University of Groningen
Isoflurane induced eNOS signaling and cardioprotection
Baotic, Ines
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Baotic, I. (2018). Isoflurane induced eNOS signaling and cardioprotection: Preconditioning mechanisms
under normal and hyperglycemic conditions. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse Samenvatting
Acknowledgements - Dankwoord
Bibliography
In
hoofdstuk 1 worden perioperatieve cardiovasculaire complicaties en
hyperglycemie/diabetes geïntroduceerd als onafhankelijke risicofactoren
voor cardiovasculaire complicaties tijdens hartchirurgie en overige
ope-ratieve ingrepen . Verder wordt een korte samenvatting gegeven van het
fenomeen van preconditionering met volatiele anesthetica (‘anesthetic
preconditioning’: APC) en de therapeutische toepassing hiervan als
far-macologische bescherming tegen ischemie-reperfusie beschadiging van
het hart . Verder worden de onderliggende mechanismen van
APC-geïn-duceerde cardioprotectie in experimentele modellen besproken, alsmede
het verlies hiervan in diermodellen in geval van hyperglycemie . Door het
ontbreken van eenduidige resultaten met betrekking tot het
cardioprote-ctieve effect van APC bij hartchirurgie bij normoglycemische patiënten, is
de effectiviteit van APC bij patiënten met hyperglycemie tot heden niet
onderzocht .
In
hoofdstuk 2 “Isoflurane Favorably Modulates Guanosine
Triphospha-te Cyclohydrolase-1 and Endothelial Nitric Oxide Synthase during
Myo-cardial Ischemia and Reperfusion Injury in Rats” (Baotic, Weihrauch et al .
2015) tonen wij aan dat het cardioprotectieve effect van APC gemedieerd
wordt door stikstofmonoxide (NO) productie via een
GTPCH-1-afhankeli-jk mechanisme . De APC-geïnduceerde, tijdsafhankeliGTPCH-1-afhankeli-jke veranderingen in
eNOS-gemedieerde NO-productie in het rattenhart is gerelateerd aan een
toename van eiwitexpressie van zowel eNOS als GTPCH-1 na 60 en 90
minuten reperfusie (Baotic, Weihrauch et al . 2015) . Het belang van deze
route blijkt verder uit het verlies van APC-geïnduceerde cardioprotectie en
inhibitie van de NO-productie na voorbehandeling met DAHP, een
spe-cifieke GTPCH-1-remmer . Onze resultaten wijzen op een positief
effe-ct van isofluraan op de eNOS-koppeling door een GTPCH-1-afhankelijk
mechanisme, alhoewel dit niet direct in het myocardium onderzocht werd
(Baotic, Weihrauch et al . 2015) . In zijn algemeenheid geven deze data een
beter inzicht in de effecten van APC op de NO-biologie, met mogelijke
kli-nische implicaties ten aanzien van de sensitiviteit of resistentie voor deze
farmacologische preconditionering . Het belang van GTPCH-1 wordt in
deze setting onderstreept door eerdere waarnemingen dat overexpressie
van GTPCH-1 in endotheelcellen (EC) (Leucker, Ge et al . 2013) of het
myo-cardium (Ge, Ionova et al . 2011) zowel in vivo als in vitro beschermt tegen
ischemie-reperfusiebeschadiging . Deze gedachte wordt verder gevoed
door de waarneming dat de GTPCH-1-expressie en NO-productie
verho-ogd is in Brown Norway ratten, die resistent zijn tegen een myocardinfarct,
in vergelijking met ischemiegevoelige Dahl S-ratten (An, Du et al . 2009), en
dat GTPCH-1-variaties in humane genoom mogelijk cardiovasculair risico
voorspellen (Zhang, Rao et al . 2007) .
De rol van GTPCH-1 in APC tijdens cardiale
ischemie-reperfusiebeschadi-ging bij hyperglycemie dient echter nog nader te worden onderzocht .
De-salniettemin ondersteunen recente gegevens de stelling dat GTPCH-1 een
cruciale rol speelt als een belangrijke modulator van hartinsufficiëntie in
diabetes . Wu et al . (2016) onderzochten transgene muizen met
cardiomyo-cyt-specifieke overexpressie van GTPCH-1 of een behandeling met DAHP
bij zowel normoglycemische als hyperglycemische muizen
(streptozotoci-ne-geïnduceerd T1DM) . In zijn algemeenheid toonden hun resultaten aan
dat GTPCH-1 noodzakelijk is voor het behoud van een normale cardiale
histologie en contractiefunctie . Diabetes verlaagde echter de cardiale
GTP-CH-1 eiwitexpressie zonder significante verandering in GTPGTP-CH-1 mRNA
expressie, wat suggereert dat de diabetes-geïnduceerde afname van
GTPCH-1-eiwit eerder het gevolg is van een versnelde degradatie dan van
een afname in de biosynthese . Verder induceerde diabetes een duidelijke
afname van de wanddikte en contractiele functie van de linkerhartkamer,
wat werd tegengegaan door overexpressie van GTPCH-1 (Wu, Baumgardt
et al . 2016) . De gunstige effecten van overexpressie met GTPCH-1 op
diabetische harten zijn in verband gebracht met een verbetering van de
intracellulaire Ca
2+signaling door een toename van de biobeschikbaarheid
van BH4, toegenomen dimerisatie en fosforylering van nNOS en eiwitten
betrokken bij Ca
2+handling door het sarcoplasmatisch reticulum (SR) en
door een afname van de productie van p-p38 MAPK en O
2(Wu,
Baum-gardt et al . 2016) . Hoewel deze studie het gunstige effect van verhoogde
GTPCH-1-expressie beschrijft bij de ontwikkeling van diabetische
cardio-myopathie en niet bij myocardiale ischemie-reperfusiebeschadiging, laten
de bevindingen duidelijk zien dat GTPCH-1 een dominante rol speelt bij het
reduceren van diabetes-geïnduceerd cardiaal letsel . Verder verhoogt
iso-fluraan het aandeel gereduceerde tetrahydrobiopterin (BH4) ten opzichte
van geoxideerde (BH2) biopterine en de NO-productie in endotheelcellen
(Amour, Brzezinska et al . 2010), terwijl een APC-geïnduceerde
BH4-toe-name wordt geblokkeerd door hyperglycemie, waardoor
in vivo
cardiopro-tectie verloren gaat (Amour, Brzezinska et al . 2010) . Daarnaast bleek het
BH4-gehalte in het myocardium aanzienlijk verhoogd door overexpressie
van het humane GTPCH-1-gen in muizen, hetgeen de beschermende
effe-cten van ischemische preconditionering herstelde tijdens hyperglycemie
(Ge, Ionova et al . 2011) . In lijn hiermee, hebben wij in een beperkte set
experimenten gevonden dat, in het gereperfuseerd rattenmyocardium, de
BH4 concentraties onder de detectiegrens lagen, een bevinding die
ove-reenkomt met eerdere rapporten dat BH4-niveaus in ischemische harten
afnemen (Dumitrescu, Biondi et al . 2007) . Hoewel BH4 in de harten van
transgene muizen (Ge, Ionova et al . 2011) en endotheelcellen (Amour,
Br-zezinska et al . 2009) kon worden gedetecteerd, zijn deze metingen
ge-daan zonder langdurige afsluiting en reperfusie van de kransslagader,
zo-als gebruikt werd in het huidige onderzoek . Tezamen ondersteunen deze
studies in hoge mate de gedachte dat GTPCH-1-modulatie kan helpen om
myocardiaal letsel te beperken, zowel onder normale omstandigheden als
bij diabetes/hyperglycemie .
De endocardiale en capillaire endotheel cellen (EC) vormen beide een
actieve bloed-hartbarrière en kunnen door juxtacriene en paracriene
si-gnalen mogelijk het aangrenzende myocardium beïnvloeden (Brutsaert
2003; Leucker en Jones 2014) . In
hoofdstuk 3
“Endothelial–cardiomyo-cyte crosstalk enhances pharmacological cardioprotection” (Leucker,
Bienengraeber et al . 2011) hebben wij een endotheel-myocardium cel
co-cultuurmodel met isofluraan gebruikt om de rol van endotheelcel (EC)
protectie tegen hypoxie-reoxygenatie beschadiging van de hartspiercel te
simuleren . Stimulatie van intracellulaire signaaltransductieroutes, die
ver-volgens leiden tot een toename van de NO-productie, lijkt een centraal rol
te spelen in de farmacologisch geïnduceerde cardioprotectie van het
myo-cardium . Hoewel al langer bekend is dat endotheel-afhankelijke
NO-pro-ductie de vasculaire tonus regelt, is er tot nu toe weinig aandacht geweest
voor de potentiële rol hiervan bij cardioprotectie (Leucker, Bienengraeber
et al . 2011), en hebben studies die de rol van NO bij de bescherming
te-gen ischemie-reperfusie schade in het hart onderzochten zich gericht op
de myocardiale NOS-isovorm (Jung, Palmer et al . 2000; Schulz, Kelm et
al . 2004; Bloch en Janssens 2005) . Onze data tonen echter aan dat EC
een belangrijke en ondergewaardeerde paracriene bron van NO zijn
tij-dens APC-geïnduceerde cardioprotectie . Isofluraan preconditionering
re-sulteerde in ons model in een toegenomen NO-afgifte zowel in gekweekte
EC als in de EC-cardiomyocyte (EC-CM) co-cultuur, hetgeen vervolgens
resulteerde in een HIF1α-afhankelijke en langdurige NO-afgifte tijdens
reo-xygenatie (Leucker, Bienengraeber et al . 2011) . Het is al lang bekend dat
hypoxie HIF1 activeert door verhoging van het HIF1α mRNA en eiwit
nive-au in het hart (Lee, Wolf et al . 2000; Jurgensen, Rosenberger et al . 2004)
en dat genetische variatie in het humane HIF1A van invloed is op de
prote-ctieve rol van HIF1 in ischemische hartaandoeningen (Hlatky,
Quertermo-us et al . 2007) . Een andere mogelijke route waarlangs disregulatie van
HI-F1α kan ontstaan is via een verstoorde adenosine signalering door (acute)
cardiale adaptatie door hypoxie . Uit eerder onderzoek is gebleken dat de
adenosinereceptor A2b (Adora2b) gemedieerde cardioadaptieve respons
afhankelijk is van het circadiane ritme-eiwit Period2 (Per2) als
‘downstre-am factor’. Adora2b stabiliseert daarbij Per2 waardoor deze een interactie
aangaat met HIF1α, hetgeen resulteert in een verschuiving van het
me-tabolisme naar verbranding van koolhydraten met een efficiënter gebruik
van zuurstof (Eckle, Hartmann et al . 2012), zoals gevonden in Per2
-/-mu-izen met en zonder expressie van een HIF1α-reporter (Eltzschig, Bonney
et al. 2013). Deze resultaten suggereren een directe link tussen HIF1α en
adenosine-gemedieerde Per2-stabilisatie en het cardiale metabolisme bij
ischemie (Eckle, Hartmann et al . 2012) . Deze studie kan er bovendien op
duiden dat het circadiane ritme, d .w .z . het tijdstip op de dag, de
gevoelig-heid voor cardiale ischemie en APC moduleert .
Van diabetes en hyperglycemie is bekend dat ze tot EC-disfunctie leiden,
hetgeen ook van invloed kan zijn op CM-EC-interacties en uiteindelijk tot
cardiaal letsel door ischemie kan leiden (Nystrom, Nygren et al . 2005) .
Ge-bruik makend van het co-cultuurmodel hebben we de invloed van
hyper-glycemie op de EC-CM-interacties onderzocht tijdens
hypoxie-reoxyge-natiebeschadiging (Leucker, Ge et al . 2013), aangezien een verlies van
NO-bioactiviteit na endotheel disfunctie één van de belangrijkste
bijdra-gende oorzaken kan zijn voor de pathofysiologie van type 2 DM (Brownlee,
2001; Du et al ., 2001) . Naast een potente vaatverwijdende effect blijkt het
door eNOS gesynthetiseerde NO ook cardioprotectief te werken (Amour,
Brzezinska et al. 2009; Frantz, Adamek et al. 2009; Szelid, Pokreisz et al.
2010) . Echter, een hoog bloedglucose leidt ook tot een aanzienlijke
toena-me van de oxidatieve stress, waardoor BH4 oxideert tot het enzymatisch
incompetente dihydrobiopterine, dat competeert voor eNOS-binding met
BH4 (Schulz, Jansen et al . 2008; Amour, Brzezinska et al . 2010) . Als de
BH4-niveaus onvoldoende zijn, leidt de omzetting van zuurstof door eNOS
tot oxidatie van L-arginine, wat resulteert in het ontstaan van superoxide
(een cardiotoxische mediator) in plaats van NO (Vasquez-Vivar,
Kalyana-raman et al . 1998; Vasquez-Vivar, Martasek et al . 2002; (Leucker, Ge et
al . 2013) . Dit is in lijn met de bevindingen in het EC-CM co-cultuurmodel
waarin een verhoging van het BH4 in de coronaire EC een toename gaf
in eNOS geproduceerd NO en daarmee CM beschermde tijdens hypoxie
en reoxygenatie . Hoog glucose hief echter het protectieve effect van de
EC op CM’s op, wat kon worden tegengegaan door het BH4-niveau in de
EC met farmacologische en genetische manipulaties te verhogen
(Leuc-ker, Ge et al . 2013) . Daarmee is het dus aannemelijk dat BH4 een
sle-utelrol speelt bij de handhaving van de fysiologische functie van eNOS en
eNOS-afhankelijke NO-productie tijdens hypoxie-reoxygenatie (Leucker,
Ge et al . 2013) . Deze theorie is bovendien in lijn met eerdere data van
onze groep, die aantonen dat het teloorgaan van de protectie met volatiele
anesthetica onder hoog glucose condities te wijten is aan de negatieve
beïnvloeding NO door het blokkeren van de interactie tussen het
chape-rone-eiwit HSP90 en eNOS en door een afname van de BH4 concentratie
(Amour, Brzezinska et al . 2010) .
In
hoofdstuk 4 “Cardioprotection during Diabetes, The Role of
Mitoc-hondrial DNA” (Muravyeva, Baotic et al . 2014) presenteren wij een nieuw
model voor diabetes type 2 in ratten met mtDNA-variaties, T2DN
mtWistaren
T2DN
mtFHH. Om te bepalen of het mitochondriaal genoom de
gevoelighe-id voor ischemie-reperfusiebeschadiging bij diabetes verandert en of zo’n
verandering ROS-afhankelijk is, werd de myocardinfarct grootte gemeten
bij Wistar-, T2DN
mtWistar- en T2DN
mtFHH-ratten met en zonder APC en in de
aan- of afwezigheid van de antioxidant N-acetylcysteïne (NAC) . Onze data
impliceren dat het mitochondriaal genoom bepalend is voor de
myocar-diale gevoeligheid voor ischemie-reperfusiebeschadiging, aangezien APC
de infarctgrootte bij T2DN
mtWistarterugbracht, maar niet bij T2DN
mtFHH.
Bo-vendien zorgt NAC in een lage dosering tijdens APC voor cardioprotectie
bij T2DN
mtFHH-ratten . Ook onderzochten we de invloed van het
mitochon-driaal genoom op de mitochondriale redox-status, de ROS-productie en
opening van de mitochondriële ‘permeability transition pore’ (mPTP) in
geïsoleerde cardiomyocyten . Interessant is dat APC in T2DN
mtFHHde
ho-ogste ROS-productie induceerde . Eerder is aangetoond dat de isofluraan/
APC-geïnduceerde productie van ROS wordt gemedieerd door een
wer-king op complex I (Hirata, Shim et al . 2011) . Daarom speculeren wij dat
de aminozuur substituties in dit ETC-eiwit (modificaties in subunits van
complex I, n .l . ND2 en ND4, in T2DN
mtFHH(Sethumadhavan, Vasquez-Vivar
et al . 2012)) verantwoordelijk zijn voor het feit dat isofluraan een
uitgespro-kener effect op de APC geïnduceerde ROS-productie heeft in T2DN
mtFHH-
dan in T2DN
mtWistar-cardiomyocyten . Parallel met de hogere ROS-productie
nam ook de redox-status van flavo-eiwitten toe in T2DN
mtFHH-cardiomyo-cyten . Aangezien de isofluraan-geïnduceerde oxidatie van flavo-eiwitten
in de Wistar- en T2DN
mtWistar-cardiomyocyten vergelijkbaar was, lijken de
verschillen in de isofluraan-geïnduceerde veranderingen in de
redox-sta-tus van flavo-eiwitten in T2DN
mtFHHversus T2DN
mtWistarprimair verband te
houden met verschillen in mtDNA-gecodeerde ETC-eiwitten . Deze
bevin-dingen zijn daarmee in lijn met eerdere data die aantonen dat isofluraan
direct aangrijpt op ETC-complexen (Sedlic, Pravdic et al . 2010) .
Boven-dien vertraagde APC de opening van de mPTP bij T2DN
mtWistaren Wistar,
maar was er geen effect te zien op T2DN
mtFHH-cardiomyocyten . Dit is in lijn
met eerder in vivo-bewijs dat suggereert dat het voorkómen van mPTP
opening een belangrijke onderdeel is van de cardioprotectie door volatiele
anesthetica (Piriou, Chiari et al . 2004) .
Het verminderde effect van APC op T2DN-ratten na vervanging van Wistar
mtDNA door FHH mtDNA houdt primair verband met de verhoogde,
iso-fluraan-geïnduceerde ROS-productie in T2DN
mtFHHin vergelijking met
T2D-N
mtWistar. Door de overmatige ROS-productie is APC niet in staat om
cyto-protectieve routes te activeren, omdat het hoge ROS-niveau in T2DN
mtFHHdirect schadelijk is voor de cel en de preconditionering blokkeert .
Toedie-ning van NAC reduceert het hoge ROS tot meer gematigde niveaus en
herstelt daarmee de APC . Samen met een teveel aan mitochondriaal Ca
2+is ROS de belangrijkste factor die leidt tot mPTP opening (Sedlic, Sepac
et al . 2010) . Verschillende studies hebben aangetoond dat opening van
de mPTP kan leiden tot een hogere ROS-productie, een fenomeen dat
ook wel ‘ROS-induced ROS release’ wordt genoemd, een vicieuze cirkel
van ROS-productie en opening van de mPTP die zichzelf in stand houdt
(Zorov, Filburn et al. 2000; Zorov, Juhaszova et al. 2006). Daarnaast is
opening van de mPTP op zich - ongeacht of het wordt veroorzaakt door
een te veel aan ROS of door een andere oorzaak - al een belangrijke
initia-tor van celdood (Baines 2009) . Partiële mitochondriale depolarisatie leidt
tot vermindering van de celdood en overmatige ROS-productie en remt
daarmee de interactie tussen de ROS-productie, opening van de mPTP
en celdood van cardiomyocyten bij ischemie-reperfusie (Sedlic, Sepac
et al . 2010) . Bij hyperglycemie gebeurt het omgekeerde: de overmatige
ROS-productie versnelt de opening van de mPTP wat leidt tot
hyperpo-larisatie en celdood, hetgeen afgewend kan worden door de
ROS-produ-ctie met DNP te normaliseren (Sedlic, Muravyeva et al . 2017) . Op
deze-lfde manier antagoneert de hyperglycemie-geïnduceerde mitochondriale
hyperpolarisatie de APC-geïnduceerde mitochondriale depolarisatie, met
een acceleratie van mPTP opening en verlies van cytoprotectie als gevolg
(Sedlic, Muravyeva et al . 2017) . In lijn met deze bevindingen is eerder
aan-getoond dat ook pyruvaat geïnduceerde mitochondriale hyperpolarisatie
APC tegengaat (Sedlic, Sepac et al . 2010) . Samengevat leidt overmatige
ROS-productie bij diabetische T2DN
mtFHHtot celschade en opening van de
mPTP waardoor celdood routes worden geactiveerd en de APC-effecten
teniet worden gedaan .
Hoofdstuk 5 “Mitochondrial Bioenergetics in Diabetic Myocardium –
Im-plications for Protective Conditioning Strategies” geeft een overzicht van
het mitochondriale metabolisme in het diabetische myocardium en de
im-plicaties voor protectieve conditionering strategieën . In de inleiding wordt
een overzicht gegeven van de normale mitochondriale werking alsook
hoe deze afhangt van een zeer complexe interactie tussen eiwitgehalte,
substraataanvoer en morfologie van het mitochondriale netwerk . Verder
bespreken wij kort de acties van NO in het mitochondrion . Ongeacht of
NO afkomstig is van interne of externe bronnen heeft het een duidelijk
effect op de functie van het mitochondrion onder fysiologische en
patho-logische omstandigheden, die zowel van invloed zijn op de mitochondriale
OXPHOS-complexen als op de ionkanalen (Lacza, Pankotai et al. 2009).
Aangezien diabetes en acute hyperglycemie het gebruik van substraten
en het mitochondriale metabolisme substantieel veranderen, en van
in-vloed zijn op de morfologie en nitroso-redox-balans, leidt dit tezamen tot
een verhoogde gevoeligheid van de cardiomyocyten voor
ischemie-re-perfusiebeschadiging . Bovendien gaat in diabetes en hyperglycemie de
cardioprotectieve signalering in het hart verloren door beïnvloeding van
de mitochondria . Op basis van ons huidige begrip van de onderliggende
mechanismen, waaronder mitochondriale veranderingen, worden
verschi-llende strategieën gepresenteerd om de mitochondriale matabolisme en
functie te herstellen en zo het cardioprotectieve effect van
preconditione-ringsstrategieën bij een diabetisch myocardium te herstellen .
Terwijl in eerdere hoofdstukken de nadruk lag op de mechanismen die
ten grondslag liggen aan de afname van APC door acute hyperglycemie,
wordt in
hoofdstuk 6 “Apolipoprotein A-1 mimetic D-4F enhances
iso-flurane-induced eNOS signaling and cardioprotection during acute
hyper-glycemia” (Baotic, Ge et al. 2013) de effectiviteit onderzocht van D-4F, een
op apolipoproteïne A-1 gelijkende stof, bij het tegengaan van de effecten
van hyperglycemie op de NO-signalering (Baotic, Ge et al . 2013) . Onze
bevindingen laten zien dat acute hyperglycemie de
isofluraan-gestimu-leerde eNOS-activiteit en bijbehorende cardioprotectie negatief
beïnvlo-edt door interferentie met specifieke membraan gebieden (‘lipid rafts’).
Een specifieke subklasse van deze membraan-lipid rafts, caveolae, zijn
aan te tonen door de aanwezigheid van de scaffold-eiwitten Cav-1, Cav-2
en Cav-3 (Cohen, Combs et al . 2003), terwijl de expressie van deze
iso-formen per celtype verschilt . Aangezien Cav-1 overwegend tot expressie
komt in EC lag hier bij ons onderzoek de nadruk op . In eerdere studies
bleken Cav-1-/- muizen resistent te zijn tegen de cardioprotectieve
effe-cten van isofluraan (Patel, Tsutsumi et al . 2007) . Bovendien blijkt Cav-1
via eiwit-eiwitinteracties de eNOS-activiteit in specifieke
membraandome-inen te regelen (Feron en Kelly 2001). Onze resultaten tonen aan dat
Cav-1 onder normoglycemische omstandigheden zich buiten de caveolaire
membraanfracties bevindt, terwijl eNOS gelijkmatig tussen de caveolaire
en niet-caveolaire compartimenten wordt verdeeld en zijn gefosforyleerde
vorm Ser
1177(p-eNOS) overwegend in caveolaire fracties aanwezig is .
Iso-fluraan stimuleert de herverdeling van eNOS en Cav-1 van niet-caveolaire
naar caveolaire fracties aanzienlijk en verhoogt de Ser
1177-fosforylering van
eNOS (p-eNOS) in alleen caveolaire fracties . Omgekeerd verhoogt acute
hyperglycemie juist de hoeveelheid eNOS, p-eNOS en Cav-1 in
niet-ca-veolaire fracties en doet het de isofluraan geïnduceerde herverdeling van
deze eiwitten naar de caveolae teniet . Belangrijk in dit verband is dat
be-handeling met D-4F bij AHG zowel de normale caveolaire
compartimenta-lisatie van eiwitten herstelt, alsook de isofluraan-geïnduceerde caveolaire
compartimentalisatie van Cav-1, eNOS en p-eNOS . Bovendien verbeterde
D-4F de isofluraan-gestimuleerde homodimerisatie van eNOS tijdens
acu-te hyperglycemie en de isofluraan-gemedieerde toename van de dimeer-/
monomeerverhouding van het eNOS-eiwit . Deze resultaten liggen in het
verlengde van de eerdere bevindingen dat lipid rafts essentiële spelers zijn
tijdens farmacologische cardioprotectie (Patel, Tsutsumi et al . 2007;
Tsut-sumi, Kawaraguchi et al. 2010). Bovendien blijkt D-4F een goede
farma-cologische strategie om de negatieve effecten van AHG te verminderen
(Baotic, Ge et al. 2013). Hoewel D-4F gezien zijn werkingsmechanisme
ook de effecten van bioactieve, geoxideerde lipiden op intestinaal,
vascu-lair en celluvascu-lair niveau tegengaat (met anti-atherogene en
ontstekingsrem-mende eigenschappen zoals bekend van andere 4F-verbindingen) (Getz
en Reardon 2014), is het herstel van APC tijdens hyperglycemie door D-4F
waarschijnlijk een uiting van zijn antioxidant werking en een afname van
de O
2-productie . Onze studie bevestigt dat acute hyperglycemie de
pro-ductie van O
2in de endotheelcellen verhoogt en hoewel de
intracellu-laire bron van ROS niet werd onderzocht, tonen eerdere data aan dat er
verschillende enzymsystemen bij betrokken zijn, waaronder mitochondria
(Peterson, Husney et al . 2007) . Bovendien kan eNOS bij oxidatieve
stre-ss en een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4) geen NO produceren en
gaat O
2aanmaken, hetgeen aangeduid wordt als ‘eNOS-ontkoppeling’
(Forstermann 2006). eNOS-ontkoppeling is gerelateerd aan
monomerisa-tie van het eiwit, een proces dat wordt versterkt door hoog glucose en
dia-betes (Cai, Khoo et al. 2005). Onze resultaten tonen aan dat D-4F tijdens
acute hyperglycemie de vorming van O
2tegengaat, ongeacht de
toepa-ssing van APC. Bovendien versterkte D-4F tijdens acute hyperglycemie
de APC/isofluraan geïnduceerde eNOS-dimerisatie en NO-productie, wat
mogelijk berust op het vermogen van D-4F om ontkoppeling van eNOS
tegen te gaan. Zo’n D-4F-geïnduceerd behoud van eNOS-koppeling is in
overeenstemming met de werking van het ApoA-1-mimeticum L-4F; deze
voorkomt eNOS-ontkoppeling door LDL en stimuleert zo NO productie en
remt O
2vorming in endotheelcellen (Ou, Ou et al . 2003) .
Acknowledgements – Dankwoord
After the two decades of my involvement in the scientific research for the
benefit of human medicine, the time has come to summmarize some of
my findings into a PhD thesis . I feel great seeing the PhD thesis finalized
and being able to reflect upon and acknowledge the people who have
hel-ped me along the way .
As a young physician I was very curious and interested in the
advance-ment of therapies, particularly in the therapies related to the treatadvance-ment of
diabetes, obesity and cardiovascular diseases . Therefore, in parallel with
the clinical practice at Vuk Vrhovac University Clinic for Diabetes,
Endocri-nology and Metabolic Diseases (Zagreb, Croatia), from the very beginning,
my professional involvement was related to the clinical research,
perfor-ming quite a number of clinical trials . I wish to acknowledge my very
spe-cial gratitude to Prof. Velimir Profozić, M.D., Ph.D. my mentor who saw
in me the potential for developing knowledge and skills of clinical
phar-macology specialist. My special thanks are extended to Prof. Željko
Me-telko, M .D ., Ph .D . my long-acting director at the Vuk Vrhovac University
Clinic, who supported my interest to move toward translational medicine
and thus my collaboration with Prof . Judy R . Kersten, M .D . Vice-chair of
Anesthesiology Department at Medical College of Wisconsin
(MCW-Mi-lwaukee, Wisconsin, USA) .
I feel a very great need to express my immense gratefulness to Dr . Kersten
for giving me the opportunity to be the post-doctoral fellow at MCW with
engagement in her projects, thus supporting my scientific development
in the States not only professionally, but also personally and also for her
kindness and understanding . Dr . Kersten is my row model of the
outstan-ding professional and the great human . Moreover, there are number of
pe-ople in her lab that I am grateful for helping with performing experiments,
statistics and obtaining great results, my 24/7 technician and friend Amie
Bilstrom, B .S ., Dave Schwabe, B .S ., Mark and John to begin with and
several of my colleagues that were always there for me when I needed
advice: Thorsten Leucker, M .D ., Assoc .Prof . Martin Bienengraeber, Ph .D .
and Assoc .Prof . Dorothee Weihrauch, Ph .D . Acknowledging members of
the Department would not be complete without mentioning a great friend
and roommate at MCW, Chika Kikuchi, M .D ., Ph .D .
Furthermore, I want to thank Vesna Španić, Mag. Philol. Angl. and Višnja
Matovina, my closest colleagues and also friends at the Department of
Clinical Pharmacology, Merkur University Hospital (Zagreb, Croatia) who
worked through the challenges and supported me on this more than a
decade long way toward the PhD thesis .
I wish to express my sincere gratitude to Prof . Robert H . Henning, M .D .,
Ph .D . my PhD mentor for giving me the opportunity to work with him and
to finalize my PhD thesis at the University of Groningen Department of
Cli-nical Pharmacy and Pharmacology (Groningen, Netherlands) . I admire his
intelligence, dedication to work, his friendly nature; I admire him for being
always so positive and optimistic . Moreover, I am greatly thankful to him
for getting the funding that enabled me to come, stay and work for the
fi-nalization of the review manuscript, as well as PhD thesis in Groningen on
several occasions .
I would also like to thank so much to my co-promotor Anne H . Epema,
M .D . Ph .D . for his co-supervising work and also to the members of the
Reading Committee: Prof . B .J .J .M . Brundel, Prof . S .J .L . Bakker and Prof .
T .W .L .Scheeren that invested their time and efforts in the further
improve-ment of PhD thesis .
From the personal standpoint, my heartiest gratitude goes to my family,
my husband and my kids, and also to my parents and sister for their
im-mense support through my life . I also want to thank Dragica Pesak helping
me with taking care and bringing up kids while I was in the States, for
being kind and generous lady as she has always been . My special thanks
to Fra Pavo Maslač and people from the Croatian church in Milwaukee for
helping to overcome more than a few hurdles when moving and living in
the States and to all my friends and acquaintances that gave their
contri-bution .
Bibliography
• Baotic I, Sedlic F, Bienengaeber M, Sepac A, Kersten JR, Epema AH,
Henning RH . Mitochondrial Bioenergetics in Diabetic Myocardium –
Implications for Protective Conditioning Strategies (review –
manus-cript in preparation)
• Baotic I, Weihrauch D, Procknow J, Vasquez-Vivar J, Ge ZD,
Sudha-karan S, Warltier DC, Kersten JK. Isoflurane Favorably Modulates
Gu-anosine Triphosphate Cyclohydrolase-1 and Endothelial Nitric Oxide
Synthase during Myocardial Ischemia and Reperfusion Injury in Rats .
Anesthesiology 2015;123:582-9 .
doi: 10 .1097/ALN .0000000000000778 .
• Muravyeva M, Baotic I, Bienengraeber M, Lazar J, Bosnjak ZJ, Sedlic
F, Warltier DC, Kersten JK. Cardioprotection during Diabetes: The Role
of Mitochondrial DNA . Anesthesiology 2014;120(4):870-9 . (co-first
aut-hor)
doi: 10 .1097/ALN .0000000000000107 .
• Baotic I, Ge ZD, Sedlic F, Coon A, Weihrauch D, Warltier DC, Kersten
JR. Apolipoprotein A-1 Mimetic D-4F Enhances Isoflurane-Induced
eNOS Signaling and Cardioprotection During Acute Hyperglycemia .
Am J Phys Heart . 2013;305(2):H219-27 .
doi:10 .1152/ajpheart .00850 .2012 .
• Leucker TM, Bienengraeber M, Muravyeva M, Baotic I, Weihrauch D,
Brzezinska AK, Warltier DC, Kersten JR, Pratt PF Jr.
Endothelial-car-diomyocyte crosstalk enhances pharmacological cardioprotection . J
Mol Cell Cardiol 2011;51(5):803-11 .
References (all chapters):
Aas, V ., N . P . Hessvik, et al . (2011) . “Chronic hyperglycemia reduces substrate oxidation and impairs metabolic switching of human myotubes .” Biochim Biophys Acta 1812(1): 94-105 .
Abdallah, Y ., S . A . Kasseckert, et al . (2011) . “Interplay between Ca2+ cycling and mitochondrial per-meability transition pores promotes reperfusion-induced injury of cardiac myocytes .” J Cell Mol Med 15(11): 2478-2485 .
Ahn, C . S . and C . M . Metallo (2015) . “Mitochondria as biosynthetic factories for cancer proliferation .” Cancer Metab 3(1): 1 .
Alcindor, D ., J . G . Krolikowski, et al . (2004) . “Cyclooxygenase-2 mediates ischemic, anesthetic, and pharmacologic preconditioning in vivo .” Anesthesiology 100(3): 547-554 .
Ali, Z . A ., C . J . Callaghan, et al . (2007) . “Remote ischemic preconditioning reduces myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial .” Circu-lation 116(11 Suppl): I98-105 .
Amour, J ., A . K . Brzezinska, et al . (2010) . “Hyperglycemia adversely modulates endothelial nitric oxide synthase during anesthetic preconditioning through tetrahydrobiopterin- and heat shock protein 90-mediated mechanisms .” Anesthesiology 112(3): 576-585 .
Amour, J ., A . K . Brzezinska, et al . (2009) . “Role of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase during early anesthetic and ischemic preconditioning .” Anesthesiology 110(2): 317-325 . Anderson, E . J ., E . Rodriguez, et al . (2011) . “Increased propensity for cell death in diabetic human
heart is mediated by mitochondrial-dependent pathways .” Am J Physiol Heart Circ Physiol 300(1): H118-124 .
Annecke, T., D. Chappell, et al. (2010). “Sevoflurane preserves the endothelial glycocalyx against isc-haemia-reperfusion injury .” Br J Anaesth 104(4): 414-421 .
Anversa, P ., G . Olivetti, et al . (1980) . “Stereological measurement of cellular and subcellular hypertrop-hy and hypertrop-hyperplasia in the papillary muscle of adult rat .” J Mol Cell Cardiol 12(8): 781-795 .
Ates, I ., M . Kaplan, et al . (2016) . “Determination of thiol/disulphide homeostasis in type 1 diabetes mellitus and the factors associated with thiol oxidation .” Endocrine 51(1): 47-51 .
Avogaro, A., R. Nosadini, et al. (1990). “Myocardial metabolism in insulin-deficient diabetic humans without coronary artery disease .” Am J Physiol 258(4 Pt 1): E606-618 .
Ayanga, B. A., S. S. Badal, et al. (2016). “Dynamin-Related Protein 1 Deficiency Improves Mitochon-drial Fitness and Protects against Progression of Diabetic Nephropathy.” J Am Soc Nephrol 27(9): 2733-2747 .
Azarfarin, R . and A . Alizadeh Asl (2008) . “Prevalence and intensity of hyperglycemia in non-diabetic patients undergoing coronary artery bypass graft surgery with and without cardiopulmonary bypa-ss .” Saudi Med J 29(9): 1294-1298 .
Baines, C . P . (2009) . “The mitochondrial permeability transition pore and ischemia-reperfusion injury .” Basic Res Cardiol 104(2): 181-188 .
Baines, C . P ., R . A . Kaiser, et al . (2007) . “Voltage-dependent anion channels are dispensable for mitoc-hondrial-dependent cell death .” Nat Cell Biol 9(5): 550-555 .
Balteau, M ., N . Tajeddine, et al . (2011) . “NADPH oxidase activation by hyperglycaemia in cardiomyo-cytes is independent of glucose metabolism but requires SGLT1 .” Cardiovasc Res 92(2): 237-246 . Baotic, I., Z. D. Ge, et al. (2013). “Apolipoprotein A-1 mimetic D-4F enhances isoflurane-induced
eNOS signaling and cardioprotection during acute hyperglycemia .” Am J Physiol Heart Circ Phy-siol 305(2): H219-227 .
Baotic, I., D. Weihrauch, et al. (2015). “Isoflurane favorably modulates guanosine triphosphate cyc-lohydrolase-1 and endothelial nitric oxide synthase during myocardial ischemia and reperfusion injury in rats .” Anesthesiology 123(3): 582-589 .
Baranyai, T ., C . T . Nagy, et al . (2015) . “Acute hyperglycemia abolishes cardioprotection by remote isc-hemic perconditioning .” Cardiovasc Diabetol 14: 151 .
Barres, R ., M . E . Osler, et al . (2009) . “Non-CpG methylation of the PGC-1alpha promoter through DNMT3B controls mitochondrial density .” Cell Metab 10(3): 189-198 .
Basso, C ., S . Rizzo, et al . (2010) . “The metamorphosis of myocardial infarction following coronary re-canalization .” Cardiovasc Pathol 19(1): 22-28 .
Bers, D . M . (2001) . Excitation-contraction coupling and cardiac contractile force . Dordrecht ; Boston, Kluwer Academic Publishers .
Berwanger, O ., Y . Le Manach, et al . (2016) . “Association between pre-operative statin use and major cardiovascular complications among patients undergoing non-cardiac surgery: the VISION study .” Eur Heart J 37(2): 177-185 .
Biao, Z., X. Zhanggang, et al. (2005). “The in vitro effect of desflurane preconditioning on endothelial adhesion molecules and mRNA expression .” Anesth Analg 100(4): 1007-1013 .
Bland, J . H . and E . Lowenstein (1976) . “Halothane-induced decrease in experimental myocardial isc-hemia in the non-failing canine heart .” Anesthesiology 45(3): 287-293 .
Bleier, L . and S . Drose (2013) . “Superoxide generation by complex III: from mechanistic rationales to functional consequences .” Biochim Biophys Acta 1827(11-12): 1320-1331 .
Bloch, K. D. and S. Janssens (2005). “Cardiomyocyte-specific overexpression of nitric oxide synthase 3: impact on left ventricular function and myocardial infarction .” Trends Cardiovasc Med 15(7): 249-253 .
Bloedon, L . T ., R . Dunbar, et al . (2008) . “Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of oral apoA-I mimetic peptide D-4F in high-risk cardiovascular patients.” J Lipid Res 49(6): 1344-1352 . Bombicino, S . S ., D . E . Iglesias, et al . (2016) . “Mitochondrial nitric oxide production supported by
re-verse electron transfer .” Arch Biochem Biophys 607: 8-19 .
Botker, H . E ., R . Kharbanda, et al . (2010) . “Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocar-dial infarction: a randomised trial .” Lancet 375(9716): 727-734 .
Boudina, S ., S . Sena, et al . (2007) . “Mitochondrial energetics in the heart in obesity-related diabetes: direct evidence for increased uncoupled respiration and activation of uncoupling proteins .” Diabe-tes 56(10): 2457-2466 .
Boushel, R ., E . Gnaiger, et al . (2007) . “Patients with type 2 diabetes have normal mitochondrial functi-on in skeletal muscle .” Diabetologia 50(4): 790-796 .
Bouwman, R . A ., R . J . Musters, et al . (2004) . “Reactive oxygen species precede protein kinase C-delta activation independent of adenosine triphosphate-sensitive mitochondrial channel opening in se-voflurane-induced cardioprotection.” Anesthesiology 100(3): 506-514 .
Bouwman, R. A., R. J. Musters, et al. (2007). “Sevoflurane-induced cardioprotection depends on PKC-alpha activation via production of reactive oxygen species .” Br J Anaesth 99(5): 639-645 . Bouwman, R . A ., K . Salic, et al . (2006) . “Cardioprotection via activation of protein kinase C-delta
de-pends on modulation of the reverse mode of the Na+/Ca2+ exchanger .” Circulation 114(1 Suppl): I226-232 .
Boveris, A ., L . E . Costa, et al . (1999) . “Regulation of mitochondrial respiration by adenosine diphosp-hate, oxygen, and nitric oxide .” Methods Enzymol 301: 188-198 .
Brodsky, S . V ., S . Gao, et al . (2002) . “Hyperglycemic switch from mitochondrial nitric oxide to supe-roxide production in endothelial cells .” Am J Physiol Heart Circ Physiol 283(5): H2130-2139 . Brooks, G . A . (2009) . “Cell-cell and intracellular lactate shuttles .” J Physiol 587(Pt 23): 5591-5600 . Brooks, G . A ., H . Dubouchaud, et al . (1999) . “Role of mitochondrial lactate dehydrogenase and lactate
oxidation in the intracellular lactate shuttle .” Proc Natl Acad Sci U S A 96(3): 1129-1134 .
Brown, G . C . (1999) . “Nitric oxide and mitochondrial respiration .” Biochim Biophys Acta 1411(2-3): 351-369 .
Brown, G . C . and V . Borutaite (2004) . “Inhibition of mitochondrial respiratory complex I by nitric oxide, peroxynitrite and S-nitrosothiols .” Biochim Biophys Acta 1658(1-2): 44-49 .
Brown, J. R., F. H. Edwards, et al. (2006). “The diabetic disadvantage: historical outcomes measures in diabetic patients undergoing cardiac surgery -- the pre-intravenous insulin era .” Semin Thorac Cardiovasc Surg 18(4): 281-288 .
Brutsaert, D . L . (2003) . “Cardiac endothelial-myocardial signaling: its role in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity .” Physiol Rev 83(1): 59-115 .
Bulluck, H ., D . M . Yellon, et al . (2016) . “Reducing myocardial infarct size: challenges and future oppor-tunities .” Heart 102(5): 341-348 .
Cai, S ., J . Khoo, et al . (2005) . “Augmented BH4 by gene transfer restores nitric oxide synthase functi-on in hyperglycemic human endothelial cells .” Cardiovasc Res 65(4): 823-831 .
Canfield, S. G., A. Sepac, et al. (2012). “Marked hyperglycemia attenuates anesthetic preconditioning in human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes .” Anesthesiology 117(4): 735-744 .
Carley, A. N. and D. L. Severson (2005). “Fatty acid metabolism is enhanced in type 2 diabetic hearts.” Biochim Biophys Acta 1734(2): 112-126 .
Carley, A . N . and D . L . Severson (2008) . “What are the biochemical mechanisms responsible for en-hanced fatty acid utilization by perfused hearts from type 2 diabetic db/db mice?” Cardiovasc Drugs Ther 22(2): 83-89 .
Carreras, M . C ., D . P . Converso, et al . (2004) . “Mitochondrial nitric oxide synthase drives redox signals for proliferation and quiescence in rat liver development .” Hepatology 40(1): 157-166 .
Castro, L ., V . Demicheli, et al . (2011) . “Mitochondrial protein tyrosine nitration .” Free Radic Res 45(1): 37-52 .
Caton, P . W ., S . J . Richardson, et al . (2013) . “Sirtuin 3 regulates mouse pancreatic beta cell function and is suppressed in pancreatic islets isolated from human type 2 diabetic patients .” Diabetologia 56(5): 1068-1077 .
Chatham, J . C ., Z . P . Gao, et al . (1999) . “Preferential inhibition of lactate oxidation relative to glucose oxidation in the rat heart following diabetes .” Cardiovasc Res 43(1): 96-106 .
Chatham, J . C . and R . B . Marchase (2010) . “The role of protein O-linked beta-N-acetylglucosamine in mediating cardiac stress responses .” Biochim Biophys Acta 1800(2): 57-66 .
Chen, C. H., J. C. Ferreira, et al. (2014). “Targeting aldehyde dehydrogenase 2: new therapeutic oppor-tunities .” Physiol Rev 94(1): 1-34 .
Chen, Q ., M . Paillard, et al . (2012) . “Postconditioning modulates ischemia-damaged mitochondria du-ring reperfusion .” J Cardiovasc Pharmacol 59(1): 101-108 .
Chen, Z . C ., Y . Z . Cheng, et al . (2012) . “Increase of ATP-sensitive potassium (K(ATP)) channels in the heart of type-1 diabetic rats .” Cardiovasc Diabetol 11: 8 .
Cheng, Q., F. Sedlic, et al. (2011). “Biphasic effect of nitric oxide on the cardiac voltage-dependent anion channel .” FEBS Lett 585(2): 328-334 .
Cheung, M . M ., R . K . Kharbanda, et al . (2006) . “Randomized controlled trial of the effects of remote ischemic preconditioning on children undergoing cardiac surgery: first clinical application in hu-mans .” J Am Coll Cardiol 47(11): 2277-2282 .
Chiara, F., D. Castellaro, et al. (2008). “Hexokinase II detachment from mitochondria triggers apoptosis through the permeability transition pore independent of voltage-dependent anion channels .” PLoS One 3(3): e1852 .
Chiari, P. C., M. W. Bienengraeber, et al. (2005). “Isoflurane protects against myocardial infarction du-ring early reperfusion by activation of phosphatidylinositol-3-kinase signal transduction: evidence for anesthetic-induced postconditioning in rabbits .” Anesthesiology 102(1): 102-109 .
Chiari, P . C ., M . W . Bienengraeber, et al . (2005) . “Role of endothelial nitric oxide synthase as a trigger and mediator of isoflurane-induced delayed preconditioning in rabbit myocardium.” Anesthesio-logy 103(1): 74-83 .
Choi, H . Y ., J . H . Park, et al . (2016) . “High Glucose Causes Human Cardiac Progenitor Cell Dysfunction by Promoting Mitochondrial Fission: Role of a GLUT1 Blocker.” Biomol Ther (Seoul) 24(4): 363-370 .
Chouchani, E . T ., C . Methner, et al . (2013) . “Cardioprotection by S-nitrosation of a cysteine switch on mitochondrial complex I .” Nat Med 19(6): 753-759 .
Civiletto, G ., T . Varanita, et al . (2015) . “Opa1 overexpression ameliorates the phenotype of two mitoc-hondrial disease mouse models .” Cell Metab 21(6): 845-854 .
Clark, R . J ., P . M . McDonough, et al . (2003) . “Diabetes and the accompanying hyperglycemia impairs cardiomyocyte calcium cycling through increased nuclear O-GlcNAcylation .” J Biol Chem 278(45): 44230-44237 .
Cohen, A . W ., T . P . Combs, et al . (2003) . “Role of caveolin and caveolae in insulin signaling and diabe-tes .” Am J Physiol Endocrinol Metab 285(6): E1151-1160 .
Cohen, M . V . and J . M . Downey (2015) . “Signalling pathways and mechanisms of protection in pre- and postconditioning: historical perspective and lessons for the future .” Br J Pharmacol 172(8): 1913-1932 .
Cole, M . A ., A . J . Murray, et al . (2011) . “A high fat diet increases mitochondrial fatty acid oxidation and uncoupling to decrease efficiency in rat heart.” Basic Res Cardiol 106(3): 447-457 .
Cong, W., D. Ruan, et al. (2015). “Cardiac-specific overexpression of catalase prevents diabetes-in-duced pathological changes by inhibiting NF-kappaB signaling activation in the heart.” J Mol Cell Cardiol 89(Pt B): 314-325 .
Cortassa, S ., S . J . Sollott, et al . (2017) . “Mitochondrial respiration and ROS emission during beta-oxi-dation in the heart: An experimental-computational study .” PLoS Comput Biol 13(6): e1005588 . Costa, A . D ., S . V . Pierre, et al . (2008) . “cGMP signalling in pre- and post-conditioning: the role of
mito-chondria .” Cardiovasc Res 77(2): 344-352 .
Creager, M. A., T. F. Luscher, et al. (2003). “Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I .” Circulation 108(12): 1527-1532 .
Crow, M . T ., K . Mani, et al . (2004) . “The mitochondrial death pathway and cardiac myocyte apoptosis .” Circ Res 95(10): 957-970 .
Cuong, D . V ., N . Kim, et al . (2006) . “Nitric oxide-cGMP-protein kinase G signaling pathway induces anoxic preconditioning through activation of ATP-sensitive K+ channels in rat hearts .” Am J Physi-ol Heart Circ PhysiPhysi-ol 290(5): H1808-1817 .
Da Silva, D ., P . Ausina, et al . (2012) . “Metformin reverses hexokinase and phosphofructokinase down-regulation and intracellular distribution in the heart of diabetic mice .” IUBMB Life 64(9): 766-774 .
da Silva, M. F., A. J. Natali, et al. (2015). “Attenuation of Ca2+ homeostasis, oxidative stress, and mi-tochondrial dysfunctions in diabetic rat heart: insulin therapy or aerobic exercise?” J Appl Physiol (1985) 119(2): 148-156 .
Davi, G., A. Falco, et al. (2005). “Lipid peroxidation in diabetes mellitus.” Antioxid Redox Signal 7(1-2): 256-268 .
Davis, R. F., L. W. DeBoer, et al. (1983). “The effect of halothane anesthesia on myocardial necrosis, hemodynamic performance, and regional myocardial blood flow in dogs following coronary artery occlusion .” Anesthesiology 59(5): 402-411 .
Davis, R. F. and A. Sidi (1989). “Effect of isoflurane on the extent of myocardial necrosis and on syste-mic hemodynasyste-mics, regional myocardial blood flow, and regional myocardial metabolism in dogs after coronary artery occlusion .” Anesth Analg 69(5): 575-586 .
De Hert, S. G., S. Cromheecke, et al. (2003). “Effects of propofol, desflurane, and sevoflurane on re-covery of myocardial function after coronary surgery in elderly high-risk patients .” Anesthesiology 99(2): 314-323 .
De Hert, S. G., P. J. Van der Linden, et al. (2004). “Cardioprotective properties of sevoflurane in pa-tients undergoing coronary surgery with cardiopulmonary bypass are related to the modalities of its administration .” Anesthesiology 101(2): 299-310 .
de Waal, B . A ., M . P . Buise, et al . (2015) . “Perioperative statin therapy in patients at high risk for cardio-vascular morbidity undergoing surgery: a review .” Br J Anaesth 114(1): 44-52 .
Dedkova, E . N . and L . A . Blatter (2009) . “Characteristics and function of cardiac mitochondrial nitric oxide synthase .” J Physiol 587(Pt 4): 851-872 .
Di Giacomo, G ., S . Rizza, et al . (2012) . “Established Principles and Emerging Concepts on the Inter-play between Mitochondrial Physiology and S-(De)nitrosylation: Implications in Cancer and Neuro-degeneration .” Int J Cell Biol 2012: 361872 .
Diaz-Juarez, J ., J . Suarez, et al . (2016) . “Expression of the mitochondrial calcium uniporter in cardiac myocytes improves impaired mitochondrial calcium handling and metabolism in simulated hyper-glycemia .” Am J Physiol Cell Physiol 311(6): C1005-C1013 .
Ding, M ., Q . Dong, et al . (2017) . “Inhibition of dynamin-related protein 1 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic mice .” Cardiovasc Diabetol 16(1): 19 .
Doenst, T ., D . Wijeysundera, et al . (2005) . “Hyperglycemia during cardiopulmonary bypass is an inde-pendent risk factor for mortality in patients undergoing cardiac surgery .” J Thorac Cardiovasc Surg 130(4): 1144 .
Doulias, P . T ., M . Tenopoulou, et al . (2013) . “Nitric oxide regulates mitochondrial fatty acid metabolism through reversible protein S-nitrosylation .” Sci Signal 6(256): rs1 .
Duan, J ., Y . Yin, et al . (2015) . “Chikusetsu saponin IVa confers cardioprotection via SIRT1/ERK1/2 and Homer1a pathway .” Sci Rep 5: 18123 .
Dumitrescu, C ., R . Biondi, et al . (2007) . “Myocardial ischemia results in tetrahydrobiopterin (BH4) oxi-dation with impaired endothelial function ameliorated by BH4 .” Proc Natl Acad Sci U S A 104(38): 15081-15086 .
Durga Devi, T., M. Babu, et al. (2017). “Aggravated Postinfarct Heart Failure in Type 2 Diabetes Is Associated with Impaired Mitophagy and Exaggerated Inflammasome Activation.” Am J Pathol 187(12): 2659-2673 .
Eckle, T., K. Hartmann, et al. (2012). “Adora2b-elicited Per2 stabilization promotes a HIF-dependent metabolic switch crucial for myocardial adaptation to ischemia .” Nat Med 18(5): 774-782 . Ehrenfeld, P ., C . Millan, et al . (2006) . “Activation of kinin B1 receptors induces chemotaxis of human
El Messaoudi, S ., R . Nederlof, et al . (2015) . “Effect of metformin pretreatment on myocardial injury during coronary artery bypass surgery in patients without diabetes (MetCAB): a double-blind, ran-domised controlled trial .” Lancet Diabetes Endocrinol 3(8): 615-623 .
Erickson, J . R ., L . Pereira, et al . (2013) . “Diabetic hyperglycaemia activates CaMKII and arrhythmias by O-linked glycosylation .” Nature 502(7471): 372-376 .
Fancher, I. S., G. M. Dick, et al. (2013). “Diabetes mellitus reduces the function and expression of ATP-dependent K(+) channels in cardiac mitochondria .” Life Sci 92(11): 664-668 .
Fauconnier, J., J. T. Lanner, et al. (2005). “Insulin and inositol 1,4,5-trisphosphate trigger abnormal cytosolic Ca2+ transients and reveal mitochondrial Ca2+ handling defects in cardiomyocytes of ob/ob mice .” Diabetes 54(8): 2375-2381 .
Feng, J., E. Lucchinetti, et al. (2005). “Isoflurane postconditioning prevents opening of the mitochon-drial permeability transition pore through inhibition of glycogen synthase kinase 3beta .” Anesthe-siology 103(5): 987-995 .
Feng, J. and Z. Zuo (2011). “Isoflurane preconditioning increases endothelial cell tolerance to in-vitro simulated ischaemia .” J Pharm Pharmacol 63(1): 106-110 .
Feron, O. and R. A. Kelly (2001). “The caveolar paradox: suppressing, inducing, and terminating eNOS signaling .” Circ Res 88(2): 129-131 .
Ferrannini, E., M. Mark, et al. (2016). “CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” Hypothesis .” Diabetes Care 39(7): 1108-1114 .
Feuvray, D. and G. D. Lopaschuk (1997). “Controversies on the sensitivity of the diabetic heart to isc-hemic injury: the sensitivity of the diabetic heart to iscisc-hemic injury is decreased .” Cardiovasc Res 34(1): 113-120 .
Finkel, T. (2011). “Signal transduction by reactive oxygen species.” J Cell Biol 194(1): 7-15 .
Flier, S., J. Post, et al. (2010). “Influence of propofol-opioid vs isoflurane-opioid anaesthesia on posto-perative troponin release in patients undergoing coronary artery bypass grafting .” Br J Anaesth 105(2): 122-130 .
Forstermann, U. (2006). “Janus-faced role of endothelial NO synthase in vascular disease: uncoupling of oxygen reduction from NO synthesis and its pharmacological reversal .” Biol Chem 387(12): 1521-1533 .
Frantz, S., A. Adamek, et al. (2009). “The eNOS enhancer AVE 9488: a novel cardioprotectant against ischemia reperfusion injury .” Basic Res Cardiol 104(6): 773-779 .
Frisch, A., P. Chandra, et al. (2010). “Prevalence and clinical outcome of hyperglycemia in the periope-rative period in noncardiac surgery .” Diabetes Care 33(8): 1783-1788 .
Furnary, A. P., K. J. Zerr, et al. (1999). “Continuous intravenous insulin infusion reduces the incidence of deep sternal wound infection in diabetic patients after cardiac surgical procedures .” Ann Thorac Surg 67(2): 352-360; discussion 360-352 .
Galkin, A ., A . Higgs, et al . (2007) . “Nitric oxide and hypoxia .” Essays Biochem 43: 29-42 .
Galkin, A . and S . Moncada (2017) . “Modulation of the conformational state of mitochondrial complex I as a target for therapeutic intervention .” Interface Focus 7(2): 20160104 .
Gandhi, G . Y ., G . A . Nuttall, et al . (2005) . “Intraoperative hyperglycemia and perioperative outcomes in cardiac surgery patients .” Mayo Clin Proc 80(7): 862-866 .
Gao, S ., J . Chen, et al . (2004) . “Docking of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) to the mitochon-drial outer membrane: a pentabasic amino acid sequence in the autoinhibitory domain of eNOS targets a proteinase K-cleavable peptide on the cytoplasmic face of mitochondria .” J Biol Chem 279(16): 15968-15974 .
Garcia-Nino, W. R., F. Correa, et al. (2017). “Cardioprotective kinase signaling to subsarcolemmal and interfibrillar mitochondria is mediated by caveolar structures.” Basic Res Cardiol 112(2): 15 . Gawlowski, T ., J . Suarez, et al . (2012) . “Modulation of dynamin-related protein 1 (DRP1) function by
increased O-linked-beta-N-acetylglucosamine modification (O-GlcNAc) in cardiac myocytes.” J Biol Chem 287(35): 30024-30034 .
Ge, Z. D., I. A. Ionova, et al. (2011). “Cardiac-specific overexpression of GTP cyclohydrolase 1 restores ischaemic preconditioning during hyperglycaemia .” Cardiovasc Res 91(2): 340-349 .
Ge, Z. D., D. Pravdic, et al. (2010). “Isoflurane postconditioning protects against reperfusion injury by preventing mitochondrial permeability transition by an endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism .” Anesthesiology 112(1): 73-85 .
Gedik, N ., G . Heusch, et al . (2013) . “Infarct size reduction by cyclosporine A at reperfusion involves inhibition of the mitochondrial permeability transition pore but does not improve mitochondrial respiration .” Arch Med Sci 9(6): 968-975 .
Gelissen, H . P ., A . H . Epema, et al . (1996) . “Inotropic effects of propofol, thiopental, midazolam, etomi-date, and ketamine on isolated human atrial muscle .” Anesthesiology 84(2): 397-403 .
Gerstein, H . C ., P . Pais, et al . (1999) . “Relationship of glucose and insulin levels to the risk of myocar-dial infarction: a case-control study .” J Am Coll Cardiol 33(3): 612-619 .
Getz, G . S . and C . A . Reardon (2014) . “The structure/function of apoprotein A-I mimetic peptides: an update .” Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 21(2): 129-133 .
Ghafourifar, P ., U . Bringold, et al . (2001) . “Mitochondrial nitric oxide synthase, oxidative stress and apoptosis .” Biol Signals Recept 10(1-2): 57-65 .
Ghafourifar, P . and C . Richter (1997) . “Nitric oxide synthase activity in mitochondria .” FEBS Lett 418(3): 291-296 .
Giorgi, C ., C . Agnoletto, et al . (2012) . “Mitochondrial calcium homeostasis as potential target for mito-chondrial medicine .” Mitochondrion 12(1): 77-85 .
Giugliano, D ., R . Marfella, et al . (1997) . “Vascular effects of acute hyperglycemia in humans are rever-sed by L-arginine . Evidence for reduced availability of nitric oxide during hyperglycemia .” Circula-tion 95(7): 1783-1790 .
Goodpaster, B. H. and L. M. Sparks (2017). “Metabolic Flexibility in Health and Disease.” Cell Metab 25(5): 1027-1036 .
Gormsen, L . C ., M . Svart, et al . (2017) . “Ketone Body Infusion With 3-Hydroxybutyrate Reduces Myo-cardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study .” J Am Heart Assoc 6(3) .
Green, A . and J . L . Johnson (1991) . “Evidence for impaired coupling of receptors to Gi protein in adi-pocytes from streptozocin-induced diabetic rats .” Diabetes 40(1): 88-94 .
Griffiths, E. J. and G. A. Rutter (2009). “Mitochondrial calcium as a key regulator of mitochondrial ATP production in mammalian cells .” Biochim Biophys Acta 1787(11): 1324-1333 .
Gu, W., F. Kehl, et al. (2008). “Simvastatin restores ischemic preconditioning in the presence of hyper-glycemia through a nitric oxide-mediated mechanism .” Anesthesiology 108(4): 634-642 .
Gu, W ., P . S . Pagel, et al . (2003) . “Modifying cardiovascular risk in diabetes mellitus .” Anesthesiology 98(3): 774-779 .
Gurel, E., S. Ustunova, et al. (2013). “Hexokinase cellular trafficking in ischemia-reperfusion and ische-mic preconditioning is altered in type I diabetic heart .” Mol Biol Rep 40(7): 4153-4160 .
Halestrap, A . P ., S . J . Clarke, et al . (2004) . “Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion--a target for cardioprotection .” Cardiovasc Res 61(3): 372-385 .
Halestrap, A . P ., S . J . Clarke, et al . (2007) . “The role of mitochondria in protection of the heart by pre-conditioning .” Biochim Biophys Acta 1767(8): 1007-1031 .
Hanley, P. J., J. Ray, et al. (2002). “Halothane, isoflurane and sevoflurane inhibit NADH:ubiquinone oxi-doreductase (complex I) of cardiac mitochondria .” J Physiol 544(Pt 3): 687-693 .
Hanouz, J. L., L. Zhu, et al. (2007). “Reactive oxygen species mediate sevoflurane- and desflurane-in-duced preconditioning in isolated human right atria in vitro .” Anesth Analg 105(6): 1534-1539, ta-ble of contents .
Hassouna, A ., M . Loubani, et al . (2006) . “Mitochondrial dysfunction as the cause of the failure to pre-condition the diabetic human myocardium .” Cardiovasc Res 69(2): 450-458 .
Hatano, A ., J . Okada, et al . (2015) . “Distinct functional roles of cardiac mitochondrial subpopulations revealed by a 3D simulation model .” Biophys J 108(11): 2732-2739 .
Hausenloy, D . J ., L . Candilio, et al . (2015) . “Remote Ischemic Preconditioning and Outcomes of Car-diac Surgery .” N Engl J Med 373(15): 1408-1417 .
Hausenloy, D . J ., E . K . Iliodromitis, et al . (2012) . “Investigating the signal transduction pathways un-derlying remote ischemic conditioning in the porcine heart .” Cardiovasc Drugs Ther 26(2): 87-93 . Hausenloy, D . J . and D . M . Yellon (2004) . “New directions for protecting the heart against
ischae-mia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway .” Cardio-vasc Res 61(3): 448-460 .
Hausenloy, D . J . and D . M . Yellon (2008) . “Remote ischaemic preconditioning: underlying mechanisms and clinical application .” Cardiovasc Res 79(3): 377-386 .
Hecker, M . and A . H . Wagner (2018) . “Role of protein carbonylation in diabetes .” J Inherit Metab Dis 41(1): 29-38 .
Hendgen-Cotta, U . B ., S . Esfeld, et al . (2018) . “Mouse cardiac mitochondria do not separate in subsar-colemmal and interfibrillar subpopulations.” Mitochondrion 38: 1-5 .
Heusch, G . (2010) . “Adenosine and maximum coronary vasodilation in humans: myth and misconcep-tions in the assessment of coronary reserve .” Basic Res Cardiol 105(1): 1-5 .
Hicks, S ., N . Labinskyy, et al . (2013) . “Type II diabetes increases mitochondrial DNA mutations in the left ventricle of the Goto-Kakizaki diabetic rat .” Am J Physiol Heart Circ Physiol 304(7): H903-915 . Higgins, G . C . and M . T . Coughlan (2014) . “Mitochondrial dysfunction and mitophagy: the beginning
and end to diabetic nephropathy?” Br J Pharmacol 171(8): 1917-1942 .
Hirata, N., Y. H. Shim, et al. (2011). “Isoflurane differentially modulates mitochondrial reactive oxygen species production via forward versus reverse electron transport flow: implications for preconditi-oning .” Anesthesiology 115(3): 531-540 .
Hirose, K ., Y . M . Tsutsumi, et al . (2011) . “Role of the O-linked beta-N-acetylglucosamine in the cardio-protection induced by isoflurane.” Anesthesiology 115(5): 955-962 .
Hlatky, M . A ., T . Quertermous, et al . (2007) . “Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the ini-tial clinical presentation of coronary disease .” Am Heart J 154(6): 1035-1042 .
Hoch, B., R. Meyer, et al. (1999). “Identification and expression of delta-isoforms of the multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase in failing and nonfailing human myocardium .” Circ Res 84(6): 713-721 .
Holmuhamedov, E. L., A. Oberlin, et al. (2012). “Cardiac subsarcolemmal and interfibrillar mitochondria display distinct responsiveness to protection by diazoxide .” PLoS One 7(9): e44667 .
Hoole, S . P ., P . M . Heck, et al . (2009) . “Cardiac Remote Ischemic Preconditioning in Coronary Stenting (CRISP Stent) Study: a prospective, randomized control trial .” Circulation 119(6): 820-827 .
Horikawa, Y . T ., H . H . Patel, et al . (2008) . “Caveolin-3 expression and caveolae are required for iso-flurane-induced cardiac protection from hypoxia and ischemia/reperfusion injury.” J Mol Cell Car-diol 44(1): 123-130 .
Hou, T., X. Zhang, et al. (2013). “Synergistic triggering of superoxide flashes by mitochondrial Ca2+ uniport and basal reactive oxygen species elevation .” J Biol Chem 288(7): 4602-4612 .
Hu, Y ., J . Suarez, et al . (2009) . “Increased enzymatic O-GlcNAcylation of mitochondrial proteins im-pairs mitochondrial function in cardiac myocytes exposed to high glucose .” J Biol Chem 284(1): 547-555 .
Huser, J ., L . A . Blatter, et al . (2000) . “Mitochondrial calcium in heart cells: beat-to-beat oscillations or slow integration of cytosolic transients?” J Bioenerg Biomembr 32(1): 27-33 .
Ichas, F., L. S. Jouaville, et al. (1997). “Mitochondria are excitable organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signals .” Cell 89(7): 1145-1153 .
Ishihara, M ., I . Inoue, et al . (2003) . “Impact of acute hyperglycemia on left ventricular function after reperfusion therapy in patients with a first anterior wall acute myocardial infarction.” Am Heart J 146(4): 674-678 .
Janardhan, A ., J . Chen, et al . (2011) . “Altered systemic ketone body metabolism in advanced heart failure .” Tex Heart Inst J 38(5): 533-538 .
Jaswal, J . S ., W . Keung, et al . (2011) . “Targeting fatty acid and carbohydrate oxidation--a novel thera-peutic intervention in the ischemic and failing heart .” Biochim Biophys Acta 1813(7): 1333-1350 . Jiang, M. T., Y. Nakae, et al. (2007). “Isoflurane activates human cardiac mitochondrial adenosine
trip-hosphate-sensitive K+ channels reconstituted in lipid bilayers .” Anesth Analg 105(4): 926-932, ta-ble of contents .
Jiang, W ., R . Li, et al . (2017) . “Mitochondrial DNA Mutations Associated with Type 2 Diabetes Mellitus in Chinese Uyghur Population .” Sci Rep 7(1): 16989 .
Jin, Q ., R . Li, et al . (2018) . “DUSP1 alleviates cardiac ischemia/reperfusion injury by suppressing the Mff-required mitochondrial fission and Bnip3-related mitophagy via the JNK pathways.” Redox Biol 14: 576-587 .
Jones, D . P . and Y . M . Go (2011) . “Mapping the cysteine proteome: analysis of redox-sensing thiols .” Curr Opin Chem Biol 15(1): 103-112 .
Joseph, L. C., E. Barca, et al. (2016). “Inhibition of NAPDH Oxidase 2 (NOX2) Prevents Oxidative Stress and Mitochondrial Abnormalities Caused by Saturated Fat in Cardiomyocytes.” PLoS One 11(1): e0145750 .
Jouaville, L . S ., P . Pinton, et al . (1999) . “Regulation of mitochondrial ATP synthesis by calcium: eviden-ce for a long-term metabolic priming .” Proc Natl Acad Sci U S A 96(24): 13807-13812 .
Jung, F., L. A. Palmer, et al. (2000). “Hypoxic regulation of inducible nitric oxide synthase via hypoxia inducible factor-1 in cardiac myocytes .” Circ Res 86(3): 319-325 .
Jurgensen, J. S., C. Rosenberger, et al. (2004). “Persistent induction of HIF-1alpha and -2alpha in car-diomyocytes and stromal cells of ischemic myocardium .” FASEB J 18(12): 1415-1417 .
Kanazawa, A., Y. Nishio, et al. (2002). “Reduced activity of mtTFA decreases the transcription in mitoc-hondria isolated from diabetic rat heart .” Am J Physiol Endocrinol Metab 282(4): E778-785 . Karu, T . I . (2008) . “Mitochondrial signaling in mammalian cells activated by red and near-IR radiation .”
Photochem Photobiol 84(5): 1091-1099 .
Kayama, Y ., U . Raaz, et al . (2015) . “Diabetic Cardiovascular Disease Induced by Oxidative Stress .” Int J Mol Sci 16(10): 25234-25263 .
Kehl, F., J. G. Krolikowski, et al. (2002). “Hyperglycemia prevents isoflurane-induced preconditioning against myocardial infarction .” Anesthesiology 96(1): 183-188 .
Kerner, J., K. Lee, et al. (2012). “VDAC proteomics: post-translation modifications.” Biochim Biophys Acta 1818(6): 1520-1525 .
Kersten, J. R. (2011). “Anesthetic preconditioning: an anesthesiologist’s tale. 1997.” Anesthesiology 114(1): 162-166 .
Kersten, J . R . (2012) . “A recipe for perioperative cardioprotection: what matters most? The ingredients or the chef?” Circulation 126(23): 2671-2673 .
Kersten, J . R ., L . A . Brooks, et al . (1995) . “Impaired microvascular response to graded coronary occlu-sion in diabetic and hyperglycemic dogs .” Am J Physiol 268(4 Pt 2): H1667-1674 .
Kersten, J . R ., M . W . Montgomery, et al . (2001) . “Diabetes and hyperglycemia impair activation of mi-tochondrial K(ATP) channels .” Am J Physiol Heart Circ Physiol 280(4): H1744-1750 .
Kersten, J . R ., T . J . Schmeling, et al . (1998) . “Acute hyperglycemia abolishes ischemic preconditioning in vivo .” Am J Physiol 275(2 Pt 2): H721-725 .
Kersten, J . R ., W . G . Toller, et al . (2000) . “Diabetes abolishes ischemic preconditioning: role of glucose, insulin, and osmolality .” Am J Physiol Heart Circ Physiol 278(4): H1218-1224 .
Keszler, A., G. Brandal, et al. (2014). “Far red/near infrared light-induced protection against cardiac is-chemia and reperfusion injury remains intact under diabetic conditions and is independent of nitric oxide synthase .” Front Physiol 5: 305 .
Kevin, L . G ., A . K . Camara, et al . (2003) . “Ischemic preconditioning alters real-time measure of O2 radicals in intact hearts with ischemia and reperfusion .” Am J Physiol Heart Circ Physiol 284(2): H566-574 .
Kiani, A., M. Mirmohammad Sadeghi, et al. (2013). “Preconditioning by isoflurane as a volatile anest-hetic in elective coronary artery bypass surgery .” ARYA Atheroscler 9(3): 192-197 .
Kikuchi, C ., S . Dosenovic, et al . (2015) . “Anaesthetics as cardioprotectants: translatability and mecha-nism .” Br J Pharmacol 172(8): 2051-2061 .
Kim, H . S ., S . Y . Kim, et al . (2012) . “Hyperglycemia attenuates myocardial preconditioning of remifen-tanil .” J Surg Res 174(2): 231-237 .
Kohr, M . J ., J . Sun, et al . (2011) . “Simultaneous measurement of protein oxidation and S-nitrosylati-on during precS-nitrosylati-onditiS-nitrosylati-oning and ischemia/reperfusiS-nitrosylati-on injury with resin-assisted capture .” Circ Res 108(4): 418-426 .
Kohro, S ., Q . H . Hogan, et al . (2001) . “Anesthetic effects on mitochondrial ATP-sensitive K channel .” Anesthesiology 95(6): 1435-1340 .
Koncsos, G., Z. V. Varga, et al. (2018). “Nagarse treatment of cardiac subsarcolemmal and interfibrillar mitochondria leads to artefacts in mitochondrial protein quantification.” J Pharmacol Toxicol Met-hods 91: 50-58 .
Konia, M . R ., S . Schaefer, et al . (2009) . “Nuclear factor-[kappa]B inhibition provides additional prote-ction against ischaemia/reperfusion injury in delayed sevoflurane preconditioning.” Eur J Anaest-hesiol 26(6): 496-503 .
Korovila, I ., M . Hugo, et al . (2017) . “Proteostasis, oxidative stress and aging .” Redox Biol 13: 550-567 . Krolikowski, J . G ., M . Bienengraeber, et al . (2005) . “Inhibition of mitochondrial permeability transition
enhances isoflurane-induced cardioprotection during early reperfusion: the role of mitochondrial KATP channels .” Anesth Analg 101(6): 1590-1596 .
