University of Groningen
From blood to brain
Sorgdrager, Freek Jan Hubert
DOI:
10.33612/diss.97724397
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Sorgdrager, F. J. H. (2019). From blood to brain: the kynurenine pathway in stress- and age-related
diseases. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.97724397
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
182
We worden steeds ouder: de komende 20 jaar verdubbelt het aantal Nederlanders boven de 80. Ziekten zoals Alzheimer en Parkinson, neurodegeneratieve ziekten die vooral ontstaan op latere leeftijd, komen hierdoor bij steeds meer mensen voor. We willen beter voor deze groeiende groep patiënten zorgen en tegelijkertijd het zorgsysteem ontlasten. Daarom is er dringend behoefte aan manieren om deze aandoeningen eerder te diagnosticeren en efficiënter te behandelen. De rol van biologische veroudering in het ontstaan van deze ziekten is daarbij een belangrijk uitgangspunt.
Verschillende studies hebben aangetoond dat veroudering gepaard gaat met verhoogde activiteit van de kynurenine stofwisselingsroute - de belangrijkste metabole route van het aminozuur tryptofaan. Die verhoogde activiteit leidt tot een verstoring van zogenaamde kynurenines in het bloed en de hersenen. Dit kan bijdragen aan neurodegeneratie omdat bepaalde kynurenines, zoals quinolinezuur, de hersenen beschadigen terwijl anderen, bijvoorbeeld kynureninezuur, de hersenen juist beschermen. Het meten van de tryptofaan- en kynurenine-concentraties in het bloed is de meest gebruikelijke manier om de activiteit van de kynurenine stofwisselingsroute vast te stellen. De interpretatie van deze waarden is echter ingewikkeld. Immers, tryptofaanmetabolisme vindt plaats in meerdere organen. Bovendien spelen bij dit metabolisme allerlei factoren een rol, zoals de invloed het stresshormoon cortisol.
Het eerste doel van dit onderzoek was om beter inzicht te krijgen in de factoren die de activiteit van de kynurenine stofwisselingsroute beïnvloeden. In Hoofdstuk 2 bespreken we daarom uitgebreid het effect van veroudering op de activiteit van de kynurenine stofwisselingsroute en laten we zien dat deze activiteit een uitstekende maat is voor biologische veroudering. In Hoofdstuk 3 en Hoofdstuk 4 onderzoeken we vervolgens in twee verschillende patiëntengroepen de relatie tussen cortisol en tryptofaanmetabolisme. In tegenstelling tot eerdere bevindingen, laten we zien dat hoge cortisolwaarden geassocieerd zijn met verminderd metabolisme van tryptofaan. Ons onderzoek werpt daarmee een nieuw licht op de relatie tussen cortisol en tryptofaanmetabolisme en laat bovendien zien dat deze relatie een rol kan spelen in het welzijn van patiënten.
Het tweede doel van dit onderzoek was om vast stellen of de kynurenine stofwisse-lingsroute kan bijdragen aan de diagnostiek en behandeling van neurodegeneratieve Samenvatting
Samenvatting
ziekten. In Hoofdstuk 5 beschrijven we een analyse van kynurenines in bloed en hersen-vocht van patiënten met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson enerzijds en van gezonde mensen met dezelfde leeftijd anderzijds. We tonen aan dat verhoogde activiteit van de kynurenine stofwisselingsroute een algemeen fenotype van verouder-ing is dat niet geassocieerd is met neurodegeneratie. Vervolgens laten we zien dat de concentraties van kynureninezuur beduidend lager zijn bij patiënten met Alzheimer en Parkinson dan bij gezonde ouderen. In Hoofdstuk 6 proberen we daarom na te gaan of het onderdrukken van de kynurenine stofwisselingsroute therapeutische waarde kan hebben bij neurodegeneratieve ziekten. Hiervoor maken we gebruik van het APP23-muismodel voor de ziekte van Alzheimer. We vergelijken eerst het effect van veroudering op kynurenines in het bloed en de hersenen van wildtype-muizen met dat van APP23-muizen. Het blijkt dat er geen verschil is. Deze resultaten komen goeddeels overeen met onze patiëntenstudie. Vervolgens laten we zien dat langdurige remming van tryptofaanmetabolisme de geheugencapaciteit van APP23-muizen gedeeltelijk her-stelt. Deze resultaten bevestigen het idee dat kynurenines een rol spelen in neurode-generatieve ziekten en suggereren dat de kynurenine stofwisselingsroute diagnostische en therapeutische potentie heeft bij deze aandoeningen. Deze en andere conclusies worden bediscussieerd in Hoofdstuk 7.
Dit proefschrift biedt een goed uitgangspunt voor verder pre-klinisch en klinisch onderzoek naar de diagnostische en therapeutische waarde van de kynurenine stofwis-selingsroute bij de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson en werpt bovendien vragen op die middels fundamenteel onderzoek beantwoord moeten worden.
184
