloop kan worden beoordeeld.

Conclusie

Het College is positief ten aanzien van deze line-extension. Werkzaamheid op korte termijn is aangetoond en werkzaamheid op langere termijn is voldoende aannemelijk gemaakt op basis van de beschikbare data over volwassenen. De invloed van lange termijn behandeling op ziekteverloop moet nader onderzocht worden in een PAES.

(15)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 15 Agendapunt 3.2.f Mosquirix

Productnaam Mosquirix Werkzame

bestanddelen gecombineerd hepatitis B en malaria vaccine antigen Farmaceutische

vorm en sterkte

poeder en suspensie voor suspensie voor injectie: 25 microgram Indicatiegebied Infectieziekten

ATC-code Nog niet toegekend

Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer 115745

Zaaknummer 412115

Het betreft de 2^e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Prevention of malaria caused by Plasmodium falciparum in children aged 6 weeks to 17 months (at first dose). Active immunisation against hepatitis B virus (HBV) infection in children aged 6 weeks to 17 months (at first dose).”

De 1^e ronde van de aanvraag is besproken in de 817^e Collegevergadering (d.d. 30 oktober 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit vaccin. Het productieproces is onvoldoende onder controle, en op basis van de huidige beschikbare data is geen overtuigende mate van aanhoudende werkzaamheid/bescherming aangetoond. Additionele data zijn nodig om de voor– en nadelen van dit vaccin beter in kaart te brengen.”

Kwaliteit

De major objection over het productieproces is opgelost.

De major objection die in de vorige ronde werd geformuleerd over o.a. de werkzaamheid van dit vaccin bij beide leeftijdsgroepen in de indicatie blijft in onderhavige ronde onopgelost. Eerder werd bekend dat een priming van drie doses die werd gegeven met telkens een maand tussentijd een matige bescherming geeft voor beide leeftijdsgroepen. Deze bescherming bleek ook weer snel af te nemen.

Inmiddels is post-booster data ingediend, waaronder de data van een vierde vaccinatie die 18 maanden na de derde vaccinatie wordt toegediend. Deze vierde vaccinatie blijkt niet te resulteren in een significant betere bescherming tegen malaria; vergeleken met de derde dosis is de respons minder, en ook hier neemt de initiële bescherming weer snel af. Daarbij wordt opgemerkt dat met name de

bescherming bij kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 weken matig is. De bescherming is beter wanneer de vaccinatie wordt uitgesteld tot een leeftijd van 5 tot 17

maanden.

Toegelicht wordt dat in de risicogebieden kinderen al op jonge leeftijd worden blootgesteld aan malariaparasieten, waardoor zij een natuurlijke immuniteit ontwikkelen. Dit zorgt ervoor dat deze kinderen rond de leeftijd van 5 jaar volledig zijn beschermd tegen de ernstigste vormen van malaria. Bij vaccinatie wordt deze natuurlijke immuniteit weggenomen, waardoor herhaaldelijke vaccinatie noodzakelijk is. Het idee is nu dat vroegtijdige vaccinatie opweegt tegen het wegnemen van de natuurlijke immuniteit, aangezien ervaring heeft geleerd dat het uitstellen van de opbouw van natuurlijke immuniteit uiteindelijk resulteert in minder malariagevallen.

Conclusie

Het principe van dit vaccin is interessant, maar gegeven de beschikbare gegevens en inzichten is het College nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit vaccin. De effectiviteit lijkt aannemelijk, maar er is nog veel onduidelijk o.a.

op gebied van optimale dosering, doseringsfrequentie en effecten van leeftijd op de benefit/risk balans.

(16)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 16 Agendapunt 3.2.g Zerbaxa

Productnaam Zerbaxa Werkzaam

bestanddeel ceftolozane en tazobactam Farmaceutische

vorm en sterkte

poeder voor oplossing voor infusie: 1 g/0,5 g Indicatiegebied Infectieziekten

ATC-code J01

Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Noorwegen RVG-nummer 116189

Zaaknummer 422189

Het betreft de 2^e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Treatment of Complicated Urinary Tract Infections (cUTIs), including pyelonephritis, and the treatment of Complicated Intraabdominal Infections (cIAIs) in combination with metronidazole.”

De 1^e ronde van de aanvraag is besproken in de 819^e Collegevergadering (d.d. 27 november 2014 ). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en de werkzaamheid. De NAS status van ceftolozane is onvoldoende onderbouwd. Daarnaast is een uitgebreide discussie nodig over de mate waarin de studieresultaten die zijn behaald bij patiënten met mildere infecties van toepassing zijn op de patiënten met de ernstigere infecties waar de aangevraagde indicatie op doelt.”

Kwaliteit

In onderhavige ronde is de New Active Substance (NAS) claim voldoende onderbouwd.

In de vorige ronde werd duidelijk dat het merendeel van de patiënten in de klinische studies infecties hadden die minder ernstig waren dan de infecties die staan

omschreven in de voorgestelde indicatie. Dit was aanleiding voor een major

objection. De firma stelt nu voor de beperkingen van de studie op te nemen in sectie 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Het College is van mening dat deze maatregel afdoende is voor de indicatiedelen ‘Complicated Urinary Tract Infections (cUTIs)’ en

‘pyelonephritis’, aangezien de werkzaamheid daar voldoende is aangetoond. Voor het indicatiedeel ‘Complicated Intraabdominal Infections (cIAIs)’ vindt het College deze maatregel onvoldoende. In lijn met het nieuwe antibiotica richtsnoer dient in een klinische studie werkzaamheid te worden aangetoond bij de (subgroepen) patiënten die in de indicatie staan vermeld. In dit opzicht biedt de overlegde klinische studie onvoldoende onderbouwing voor werkzaamheid over het gehele spectrum van patiënten met cIAIs.

Conclusie

Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de indicatie wordt beperkt tot ‘cUTIs’ en ‘pyelonephritis’ en de beperkingen van de klinische studie worden opgenomen in sectie 4.4 van de SmPC. Het College benadrukt het belang en de noodzaak van het ontwikkelen van nieuwe antibiotica voor de behandeling van patiënten met ernstige infecties. Echter, bij cIAIs is werkzaamheid over het gehele spectrum van patiënten onvoldoende aangetoond.

(17)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 17 Agendapunt 3.2.i Noradrenaline Aguettant

Productnaam Noradrenaline Aguettant Werkzaam

bestanddeel noradrenaline Farmaceutische

vorm en sterkte

oplossing voor infusie: 0,25 mg/mL Indicatiegebied Cardiovasculair

ATC-code A10AB01

RMS = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer 115378

Zaaknummer 401822

Het betreft de 3^e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “fNoradrenaline 0.25mg/mL is indicated in adults weighing over 50kg for the on-going treatment of hypotensive emergencies with escalating noradrenaline dose requirements.”

Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

In Nederland zijn er momenteel twee producten met noradrenaline als werkzaam bestanddeel geregistreerd, namelijk Noradrenaline CF 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie (RVG 50833) en Noradrenaline Hospira 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (106021). Beide producten moeten voor gebruik verdund worden en de uiteindelijke concentratie moet 0,080 mg/ml noradrenaline tartraat worden, overeenkomend met 0,04 mg/ml noradrenaline base. Noradrenaline Aguettant moet echter onverdund worden toegediend en heeft een concentratie van 0,25 mg/ml. Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,5 mg noradrenaline tartraat overeenkomend met 0,25 mg noradrenaline base. Dit kan zorgen voor verwarring en kan mogelijk leiden tot o.a. de volgende medicatiefouten:

 Noradrenaline Aguettant kan abusievelijk worden verdund.

 Er kan een verkeerde infusiesnelheid worden toegepast.

 Noradrenaline Aguettant kan abusievelijk worden gebruikt om behandeling te starten terwijl het daarvoor niet geschikt is.

Voor het College is het risico op medicatiefouten aanleiding voor het formuleren van een major objection waarmee de firma wordt verzocht de benefit/risk balans van Noradrenaline Aguettant te bediscussiëren gelet op de medicatiefouten. Hierbij dient te worden ingegaan op alle aspecten die staan vermeld in de position paper van de European Medicines Agency (EMA):“Position paper on potential medication errors in the context of benefit-risk balance and risk minimisation measures”.

Daarnaast behoeven de rationale en de voordelen van Noradrenaline Aguettant ten opzichte van de huidige geregistreerde alternatieven nadere discussie.

Geneesmiddelenbewaking

Benadrukt wordt dat de major objection niet kan worden opgelost in het Risk Management Plan (RMP). Het uitsturen van een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) is alleen passend indien voldoende is aangetoond dat sprake is van een positieve benefit/risk balans.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het is niet duidelijk welke impact het risico op medicatiefouten heeft op de benefit/risk balans. Dit is een major objection.

(18)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 18 Agendapunt 3.2.j Alcover

Productnaam Alcover Werkzaam

bestanddeel natriumoxybaat Farmaceutische

vorm en sterkte

granules: 750, 1250, 1750 en 2250 mg Indicatiegebied Verslaving

ATC-code N07BB

RMS = Oostenrijk

RVG-nummer 116713, 116715, 116714, 116716 Zaaknummer 444265

Het betreft de 1^e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Long-term maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent adult patients with at least high drinking risk level (consumption of more than 40 g alcohol/day for women and 60 g alcohol /day for men) under careful medical supervision along wit h psychotherapy and social rehabilitation measures.

Treatment of alcohol withdrawal syndrome when a long-term treatment with Alcover is planned for maintenance of alcohol abstinence.”

Als orale oplossing is dit geneesmiddel reeds goedgekeurd in Oostenrijk en Italië.

Verder is een geneesmiddel met hetzelfde werkzame bestanddeel (Xyrem) via de centrale procedure geregistreerd voor de behandeling van narcolepsie.

Kwaliteit

Op non-klinisch en farmacokinetisch (PK) gebied refereert de firma aan studies die zijn uitgevoerd met Xyrem. Dit is niet acceptabel aangezien dit geneesmiddel nog dataprotectie heeft. Bediscussieerd dient te worden of de ingediende data zonder de data van Xyrem nog voldoende adequaat zijn of dat additionele data nodig is.

Een bio-equivalentiestudie is ingediend om de granules te bridgen met de orale oplossing. Daarnaast is een aantal klinische studies ingediend voor de orale oplossing en de granules. Het College heeft een aantal bezwaren.

 De voordelen van korte termijn behandeling van ontwenningsverschijnselen zijn onduidelijk. Daarnaast kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van natriumoxybaat bij deze indicatie inferieur is aan de werkzaamheid van oxazepam.

 De indicatie wordt onvoldoende onderbouwd door de overlegde klinische data.

De klinische relvantie van het verschil in aantal dagen abstinentie (16) dat wordt gezien ten opzichte van placebo is onbekend. Verder is geen actieve controle meegenomen in de betreffende studie, waardoor niet duidelijk is hoe de werkzaamheid zich verhoudt tot de huidige beschikbare behandelopties.

 Behandeling kan leiden tot afhankelijkheid van natriumoxybaat. Het lange termijn effect van een dergelijke afhankelijkheid is mogelijk vergelijkbaar met het lange termijn effect van een alcoholverslaving. Dit doet een eventueel klinische voordeel van behandeling met natriumoxybaat sterk afnemen.

 Er bestaat een risico op misbruik, mede gelet op de verslavingsgevoeligheid van de te behandelen patiëntenpopulatie. Verdere brengt gecombineerd gebruik van natriumoxybaat en alcohol verhoogde risico’s met zich mee aangezien de toxiciteit van natriumoxybaat toeneemt wanneer het (in geval van een terugval) wordt gebruikt in combinatie met alcohol.

Over deze kwesties zijn major objections geformuleerd.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het klinische voordeel van behandeling is onduidelijk en de risico’s zijn niet acceptabel. Hierover zijn major objections geformuleerd.

(19)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 19 Agendapunt 3.2.k DiCil

Productnaam DiCil Werkzaam

bestanddeel diclofenac epolamine Farmaceutische

vorm en sterkte

medicinale pleister: 180 mg Indicatiegebied Pijn en ontsteking

ATC-code M02AA15

RMS = België RVG-nummer 116681 Zaaknummer 443094

Het betreft de 1^e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Local treatment of pain and inflammation due to post -traumatic or rheumatic conditions affecting joints, muscle, tendon and ligaments.

DiCil is indicated for adults and adolescents older than 16 years.”

Commercieel vertrouwelijke informatie is weggelaten.

Kwaliteit

De pleister bevat heparine als hulpstof om de ‘local tissue availability’ van diclofenac te verhogen. De concentratie van de heparine die is toegevoegd en de functie ervan zijn onvoldoende onderbouwd en dit een major objection.

Volgens het College is de benefit/risk balans negatief bij de voorgestelde indicatie, aangezien het proof of concept van de pleister als toedieningsvorm en de

werkzaamheid niet zijn aangetoond.

 De geclaimde indicatie is breed en de onderzochte patiëntenpopulatie is hier geen goede afspiegeling van. In de klinische studie zijn alleen patiënten met milde symptomen geïncludeerd. Verder zijn in de klinische studie geen patiënten met reumatische symptomen geïncludeerd.

 Het verschil in VAS (Visual Analogue Score) dat is aangetoond ten opzichte van placebo is marginaal. Op gebied van recue medicatie wordt geen verschil gezien.

 Problemen op gebied van Good Clinical Practice (GCP) compliance en de validatie van analytische methoden ondermijnen de betrouwbaarheid van de

studieresultaten.

Dit zijn major objections.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en veiligheid. Het nut van de toevoeging van heparine is

onvoldoende onderbouwd, en het ontbreken van een proof of concept en de onvoldoende onderbouwde werkzaamheid zorgen voor een negatieve benefit/risk balans.

(20)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 20 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal

Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd.

(21)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 21 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 4 – 7 mei 2015

Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA).

Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Eer zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5 Agenda’s voor intern gebruik

Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen

Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd.

Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd.

Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd.

Agendapunt 7 Rondvraag

Er zijn geen punten voor de rondvraag.

Agendapunt 8 Sluiting

De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.

Actiepuntenlijst

Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.

(22)

830e Collegevergadering | 13 mei 2015 - pagina 22

Presentielijst

Collegeleden

Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. F.G.M. Russel Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. Y.A. Hekster Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. P.A.F. Jansen

Directie / Secretariaat

Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Mw. ir. H. Stevenson Prof. dr. J.L. Hillege Mw. dr. S.M.J.M. Straus Farmacotherapeutische groep I

Drs. A.H.P. van Gompel Mw. dr. E.J. Rook

Farmacotherapeutische groep II

Mw. N. Hendricks Mw. I. Meurs

F. Holtkamp Mw. Drs. N.A.H. Visser

Farmacotherapeutische groep III

Dr. G.J.A. ten Bosch Dr. P.N. Post

Mw. dr. M. van Dartel Dr. A.H.G.J. Schrijvers

Drs. S.H. Ebbinge Mw. C.H.M. Versantvoort

Mw. A.I. van Ee Mw. dr. L. Veth

Mw. P.B. van Hennik Mw. Dr. I.B.B. Walsh

Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Mw. dr. H.J. van der Woude Farmacotherapeutische groep IV

Mw. drs. Y.Y.T. Jansen Mw. drs. M.A. Kuijpers

Mw. drs. C. Jonker J.P.T. Span

Mw. M.C. Kooper Mw. E. Wijnans

Geneesmiddelenbewaking

Mw. N. Babae Dr. F.A. Sayed Tabatabaei

Mw. Dr. H.J.M.J. Crijns Mw. S. Suoth

Mw. Q. Fillekes

CFB

Drs. P.W.J. Caspers Mw. Drs. K. Notenboom

Mw. Drs. O.A. Lake Mw. dr. F. Vroom

FTBB

Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Programmabureau Wetenschap

Mw. Y. Yu Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma