Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/92369 holds various files of this Leiden University
dissertation.
Author: Meeuwis, S.H.
Title: Placebo and nocebo effects in itch : from conditioning to psychophysiological
effects
272
Placebo-effecten zijn positieve behandeluitkomsten die niet kunnen worden toegeschreven aan actieve behandelonderdelen van bijvoorbeeld farmacotherapie of niet-medicamenteuze therapieën. Zo kunnen placebo-effecten ook ontstaan wanneer een inactieve stof wordt toegediend (d.w.z., een suikerpil oftewel placebopil), en degene die de pil neemt daarbij verwacht dat het een actieve behandeling is, die zal helpen bij het verminderen van klachten. Direct tegenover placebo-effecten staan zogeheten nocebo-effecten, dat wil zeggen, negatieve behandeluitkomsten die niet aan actieve behandelonderdelen toegeschreven kunnen worden. Nocebo-effecten ontstaan door (bewuste of onbewuste) negatieve verwachtingen. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren wanneer iemand verwacht dat medicijnen voor vervelende bijwerkingen gaan zorgen (een negatieve behandeluitkomst), omdat ze hierover geïnformeerd zijn of in het verleden vervelende ervaringen mee hebben gehad. Het is ook mogelijk dat negatieve verwachtingen de werking van effectieve behandelingen verminderen. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer men twijfelt over de effectiviteit van een gegeven behandeling. Er is al veel onderzoek gedaan naar placebo- en nocebo-effecten bij lichamelijke symptomen zoals pijn en er zijn indicaties dat andere lichamelijke symptomen, zoals vermoeidheid, misselijkheid en jeuk, ook onderhevig kunnen zijn aan dit soort effecten. Studies laten bijvoorbeeld zien dat biopsychosociale factoren een grote rol kunnen spelen bij de ervaring van jeuk. Zo is er aangetoond dat enkel praten over jeuk dit symptoom kan opwekken (dit wordt ook wel ‘besmettelijke jeuk’ genoemd). Door deze grote invloed van biopsychosociale factoren is het mogelijk dat placebo- en nocebo-effecten bij jeuk bijzonder relevant zijn.
273 binnen dit proefschrift is toegepast is instructieleren. Deze vorm van leren omvat het leren doordat informatie of instructies gegeven worden, die de verwachtingen die mensen hebben over toekomstige gebeurtenissen beïnvloeden. In het kader van placebo-effecten kan hier bijvoorbeeld gedacht worden aan verbale suggesties over hoe effectief een procedure of behandeling zal zijn. Wanneer aangegeven wordt dat een procedure tot weinig pijn of jeuk zal leiden, wordt hierdoor een positieve verwachting gevormd. Deze kan er vervolgens toe leiden dat mensen minder pijn of jeuk ervaren dan wanneer verteld wordt dat deze procedure veel pijn of jeuk kan opwekken. De extra pijn- of jeukvermindering die enkel door het geven van deze instructies optreedt wordt ook toegeschreven aan placebo-effecten. Het primaire doel van dit proefschrift was om te onderzoeken of placebo- en nocebo-effecten opgeroepen kunnen worden voor jeuk (die werd opgewekt door de toediening van histamine op de huid) met behulp van de bovengenoemde leertechnieken. Tevens zijn effecten op andere (psycho)fysiologische reacties op histamine onderzocht. Hierbij zijn placebo- en nocebo-effecten binnen twee verschillende contexten onderzocht. Een van de contexten is hoe onderzoek naar placebo-effecten traditioneel verricht wordt: wanneer mensen niet weten dat er placebo- of nocebo-effecten worden opgewekt en een werkzaam middel verwachten (verborgen inductie van deze effecten; dat wil zeggen, in een gesloten-label context). In een andere context werd onderzocht wanneer men op de hoogte was van de inductie van placebo- of nocebo-effecten (een zogeheten open-label context). In een dergelijke situatie worden placebo- of nocebo-effecten expliciet aan deelnemers uitgelegd en wordt verteld hoe en waarom deze effecten kunnen bijdragen aan een behandeling van jeuk. Studies naar deze open-label inductie van placebo-effecten zijn relatief nieuw: er is nog weinig bekend over open-label placebo-effecten en voor welke symptomen deze kunnen worden geïnduceerd. Wanneer open-label placebo- en nocebo-effecten geïnduceerd kunnen worden voor jeuk, kan onderzoek hiernaar bijdragen aan een vernieuwende en ethische toepassing van de achterliggende mechanismen in de klinische praktijk, bijvoorbeeld door de effectiviteit van bestaande behandelingen te vergroten. Samenvattend werd in dit proefschrift het opwekken van placebo- en nocebo-effecten onderzocht met behulp van verschillende leermechanismen. Hierbij lag de focus in het bijzonder op het lichamelijke symptoom jeuk. De beschreven studies onderzochten de bestaande literatuur over dit thema (Hoofdstuk 2), evenals de vraag of placebo- en nocebo-effecten experimenteel opgewekt kunnen worden door (farmacologische) conditionering (associatief leren; Hoofdstuk 3) en verbale suggesties (instructieleren; Hoofstukken 4–6). Bovendien werd onderzocht of deze effecten al dan niet opgewekt konden worden wanneer deelnemers
274
zich bewust waren van de conditionering of betreffende verwachtingsinductie (d.w.z. in een open-label context).
In Hoofdstuk 2 is de bestaande literatuur over experimenteel geïnduceerde placebo- en nocebo-effecten bij jeuk, jeuk-gerelateerde aandoeningen en symptomen van de huid en slijmvliezen onderzocht. In deze systematische literatuurstudie werden naast studies bij patiëntpopulaties ook studies naar relevante diermodellen en experimentele studies met gezonde participanten geïncludeerd. De literatuurstudie beschrijft methoden die doorgaans gebruikt worden om placebo- en nocebo-effecten op te wekken. Daarnaast wordt een samenvatting van de onderzoeksresultaten gegeven. In grote lijnen kan worden gesteld dat in de literatuur gebruik is gemaakt van drie leertechnieken (of combinaties hiervan) om placebo- en nocebo-effecten op te wekken: associatief leren (klassieke of operante conditionering), instructieleren (met behulp van verbale suggesties, al dan niet aangeboden met hypnose) en sociaal observatieleren (bijvoorbeeld inductie van ‘besmettelijke jeuk’). Over het algemeen konden deze technieken placebo- en nocebo-effecten opwekken voor jeuk en jeuk-gerelateerde symptomen van de huid (zoals zwellingen of laesies). Wel waren de gevonden studies vaak heterogeen in de gekozen inductietechnieken (bijv. conditionering en suggesties), en bleken de geïnduceerde placebo- en nocebo-effecten vaak voorwaardelijk te zijn: zo waren geconditioneerde effecten bijvoorbeeld vaak afhankelijk van de context waarin effecten werden geleerd, en leidden veranderingen in omgevingsfactoren ertoe dat effecten verminderden of verdwenen. Bovendien waren verbale suggesties vaak enkel effectief op korte termijn. Samenvattend laat de systematische literatuurstudie zien dat een grote verscheidenheid aan experimentele procedures is gebruikt binnen de studies; dat wil zeggen, er is geen standaard ‘conditioneringsprotocol’ of standaard set van verbale suggesties voor het oproepen van placebo- en nocebo effecten te onderscheiden. Bovendien zijn effecten onderzocht in zeer diverse patiëntenpopulaties, en zijn verscheidene diermodellen en experimentele modellen met gezonde participanten gebruikt.
275 effectiviteit van antihistaminica, nog voordat zij deelnamen aan het onderzoek) op zelf-gerapporteerde allergische symptomen. De studie uit Hoofdstuk 3 was bedoeld om de kennis opgedaan uit eerdere studies aan te vullen, door geconditioneerde effecten voor jeuk (experimenteel opgewekt door histamine toe te dienen op de huid) bij gezonde vrijwilligers te onderzoeken. Conditionering werd bovendien onderzocht binnen twee verschillende contexten: een open-label context, waarin deelnemers uitleg over conditionering ontvingen en verteld werd dat de effecten van conditionering met antihistaminica in deze studie getest werden; en een gesloten-label context, waarin deelnemers niet wisten dat zij geconditioneerd werden. Deze twee groepen werden vergeleken met twee controlegroepen. Ondanks dat conditionering (in de gecombineerde open- en gesloten-label context groepen) leidde tot een marginale vermindering van jeuk vergeleken met de controlegroepen, werden geen significante verschillen tussen de afzonderlijke groepen gevonden. Tevens werden andere parameters binnen de studie niet tot weinig beïnvloed door conditionering. Over het algemeen biedt de studie beperkt bewijs voor de jeuk-remmende effecten van conditionering met antihistaminica bij gezonde vrijwilligers.
In de hoofdstukken 4, 5 en 6 worden drie gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken beschreven, waarin de effecten van verbale suggesties op jeuk en andere (psycho)fysiologische reacties op histamine werden onderzocht. In Hoofdstuk 4 werden de effecten van open-label positieve verbale suggesties (over het ervaren van weinig jeuk na een histamine-applicatie op de huid) vergeleken met neutrale instructies. Hoewel er geen significante verschillen in jeuk tussen de groepen zijn gevonden, waren de verwachtingen over jeuk van deelnemers wel significant beïnvloed door de instructies. Zo verwachtten deelnemers na de suggesties minder jeuk te ervaren vergeleken met deelnemers die neutrale instructies kregen. Deze verwachtingen van deelnemers waren significant gerelateerd aan de hoeveelheid jeuk die ervaren werd: hoe minder jeuk deelnemers verwachtten, hoe minder jeuk zij uiteindelijk rapporteerden. Dit werd uitsluitend binnen de positieve suggestie groep gevonden; na neutrale instructies was dit verband niet aanwezig. Bovendien kon een trend worden waargenomen voor zelf-beoordeelde conditie van de huid na toediening van histamine: na open-label positieve verbale suggesties werd de huidconditie door deelnemers marginaal beter beoordeeld vergeleken met de neutrale instructie groep. Samenvattend illustreren deze resultaten een potentiële rol voor open-label placebo effecten bij jeuk.
In Hoofstuk 5 werden de effecten van open-label en gesloten-label positieve en negatieve verbale suggesties over de jeuk-verminderende of -verhogende eigenschappen van een
276
(niet-werkzame) tonic op jeuk vergeleken. Deelnemers in de open-label groepen ontvingen naast suggesties een extra uitleg over hoe informatie en verwachtingen de ervaring van jeuk kunnen beïnvloeden. Hoewel er geen effect van suggesties op de ervaren jeuk tijdens het toedienen van histamine op de huid (de primaire uitkomstmaat van het onderzoek) werd gevonden, was jeuk tijdens een korte follow-up periode lager in de positieve vergeleken met de negatieve verbale suggestie groepen (zowel voor de open- als gesloten-label contexten). Exploratieve nadere analyse van de data liet zien dat jeuk in de positieve suggestiegroepen aanzienlijk verminderde van de baseline tot post-suggestie test, terwijl in de negatieve suggestiegroepen geen significante veranderingen over tijd werden geobserveerd. De resultaten van deze studie laten zien dat positieve suggesties jeuk kunnen verminderen in vergelijking met negatieve suggesties, zowel wanneer men op de hoogte is van het ontvangen van suggesties (open-label) als wanneer dit niet zo is (gesloten-label). Hoofdstuk 6 beschrijft de bevindingen van een studie waarin de effecten van open-label en gesloten-label positieve en negatieve suggesties op jeuk opnieuw vergeleken werden, ditmaal met de suggestie dat jeuk wordt beïnvloed als bijwerking van het toebrengen van een transdermale pleister. Deelnemers werd verteld dat deze pleister cafeïne bevatte (terwijl het in feite een niet-medicamenteuze, dat wil zeggen een niet-werkzame, pleister betrof). Verteld werd dat, als bijwerking van deze pleister, ook de gevoeligheid voor lichamelijke prikkels beïnvloed zou worden (in de positieve verbale suggestiegroepen werd verteld dat dit tot minder jeuk zou leiden, en in de negatieve verbale suggestiegroepen werd verteld dat dit tot meer jeuk zou leiden). Net zoals in de studie uit Hoofdstuk 5 ontvingen deelnemers in de open-label groepen extra informatie over de invloed van informatie en verwachtingen op de ervaring van jeuk. Kort samengevat leidden positieve verbale suggesties vergeleken met negatieve verbale suggesties tot een significante afname van de hoeveelheid jeuk die tijdens histamine-applicatie werd ervaren, zowel in een open-label als in een gesloten-label context. Net zoals in het onderzoek uit Hoofdstuk 5 blijkt jeuk aanzienlijk te verminderen in de positieve verbale suggestiegroepen, terwijl in de negatieve suggestiegroepen jeuk onveranderd blijkt. Samengevat tonen deze bevindingen aan dat bepaalde verbale suggesties jeuk kunnen beïnvloeden, ongeacht of men van de verwachtingsinductie door suggesties afweet (open-label) of niet (gesloten-label).
