NHG-Standaard
De overgang (M73)
NHG-werkgroep: :
Bouma J, De Jonge M, De Laat EAT, Eekhof H, Engel HF, Groeneveld FPMJ, Stevens NTJM, Verduijn MM, Goudswaard AN, Opstelten W, De Vries CJH
Versie 2.0, april 2012
© Nederlands Huisartsen Genootschap
Belangrijkste wijzigingen
De informatie over bijwerkingen van hormoontherapie is geactualiseerd.
Geadviseerd wordt om voor het starten van hormoontherapie het cardiovasculaire risicoprofiel en het risico op veneuze trombo-embolie en mammacarcinoom te bepalen.
Kernboodschappen
Bij overgangsklachten volstaat vaak voorlichting. Medicamenteuze behandeling is zelden nodig.
De meeste systemische hormonale geneesmiddelen verhogen het risico op veneuze trombo- embolieën, cardiovasculaire aandoeningen en mammacarcinoom. Schrijf ze daarom alleen voor bij vasomotorische klachten met belangrijke beperkingen in het dagelijks leven.
Alvorens systemische hormoontherapie voor te schrijven: bespreek de voor- en nadelen en de wenselijkheid om de duur van de behandeling te beperken tot 6 maanden.
Bij vaginale klachten kan lokale hormonale behandeling geïndiceerd zijn.
Verwijzing voor behandeling van overgangsklachten is niet nodig.
Inleiding
Scope
Richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij klachten, vragen en problemen tijdens de overgang bij vrouwen ≥ 40 jaar.
Buiten de scope
Voor de diagnostiek en behandeling van een vroegtijdige overgang (< 40 jaar), zie NHG- Standaard Amenorroe.
Bij het bereiken van de menopauze veranderen het cardiovasculaire risicoprofiel en het risico op osteoporose.
De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement geeft richtlijnen voor het bepalen of actualiseren van het cardiovasculaire risicoprofiel. Voor meer informatie over het
preventieconsult, zie www.testuwrisico.nl/wat-is-de-risicotest/wat-is-het-preventieconsult.
Voor de diagnostiek en het beleid bij osteoporose, zie NHG-Standaard Fractuurpreventie.
Richtlijnen voor het beleid bij menstruatieveranderingen worden besproken in NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies en NHG-Standaard Amenorroe.
Afstemming
Deze standaard sluit aan bij NHG-Standaard Anticonceptie.
Achtergronden
Begrippen
Overgang: de periode van een veranderend menstruatiepatroon en de 1e menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een
veranderende ovariële functie (zie Details).
Menopauze: de laatste menstruatie in het leven van een vrouw. Het tijdstip van de menopauze wordt retrospectief bepaald, na 1 jaar amenorroe.
Premenopauze: de periode voorafgaande aan de menopauze, waarin de menstruele cyclus nog regelmatig is.
Perimenopauze: de periode voor de menopauze, waarin de menstruaties veranderen, tot 1 jaar na de laatste menstruatie.
Postmenopauze: de periode vanaf 1 jaar na de laatste menstruatie.
Zie ook: Detail nr. 1 Begrippen
Epidemiologie
De laatste jaren werden huisartsen minder vaak geconsulteerd in verband met
overgangsklachten dan voorheen. In 2003 bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep ‘45-65 jaar’ 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar.
Mogelijk houdt deze daling verband met publicaties over de risico’s van hormoontherapie op trombo-embolische complicaties en mammacarcinoom, waardoor veel artsen en patiënten terughoudend werden in de keuze voor hormoonpreparaten (zie Details). Zo werd in 2001 in Nederland aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie
voorgeschreven, terwijl dit percentage 3 jaar later gedaald was tot 1,7%.
De gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken, is 50 tot 51 jaar. Vrouwen die roken, bereiken de menopauze eerder. Het is niet bekend of de
gemiddelde leeftijd ten tijde van het bereiken van de menopauze onder verschillende etnische groepen in Nederland varieert (zie Details).
Van alle vrouwen heeft 55 tot 60% vasomotorische symptomen tijdens de overgang. Deze treden vooral op in het 1e jaar na de menopauze, namelijk bij 55% van deze vrouwen; 2 jaar voor de menopauze komen vasomotorische symptomen bij ongeveer 15% van de vrouwen
voor (zie Details).
De prevalentie van klachten ten gevolge van vaginale atrofie neemt toe na de menopauze.
Ongeveer 15% van de perimenopauzale vrouwen en 30% van de postmenopauzale vrouwen ervaart vaginale droogheid (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 2 Epidemiologie
Etiologie
Tijdens de overgang wordt de vruchtbare levensfase van een vrouw afgesloten. Verandering van de ovariële functie ligt hieraan ten grondslag. Door veroudering verdwijnen nagenoeg alle follikels uit de ovaria en neemt de kwaliteit van de nog resterende follikels af. Uiteindelijk reageren deze follikels niet meer op gonadotrope hormonen en stopt de folliculaire uitrijping.
Follikelstimulerend hormoon
Voordat de menstruaties veranderen, stijgt het follikelstimulerend hormoon (FSH) als teken van ovariële veroudering. Tijdens de perimenopauze stijgt het FSH verder en kunnen zowel ovulatoire als anovulatoire cycli optreden. Bij anovulatoire cycli produceren de follikels onvoldoende
oestradiol om een ovulatie te induceren, ondanks stimulatie door een verhoogd FSH. Kort voor de menopauze dalen de oestrogeenspiegels. Het FSH blijft verhoogd (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 3 Follikelstimulerend hormoon
Opvliegers
Een opvlieger is een spontane aanval van perifere vasodilatatie, samengaand met een gevoel van hitte, blozen en (hevig) transpireren, een toegenomen hartslag en rillingen. Niet alle symptomen zijn altijd aanwezig.
Opvliegers kunnen ook ’s nachts optreden (nachtelijke transpiratieaanvallen).
Een typische opvlieger duurt 3 tot 5 minuten. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur (zie Details).
De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend (zie Details). Er zijn aanwijzingen dat vasomotorische symptomen gerelateerd zijn aan een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, maar de onderzoeksresultaten op dit vlak zijn inconsistent (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 4 Opvliegers
Lagere oestrogeenspiegel
Door lagere oestrogeenspiegels na de menopauze wordt het slijmvlies van de vagina dunner en bleker; soms zijn er petechiën. Er is minder glycogeen beschikbaar voor de
vaginale melkzuurproducerende lactobacillen, waardoor deze in aantal afnemen. Daling van melkzuur maakt het milieu in de vagina basisch, waardoor gemakkelijk overgroei van andere bacteriën kan ontstaan.
Lagere oestrogeenspiegels veroorzaken ook:
een daling in de vaginale doorbloeding verminderde lubricatie
weefselveranderingen
Klachten tijdens overgang
De overgang is een complex, deels nog onopgehelderd fysiologisch proces, vaak samengaand met de gevolgen van veroudering en sociale veranderingen. Differentieer dan ook tussen overgangsklachten en andere klachten en problemen in deze levensfase.
De klachten tijdens de overgang worden beïnvloed door biologische en sociaal-culturele factoren (zie Details).
Veel vrouwen hebben tijdens de overgang last van vasomotorische symptomen, die ook kunnen leiden tot slaapproblemen (zie Details). Of etniciteit en leefstijlfactoren (zoals roken
en de BMI) het optreden van vasomotorische symptomen beïnvloeden, is niet bekend (zie Details).
Ook vaginale atrofie kan klachten geven, zoals vaginale irritatie, droogheid, jeuk, afscheiding en dyspareunie. Deze klachten beïnvloeden de seksualiteit, maar ook andere, leeftijdsgebonden, factoren spelen daarbij een rol: de verslechtering van de eigen gezondheid en die van de partner en voorafgaande seksualiteitsbeleving. Bij postmenopauzale vrouwen duurt het bij seksuele opwinding langer voordat lubricatie optreedt. Een adequate seksuele stimulatie verhoogt de vaginale doorbloeding, waardoor de lubricatie voldoende kan zijn en er geen dyspareunie hoeft op te treden (zie Details).
Er bestaat geen duidelijke associatie tussen de overgang en depressie, angst en andere psychische klachten. Wel zouden vrouwen met een eerdere depressie een verhoogd risico hebben op depressieve klachten tijdens de overgang (zie Details). Ook een duidelijke associatie tussen de overgang en gewrichtsklachten of artrose ontbreekt (zie Details).
Gebruik van hormonale anticonceptie kan de symptomen en klachten van de overgang maskeren.
Zie ook: Detail nr. 5 Klachten tijdens overgang
Beloop
Cyclusveranderingen tijdens de overgang vertonen een grote individuele variatie. Het
menstruatiepatroon wordt bij de meeste vrouwen voorafgaand aan de menopauze onregelmatig, maar de cycli kunnen ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa.
De perimenopauze duurt gemiddeld ongeveer 4 tot 6 jaar. Vrouwen kunnen echter ook na een korte periode van onregelmatige cycli de menopauze bereiken (zie Details).
In de loop der tijd neemt de hinder van vasomotorische symptomen af, ondanks hun blijvende aanwezigheid. Van de vrouwen heeft 30-40% meer dan 5 jaar na de menopauze nog steeds vasomotorische symptomen (zie Epidemiologie).
Zie ook: Detail nr. 6 Beloop
Richtlijnen diagnostiek
Overweeg een relatie met de overgang bij vrouwen ≥ 40 jaar met de volgende klachten:
menstruatieveranderingen vasomotorische klachten
vaginale klachten ten gevolge van vaginale atrofie
Anamnese
Vraag voor het vaststellen van de overgang naar:
de menstruele cyclus: regulair of irregulair, verandering in cycluslengte en hoeveelheid bloedverlies, tijdstip van de laatste menstruatie en mogelijke zwangerschap
vasomotorische klachten (opvliegers en nachtelijke transpiratieaanvallen): aard, frequentie, tijdstippen en beloop
vaginale klachten: irritatie, jeuk, droge vagina, dyspareunie, afscheiding
andere klachten of symptomen die de vrouw aan de overgang zou kunnen toeschrijven, zoals moeheid, slaapstoornissen, gewrichts- en/of spierklachten
de voorgeschiedenis: operaties aan uterus en/of adnexa, endometriose, bestraling onderbuik, chemotherapie
anticonceptie
Vraag ten behoeve van de differentiaaldiagnose naar (zie Details):
aanwijzingen voor aandoeningen die ook vasomotorische klachten en (nachtelijk) transpireren kunnen geven, zoals problematisch alcoholgebruik, angst- of paniekstoornis en
hyperthyreoïdie
medicatie die vasomotorische klachten kan veroorzaken, vooral vaatverwijders (zoals nitraten, calciumantagonisten en ACE-remmers), tamoxifen, selectieve aromataseremmers, opiaten en antidepressiva (zowel TCA als SSRI’s)
Informeer om de gevolgen van de klachten voor de patiënt te bepalen naar:
de hinder en invloed van vasomotorische klachten op het functioneren de invloed van de klachten op de seksualiteit
de aanpak van de klachten door de patiënte zelf en zelfmedicatie
psychosociale factoren, zoals werk, zorgtaken, steun uit de omgeving en de betekenis van het afsluiten van de vruchtbare levensfase
Wordt medicamenteuze behandeling overwogen, vraag dan naar:
cardiovasculaire risicofactoren (zie NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement) (familiair) voorkomen van veneuze trombo-embolieën
risicofactoren voor mammacarcinoom, zoals (familiair) voorkomen van mammacarcinoom en eerdere thoraxbestraling (zie NHG-Standaard Borstkanker) (zie Details)
Zie ook: Detail nr. 7 Anamnese
Lichamelijk onderzoek
Meet de bloeddruk wanneer hormoontherapie wordt overwogen.
Inspecteer bij vaginale klachten de vulva en beoordeel door speculumonderzoek de vagina. Let daarbij op de kleur, het aspect en de kwetsbaarheid van het slijmvlies (atrofie) en eventuele fluor (bij atrofie, bacteriële vaginose of een candida-infectie).
Aanvullend onderzoek Verricht op indicatie:
zwangerschapstest (uitsluiten van graviditeit)
bepaling van hemoglobine (bij langdurig overvloedig bloedverlies) bepaling van TSH (bij vermoeden van hyperthyreoïdie)
bepaling van glucose en lipidenspectrum (indien hormoontherapie wordt overwogen)
Bepaling van FSH, LH en oestradiol raden we af; een verhoogde FSH-waarde sluit niet uit dat er nog een ovulatie kan optreden (zie Details).
We bevelen mammografie voor het starten met hormoontherapie niet aan (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 8 Aanvullend onderzoek
Evaluatie
Stel de diagnose overgangsklachten wanneer bij een vrouw ≥ 40 jaar sprake is van vasomotorische klachten of klachten ten gevolge van vaginale atrofie bij een veranderd menstruatiepatroon of amenorroe, indien andere oorzaken zijn uitgesloten.
Andere oorzaken van de klachten kunnen zijn:
bij vasomotorische klachten: bijwerking van medicatie (nitraten, calciumantagonisten, ACE- remmers, tamoxifen, selectieve aromataseremmers, opiaten, antidepressiva), overmatig alcoholgebruik, een angst- of paniekstoornis, hyperthyreoïdie of andere zeldzame oorzaken (zie Anamnese)
bij vaginale klachten: lichen sclerosus, seksuele problematiek en vaginale infecties (zie NHG- Standaard Fluor vaginalis) (zie Details)
bij onregelmatig vaginaal bloedverlies: zwangerschapscomplicaties (dreigende miskraam, extra-uteriene graviditeit; zie NHG-Standaard Miskraam), cervixpathologie en
endometriumafwijkingen (zie NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies)
Zie ook: Detail nr. 9 Evaluatie
Richtlijnen beleid
Voorlichting
Geef voorlichting over de volgende aspecten van de overgang.
De overgang is een fysiologisch proces met grote variaties in het beloop en de hinder van klachten.
Door hormonale veranderingen ontstaan menstruatieveranderingen en kunnen opvliegers, (nachtelijke) transpiratieaanvallen en vaginale klachten optreden. Het valt niet te voorspellen in welke mate een vrouw klachten van de overgang zal krijgen. Het duurt gemiddeld 4 tot 6 jaar voordat de menstruatie definitief wegblijft.
Opvliegers komen het meest voor in het 1e jaar na de menopauze. In de loop van de tijd neemt de hinder ervan af, hoewel opvliegers aanwezig kunnen blijven. Een ruime meerderheid van de vrouwen heeft 5 jaar na de menopauze geen klachten meer.
Klachten van moeheid, sombere gevoelens en slapeloosheid zijn geen direct gevolg van de overgang, maar kunnen een gevolg zijn van nachtelijke transpiratieaanvallen. Ook andere omstandigheden of veranderingen in het leven van vrouwen kunnen deze klachten veroorzaken.
Er zijn veel vrij verkrijgbare preparaten tegen overgangsklachten, bijvoorbeeld plantaardige middelen en supplementen, maar het is niet aangetoond dat ze deze klachten verminderen; ze kunnen wel ernstige bijwerkingen geven (zie Details).
In principe kan anticonceptie vanaf de leeftijd van 52 jaar worden gestaakt. De kans op zwangerschap vanaf deze leeftijd is erg klein. Afhankelijk van de situatie wordt afgewacht of na het staken van hormonale anticonceptie de cyclus nog terugkeert en/of vasomotorische klachten optreden (zie NHG-Standaard Anticonceptie).
Zie ook: Detail nr. 10 Voorlichting
Thuisarts
Verwijs naar de informatie over de overgang op Thuisarts.nl, die is gebaseerd op deze NHG- Standaard.
Niet-medicamenteuze behandeling
Wijs op de mogelijkheid contact te leggen met lotgenoten bij veel hinder en onvoldoende erkenning en steun uit de omgeving (zie Details).
Attendeer bij klachten van dyspareunie op het belang van adequate stimulatie en opwinding voor voldoende lubricatie (zie Klachten tijdens overgang).
Adviseer obese vrouwen met vasomotorische klachten om af te vallen. Er is enig bewijs dat dit de klachten vermindert (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 11 Niet-medicamenteuze behandeling
Medicamenteuze behandeling
Vasomotorische klachten
Systemisch toegediende oestrogenen verminderen vasomotorische klachten het
effectiefst (zie Details). Ze hebben echter ook bijwerkingen, zoals verhoging van het risico op:
veneuze trombo-embolie mammacarcinoom
cardiovasculaire aandoeningen
Vanwege deze bijwerkingen kunnen systemisch toegediende oestrogenen (relatief) gecontra- indiceerd zijn (zie het hiernavolgende kader) (zie Details). Bespreek met de vrouw:
dat de bijwerkingen van hormoontherapie relatief zeldzaam zijn, maar in potentie wel zeer ernstig
dat deze therapie wordt voorgeschreven voor weliswaar zeer hinderlijke, maar niet- levensbedreigende klachten
Zie ook: Detail nr. 12 Vasomotorische klachten
Overzicht van de belangrijkste absolute risicotoenames op ernstige aandoeningen bij gebruik van hormoontherapie
Veneuze trombo-embolie: bij gebruik van continue combinatietherapie is het risico op veneuze trombo-embolie vooral in het 1e jaar verhoogd; deze risicotoename komt neer op ongeveer 4 extra gevallen van veneuze trombo-embolie per 1000 vrouwen per jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar.
Mammacarcinoom: bij gebruik van hormoontherapie neemt het risico op mammacarcinoom geleidelijk toe; na 3 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie of
oestrogeenmonotherapie komt deze risicotoename neer op ongeveer 1 extra geval van mammacarcinoom per 1000 vrouwen per 3 jaar. Na 3 jaar gebruik van continue combinatietherapie komt deze risicotoename neer op ongeveer 4 extra gevallen van
mammacarcinoom per 1000 vrouwen per 3 jaar. Als na ruim 3 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico geleidelijk na ongeveer 2 jaar.
Acuut myocardinfarct: bij gebruik van continue combinatietherapie is het risico op acuut myocardinfarct of acute hartdood na 1 jaar verhoogd; deze risicotoename komt neer op
ongeveer 1 extra geval van myocardinfarct of acute hartdood per 1000 vrouwen per jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar.
CVA: bij gebruik van continue combinatietherapie neemt het risico op een CVA geleidelijk toe;
na 3 jaar hormoongebruik komt deze risicotoename neer op ongeveer 2 extra gevallen van CVA per 1000 vrouwen per 3 jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar.
Ontraad hormonale behandeling aan vrouwen:
die roken en/of antihypertensieve of cholesterolverlagende medicatie gebruiken na een doorgemaakt myocardinfarct, CVA, diepveneuze trombose of longembolie met trombofilie, zoals de aanwezigheid van de factor-V-Leiden-mutatie of een belaste familieanamnese voor veneuze trombose
met een verhoogd risico op mammacarcinoom (zie NHG-Standaard Borstkanker) met, al dan niet in remissie zijnde, hormoonafhankelijke tumoren, zoals mamma- of endometriumcarcinoom
met ernstige leverfunctiestoornissen of cholestatische icterus tijdens de zwangerschap
met endometriose (zie Details)
Als besloten wordt tot medicamenteuze behandeling, gelden de volgende richtlijnen.
Geef oestrogenen in een zo laag mogelijke effectieve dosering.
Bij vrouwen met een uterus: geef oestrogenen altijd in combinatie met progestagenen om het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom te beperken (zie details Vasomotorische klachten). Progestagenen kunnen sequentieel of (alleen bij postmenopauzale
vrouwen) continu worden toegediend.
Bij sequentiële combinatietherapie worden progestagenen gedurende ten minste 14 dagen toegevoegd aan de continue toediening van oestrogenen. Als gevolg hiervan vindt maandelijks een onttrekkingsbloeding plaats.
Bij continue combinatietherapie wordt continu een combinatie van oestrogenen met een lage dosis progestageen gegeven. De 1e maanden kunnen onregelmatig bloedverlies
en spotting optreden. Bij perimenopauzale vrouwen geeft continue combinatietherapie langdurig en frequent onregelmatig bloedverlies (zie Details). Om deze reden komen alleen postmenopauzale vrouwen in aanmerking voor continue combinatietherapie.
Bij vrouwen zonder uterus: geef oestrogenen zonder progestageensuppletie.
Zie ook: Detail nr. 13
Tibolon
Het gebruik van tibolon (zie Details) raden we af wegens een verhoogd risico op:
endometriumcarcinoom mammacarcinoom
een CVA bij oudere vrouwen
Zie ook: Detail nr. 14 Tibolon
Keuze van hormoonpreparaten
Bij vrouwen met een uterus:
Perimenopauzale vrouwen met een anticonceptiewens: overleg met de vrouw over de wenselijkheid van het gebruik van orale anticonceptie
(combinatiepreparaat) (zie Details). Voor een keuze en meer informatie, zie NHG-Standaard Anticonceptie. Hormoontherapie heeft onvoldoende anticonceptieve werking.
Indien de vrouw < 5 jaar een hormoonspiraal heeft, kan dit worden gecombineerd met oestrogeenmonotherapie (estradiol 1 mg oraal per dag of een estradiolpleister 50 microgram/24 uur = 2 pleisters/week) (zie Details).
Perimenopauzale vrouwen zonder een anticonceptiewens: sequentiële combinatietherapie (estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg oraal); anders dan bij de pil is er geen stopweek.
Postmenopauzale vrouwen: maak in overleg met de vrouw een keuze tussen orale sequentiële (estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg) of orale continue combinatietherapie (estradiol 1 mg/dydrogesteron 5 mg continu of estradiol 1 mg/norethisteron 0,5 mg continu) (zie Details).
Bij vrouwen zonder uterus: oestrogeenmonotherapie (estradiol 1 mg oraal per dag of een estradiolpleister 50 microgram/24 uur = 2 pleisters/week).
Adviseer om na 6 maanden gebruik de medicatie op proef te staken. De medicatie hoeft niet afgebouwd te worden (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 15 Keuze van hormoonpreparaten
Niet-hormonale behandeling
Bij vrouwen die tamoxifen gebruiken, kan clonidine (2 dd 0,05 mg tot 0,075 mg) worden voorgeschreven. Dit centraal werkende antihypertensivum reduceert opvliegers echter aanzienlijk minder dan hormoontherapie. Evalueer het effect na 4 weken en stop bij onvoldoende vermindering van de klachten (zie Details).
Het gebruik van antidepressiva wordt ontraden (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 16 Niet-hormonale behandeling
Vaginale klachten
Geef vaginaal toegediend (ovules of crème) estriol 1 dd 0,5 mg gedurende 2 weken. Ga bij voldoende effectiviteit over op een onderhoudsdosis van 2 maal per week 0,5 mg.
Instrueer de vrouw contact op te nemen bij vaginaal bloedverlies.
Bewijs voor effect en veiligheid op de lange termijn ontbreekt (zie Details).
Zie ook: Detail nr. 17 Vaginale klachten
Onregelmatig vaginaal bloedverlies
Voor de behandeling van onregelmatig vaginaal bloedverlies, zie NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies.
Controles
Bij medicamenteuze therapie vanwege vasomotorische klachten:
Evalueer na 3 maanden het resultaat van de therapie.
We bevelen verhoging van de dosering niet aan (zie Details).
Wanneer na 6 maanden de hormonale therapie op proef wordt gestaakt, kunnen vasomotorische klachten binnen 1 tot 2 weken terugkeren. Blijft de vrouw veel
hinderhouden van hevige en frequente vasomotorische klachten, overleg dan met haar om de medicatie opnieuw voor 6 maanden voor te schrijven. Motiveer de vrouw de medicatie na 6 maanden opnieuw op proef te stoppen.
Hoewel vasomotorische klachten langdurig kunnen aanhouden, neemt de hinder ervan vaak geleidelijk af. Daarnaast nemen de risico’s op ernstige bijwerkingen bij langdurig gebruik van hormoontherapie toe.
Bij medicamenteuze therapie vanwege vaginale atrofie:
Evalueer na 6 weken het resultaat van de behandeling.
Adviseer om na 3 tot 6 maanden de medicatie te stoppen.
Zie ook: Detail nr. 18 Controles
Verwijzing
Verwijzing naar een gynaecoloog is niet geïndiceerd voor de diagnostiek en het beleid bij
klachten, vragen en problemen rond de overgang. Uitzonderingen hierop zijn:
onregelmatig vaginaal bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken en bij wie cervixpathologie en een chlamydia-infectie uitgesloten zijn (beoordeling endometrium) (zie Details)
onverklaard vaginaal bloedverlies bij gebruik van vaginaal oestrogeen
Zie ook: Detail nr. 19 Verwijzing
Detail nr. 1 Begrippen
Definities
De periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie. Het einde van de overgang is het moment waarop de vrouw geen
overgangssymptomen meer heeft, of er geen hinder meer van heeft. 1
De omschrijving van de begrippen menopauze, pre-, peri- en postmenopauze is conform de definities van de World Health Organisation. 2 In de internationale literatuur wordt tegenwoordig vaak de term ‘menopauzale overgang’ gebruikt in plaats van perimenopauze. 3
In 2001 is een model ontwikkeld voor reproductieve veroudering (STRAW-model), gebaseerd op cyclusregelmaat en FSH-spiegels. De reproductieve fase is ingedeeld in drie fasen (vroege, piek en late), de perimenopauze en de postmenopauze beide in twee fasen (vroege en late). In de late reproductieve fase is de cyclus nog regelmatig, maar is het FSH al gestegen (een teken van ovariële veroudering). De vroege perimenopauze is de fase met een variabele cycluslengte (meer dan zeven dagen verschillend van normaal). De late perimenopauze wordt gekenmerkt door twee of meer overgeslagen cycli en zestig of meer dagen amenorroe. De vroege postmenopauzale fase is de periode korter dan vijf jaar na laatste menstruatie; de late fase is de periode vanaf vijf jaar na laatste menstruatie. In de peri- en postmenopauze is het FSH verhoogd. 4
Het STRAW-model heeft voor de huisartsenpraktijk beperkte waarde, omdat er grote individuele variatie bestaat in de duur en het beloop van de verschillende fasen. Vrouwen kunnen fasen overslaan of heen en weer gaan tussen verschillende fasen. 5
Van een vroegtijdige menopauze wordt gesproken wanneer deze optreedt voor de leeftijd van 40 jaar. Dit afkappunt heeft een statistische achtergrond. De leeftijd bij de menopauze is normaal verdeeld en ongeveer 1% van de verdeling (> 2 sd) ligt onder de leeftijd van 40 jaar. 6
Detail nr. 2 Epidemiologie
Incidentie van overgangsklachten
De hoogste incidentie van bij de huisarts gepresenteerde overgangsklachten was 11 per 1000 vrouwen per jaar, in 1991. In 2006 was de incidentie gedaald naar 6 per 1000 vrouwen per jaar. 7 In het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep vrouwen 45 tot 65 jaar in 2003 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar. 8 Voor 2002 werd hormoontherapie beschouwd als mogelijk gunstige interventie bij de preventie van hart- en vaatziekten en bij de behandeling van osteoporose. In 2002 en 2003 volgden publicaties van 2 grote onderzoeken, waarin een verhoogd risico op mammacarcinoom, ischemische hartziekten, CVA en trombose werd beschreven bij postmenopauzale vrouwen die langdurig hormoontherapie hadden gebruikt. 9 10 In een cohortonderzoek met medicatiegegevens uit een Nederlandse apothekersregistratie werd het gebruik van hormoontherapie in 2001 vergeleken met het gebruik in 2004. In 2001 werd aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie voorgeschreven, in 2004 was dit percentage gedaald naar 1,7. Het gebruik van vaginaal toegediende oestrogenen daalde niet. De afname was het grootst (64%) in de leeftijdscategorie 50 tot 54 jaar. 11 In een ander
cohortonderzoek met gegevens uit de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) daalde het aantal vrouwen met overgangsklachten aan wie hormoontherapie werd voorgeschreven van 37% in 2002 tot 4% in 2004. 12
Conclusie
De incidentie van aan de huisarts gepresenteerde overgangsklachten is gedaald na 2003, net als het aantal recepten voor hormoontherapie. Het is waarschijnlijk dat beide dalingen verband houden met publicaties over bijwerkingen van hormoontherapie.
Leeftijd bij de menopauze
In een Nederlands cohortonderzoek naar borstkanker werd aan een steekproef van 3384 deelnemers gevraagd naar hun leeftijd ten tijde van hun laatste menstruatie. Al deze vrouwen waren ooit zwanger geweest. De leeftijd bij de menopauze was gemiddeld 50,4 jaar (sd = 4,1) en normaal verdeeld, met een lichte asymmetrie naar links. 13 Een menopauze tussen de 40 en 45 jaar is relatief vroeg.
In een ander onderzoek (n = 2393), waarbij ook gegevens uit het bovengenoemde
cohortonderzoek werden gebruikt, bedroeg de leeftijd bij de menopauze gemiddeld 49,9 jaar (sd = 4,5 jaar). In deze groep was 79% van de vrouwen ooit zwanger geweest. In het onderzoek was subfertiliteit geassocieerd met een eerder optredende menopauze. Daarnaast had 97,8% van alle vrouwen uit het oorspronkelijke cohort op de leeftijd van 58 jaar de menopauze bereikt. 14 In een Nederlands cross-sectioneel onderzoek in de open populatie (n = 1343) was de mediane leeftijd 50,5 jaar. 15 Vooral wanneer vrouwen vroeg in de overgang zijn gekomen (< 40 jaar) en/of die zwangerschapscomplicaties hebben doorgemaakt, zoals diabetes mellitus, hypertensie en pre- eclampsie, kan de (post)menopauze een aanleiding zijn om bij vrouwen zonder HVZ, DM of RA een risicoprofiel voor HVZ op te stellen (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).
Een systematische review naar de associatie tussen roken en de leeftijd bij de menopauze toonde dat rokende vrouwen eerder de menopauze bereiken dan niet-rokende vrouwen. In 13
prospectieve cohorten varieerde het verschil tussen 2,5 maand en 2,5 jaar. 16
In een cross-sectioneel Amerikaans onderzoek (n = 14.620) werd op basis van zelfrapportage de leeftijd bij de menopauze en de beïnvloedende factoren bepaald in verschillende etnische groepen (Afro-Amerikaans, Kaukasisch, Japans, Chinees, Latijns-Amerikaans). 17 De gemiddelde leeftijd bij de menopauze was 51,4 jaar. Japanse afkomst was geassocieerd met een menopauze op latere leeftijd. Andere associaties werden niet gevonden.
Conclusie
De gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken, is 50 tot 51 jaar. Rokende vrouwen bereiken eerder de menopauze. Subfertiliteit is geassocieerd met een vroegere leeftijd bij de menopauze. Het is onbekend of de leeftijd ten tijde van de menopauze varieert onder de verschillende etnische groepen in Nederland.
Epidemiologie en natuurlijk beloop van vasomotorische klachten
In een meta-analyse (n = 35.445 vrouwen, leeftijd 39 tot 65 jaar, follow-up tot de leeftijd van 75 jaar) naar het natuurlijk beloop van vasomotorische symptomen tijdens de overgang werden 3 cohortonderzoeken en 7 cross-sectionele onderzoeken geïncludeerd (waaronder 2 Nederlandse onderzoeken). 18 Onderzoeken in tweedelijnspopulaties en interventie-onderzoeken werden geëxcludeerd. Vasomotorische symptomen werden in alle onderzoeken gemeten door middel van zelfrapportage. Twee jaar voor de menopauze was de prevalentie van vasomotorische symptomen 13,9% (95%-BI 9,8 tot 19,3%). Deze nam snel toe tot de hoogste prevalentie een jaar na de menopauze (55%; 95%-BI 50,1 tot 61,3%). Vijf jaar na de menopauze was de prevalentie gedaald tot 28,9% (95%-BI 21,6 tot 37,4%), na 8 jaar tot het niveau van 2 jaar voor de menopauze
(ongeveer 14%). Bij onderscheid van symptomen versus klachten was de prevalentie van de klachten 1 tot 2 jaar na de menopauze het hoogst, terwijl de prevalentie van symptomen 2 tot 3 jaar na de menopauze het hoogst was. Klachten namen 3 tot 7 jaar na de menopauze sterk af, terwijl de aanwezigheid van symptomen veel langzamer afnam.
Prevalentie van vaginale droogheid
Vaginale droogheid is een van de klachten bij vaginale atrofie. Een systematische review naar klachten tijdens de overgang in de open populatie toonde een associatie tussen vaginale droogheid en de menopauze. 19 In 13 dwarsdoorsnede-onderzoeken had 4 tot 22% van de premenopauzale vrouwen vaginale droogheid. Peri- en vroegpostmenopauzaal varieerde dit percentage tussen 7 en 39%, respectievelijk 17 en 30%. In het Nederlandse onderzoek uit deze review bedroegen de percentages van vaginale droogheid premenopauzaal 4%, perimenopauzaal 14 tot 18% en postmenopauzaal 30%. 15
Detail nr. 3 Follikelstimulerend hormoon
Fysiologie van de overgang
FSH, Anti-Müllerian hormone (AMH) en inhibine A en B zijn hormonen waarvan de spiegels veranderen, voordat de menstruaties onregelmatig worden. Het FSH stijgt aanvankelijk alleen vroeg in de cyclus. In de perimenopauze stijgt FSH verder en begint ook LH te stijgen. In de luteale fase daalt het progesteron en varieert het oestradiol. In deze fase worden de cycli
anovulatoir, omdat de follikels niet meer adequaat reageren en er geen goede oestriolproductie is (ondanks hoge FSH-stimulatie) voor een voldoende LH-piek. In de late perimenopauze stijgen FSH en LH en heeft oestradiol minder hoge pieken. Uiteindelijk reageren de follikels nauwelijks meer op FSH-stimulatie en daalt de oestradiolspiegel waardoor het endometrium niet meer opgebouwd wordt. Na de menopauze stijgen het FSH en LH, en is het oestradiol variabel laag. 20 3
Na de menopauze, wanneer de follikels niet meer actief zijn, blijft het stroma van ovarium onder invloed van hoge LH-spiegels actief en produceert het nog lange tijd androsteendion en vooral testosteron. Androsteendion wordt in het vetweefsel omgezet in oestron. Adipeuze vrouwen kunnen zo nog langere tijd een aanzienlijke oestrogeenproductie hebben. 1 21
Detail nr. 4 Opvliegers
Vasomotorische symptomen
Veel vrouwen voelen opvliegers aankomen. Vrouwen kunnen dit gevoel omschrijven als ‘een toenemende druk in het hoofd’, hoewel veel vrouwen moeite hebben om het gevoel te omschrijven.
Een opvlieger begint met het gevoel van een golf van hitte, vaak in het bovenlijf of de rug, die zich vervolgens verspreidt over het gehele lichaam. De toegenomen perifere bloedtoevoer gaat
minimaal een minuut vooraf aan de subjectieve gevoel van hitte, houdt minuten lang aan en neemt geleidelijk af samen met de temperatuur. De grootste temperatuurveranderingen tijdens
opvliegers zijn aan de handen en voeten. Het blozen wordt meestal alleen ervaren in het gezicht, de nek en het bovenlijf. Het subjectieve gevoel van hitte lijkt niet in verhouding met de actuele (daadwerkelijke) temperatuurstijging. De temperatuurstijging houdt vaak enkele minuten aan, nadat het gevoel van hitte al verdwenen is. De hevigheid van het gevoel van hitte is mogelijk meer gerelateerd aan de snelheid van temperatuursverandering dan de echte temperatuurtoename.
Verdamping van zweet resulteert in een temperatuurdaling. De opvlieger kan gevolgd worden door een gevoel van kou. Het is onbekend waarom vrouwen een deel of alle symptomen ervaren.
Een typische opvlieger duurt drie tot vijf minuten, maar kan ook een half uur duren. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur. 22 23
Oorzaak opvliegers
De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend. Bij vrouwen zonder opvliegers is er een
thermoneutrale zone (ongeveer 0,4 oC), waarbinnen fluctuaties van de lichaamskerntemperatuur geen compensatiemechanisme triggeren, zoals zweten en blozen. Bij vrouwen met opvliegers is deze thermoneutrale zone versmald, zodat ook bij heel kleine veranderingen in
lichaamstemperatuur de grens van de zone al overschreven wordt en een warmteregulerende respons optreedt. De versmalling van de zone is mogelijk het gevolg van een verhoogde centrale noradrenerge activiteit en wordt waarschijnlijk vooraf gegaan door veranderingen in
oestrogeenspiegels. 22 23
Vasomotorische symptomen en cardiovasculair risico
Omdat vasomotorische symptomen het gevolg zijn van perifere vasodilatatie, wordt wel
verondersteld dat deze symptomen indicatief kunnen zijn voor (latent) onderliggend vaatlijden. 24 Het feit dat in sommige onderzoeken vrouwen met opvliegers een hogere bloeddruk en hogere cholesterolwaardes hadden dan vrouwen zonder opvliegers ondersteunt deze hypothese. Ook werd onlangs een associatie tussen opvliegers en de dikte van de intima media van de arteria carotis (een geaccepteerde maat voor atherosclerose) vastgesteld. 25 Het is echter lastig en door het design van de onderzoeken vaak onmogelijk om vast te stellen of deze associatie onafhankelijk is van andere, bekende of onbekende, risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Daarnaast bewijst een eventuele associatie nog niet een causale relatie. Bovendien zijn er ook enkele recente onderzoeken die juist op een beschermend effect wijzen. Zo liet een groot onderzoek zien dat vrouwen met vasomotorische klachten een kleiner risico hadden op de vorming van
kalkafzettingen in de coronairarteriën, onafhankelijk van bekende cardiovasculaire risicofactoren.
26
Conclusie
Het is onduidelijk of de aanwezigheid van vasomotorische klachten wijst op een verhoogd risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.
Detail nr. 5 Klachten tijdens overgang
Overgangsklachten en biologische en sociaal-culturele factoren
In een systematische review (één cohortonderzoek en twaalf cross-sectionele onderzoeken) werd de relatie tussen attitude met betrekking tot de overgang en symptoombeleving in de open populatie onderzocht. 27 In tien onderzoeken werd gevonden dat vrouwen met meer negatieve attitude ten opzicht van de overgang meer symptomen meldden tijdens de overgang, in drie onderzoeken werd geen significant verband gevonden.
Uit zes onderzoeken bleek dat als vrouwen de overgang als een natuurlijk fenomeen beschouwen, zij over het algemeen positief gestemd zijn ten opzichte van de overgang. Jongere
perimenopauzale vrouwen hebben vaker een negatieve houding. Uit één onderzoek bleek dat vrouwen met een lagere score op algemeen welbevinden (bijvoorbeeld met depressieve klachten) een negatiever houding hebben ten opzichte van de overgang; mogelijk beïnvloedt de stemming voorafgaand aan de menopauze de houding ten opzichte en de beleving van de overgang.
Blanke vrouwen stonden negatiever tegenover de overgang dan niet-blanke vrouwen. Vrouwen met een hogere opleiding en vrouwen met een sterkere sociale steun hadden een positievere houding ten opzichte van de overgang.
Slaapproblemen tijdens de overgang
In een systematisch literatuuroverzicht (3 cohortonderzoeken, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en slaapproblemen onderzocht. 19 De resultaten van de geïncludeerde onderzoeken waren erg heterogeen. Twee van de 3 cohortonderzoeken toonden dat 40 tot 60% van de peri- en postmenopauzale vrouwen moeite met slapen hadden tijdens de
overgang, mogelijk ten gevolge van vasomotorische symptomen. Ook in een nadien gepubliceerd Australisch prospectief cohortonderzoek (n = 8649) hadden vrouwen in de perimenopauze meer slaapproblemen dan voordat zij in de overgang kwamen (OR 1,4; 95%-BI 1,2 tot 1,6). 28
In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n = 346) naar slaapkwaliteit bij vrouwen in de overgang bleek de aanwezigheid van vasomotorische symptomen een onafhankelijke voorspeller te zijn voor verminderde slaapkwaliteit. 29
Vasomotorische klachten en beïnvloedende factoren
In een systematisch literatuuroverzicht werd onder andere de invloed van etniciteit, BMI en roken op vasomotorische klachten onderzocht. 19 Een Amerikaanse cohortonderzoek met vrouwen uit verschillende etnische groepen toonde dat, vergeleken met Kaukasische (blanke) vrouwen, Afro- Afrikaanse vrouwen meer en Latijns-Amerikaanse, Japanse en Chinese vrouwen minder
vasomotorische klachten meldden. De invloed van BMI en van roken op vasomotorische klachten waren niet eenduidig.
Seksualiteit
Uit meerdere onderzoeken blijkt dat met de leeftijd de seksuele activiteit van vrouwen geleidelijk afneemt. Belangrijkste redenen om geen seks te hebben is het wegvallen van de partner of seksuele problemen bij de partner. 30 31 Daarnaast zijn de voorafgaande seksualiteitsbeleving, evenals gezondheid geassocieerd met seksueel functioneren. 31 33 Vijftig tot 70% van de vrouwen is postmenopauzaal seksueel actief. 32 Ofschoon alle postmenopauzale vrouwen in meerdere of mindere mate vaginale atrofie hebben, heeft slechts 20 tot 30% van deze vrouwen klachten van vaginale droogheid en dyspareunie. Dit suggereert dat oestrogeendeficiëntie niet de directe oorzaak is van seksuele problematiek, maar dat deze deficiëntie postmenopauzale vrouwen kwetsbaarder maakt voor bij deze levensfase passende seksuele problematiek. 33 In een vergelijkend onderzoek tussen 42 postmenopauzale en 8 premenopauzale vrouwen werd het verband tussen seksualiteit en hormonen onderzocht via vragenlijsten, hormoonspiegels en psychofysiologische metingen (verandering van vaginale doorbloeding als maat voor seksuele opwinding). Er werd weliswaar een significant lagere vaginale doorbloeding gevonden bij postmenopauzale vrouwen, maar dit verschil verdween na erotische prikkeling. Een toename in vaginale doorbloeding geeft een verhoogde lubricatie. De veronderstelling van de onderzoekers luidt dat alleen de basale vaginale doorbloeding als gevolg van de lagere oestrogeenspiegels afneemt. Bij vrouwen die na de menopauze last krijgen van dyspareunie en vaginale droogheid tijdens het vrijen, is dat waarschijnlijk toe te schrijven aan te weinig opwinding. 34 Voor de menopauze wordt dat door de hogere basale vaginale doorbloeding en de daarmee
samenhangende hogere basale lubricatie gecompenseerd. 35 36 Conclusie
Voor voldoende seksuele lubricatie in de postmenopauze is een adequate seksuele stimulatie noodzakelijk.
Stemming tijdens de overgang
In een systematisch literatuuroverzicht (negen prospectieve openpopulatie-cohortonderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en stemming (depressie, angst en andere psychische klachten) beschreven. 37 De onderzoeken varieerden aanzienlijk in opzet, uitkomstmaten en correctie voor confounders. In vijf onderzoeken werd geen associatie gevonden. Drie onderzoeken toonden echter dat vrouwen in de peri- en postmenopauze een groter risico hadden op
depressieve klachten dan premenopauzale vrouwen. Een eerdere depressie of depressieve klachten tijdens de start van het onderzoek vergrootte het risico op een depressie of depressieve klachten. In één onderzoek nam het welbevinden juist toe tijdens de overgang. De auteurs concludeerden dat er geen duidelijke associatie bestaat tussen de overgang en een negatieve invloed op stemming, maar dat een eerdere depressie wel geassocieerd is met
stemmingswisselingen tijdens de overgang.
Gewrichtsklachten en artrose tijdens de overgang
In een systematisch literatuuroverzicht (3 openpopulatie-cohorten, 18 cross-sectionele
onderzoeken) werd de associatie tussen lichamelijke klachten, waaronder gewrichtsklachten, en
de overgang beschreven. 19 In de meeste onderzoeken werd geen associatie gevonden. In 1 cohortonderzoek en 2 cross-sectionele onderzoeken werd een toename van lichamelijke klachten vonden bij perimenopauze vrouwen vergeleken met premenopauzale vrouwen.
In een systematische review kon geen onafhankelijke relatie tussen veranderde hormoonspiegels en de aanwezigheid van artrose (klinisch en radiologisch) worden vastgesteld. 38
Detail nr. 6 Beloop
Beloop natuurlijk menstruatiepatroon
In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n =100, open populatie, gegevensverzameling op basis van zelfrapportage) werd het menstruatiepatroon tot aan de menopauze geanalyseerd. Er werden verschillende patronen waargenomen. Bij de meerderheid van de vrouwen waren de cycli aanvankelijk regelmatig en vervolgens onregelmatig tot aan de menopauze. Het patroon kon ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa, of regelmatig zijn tot aan de
menopauze. 39
Een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (5 jaar follow-up) toonde dat bij ongeveer 10% van de vrouwen de menopauze door slechts een korte periode van onregelmatigheid werd
voorafgegaan. In dit onderzoek werd de mediane duur van de perimenopauze op 3,8 jaar geschat.
40 In een ander prospectief cohortonderzoek naar het menstruatiepatroon was de gemiddelde duur van de perimenopauze 6,3 jaar. De follow-up duurde in dit onderzoek 30 jaar. 41 Een longitudinaal populatieonderzoek toonde dat een cyclusduur van meer dan 42 dagen bij vrouwen ouder dan 45 jaar een kans geeft van 93% dat er nog maximaal 20 cycli te gaan zijn tot de menopauze. 42
Detail nr. 7 Anamnese
Differentiaaldiagnose bij vasomotorische klachten
Alcohol, al dan niet gecombineerd met medicijnen (zoals sulfonylureumderivaten, cotrimoxazol, nitroglycerine, calciumantagonisten, ACE-remmers en tamoxifen), en voedingsadditiva kunnen vasomotorische verschijnselen induceren. 43 Verschillende systemische aandoeningen kunnen ook vasomotorische symptomen geven, zoals hyperthyreoïdie. De kans op hyperthyreoïdie bij een perimenopauzale vrouw met vasomotorische klachten is laag. Faughnan vond in een
menopauzekliniek onder 500 vrouwen dat slechts 3 vrouwen hyperthyreoïdie hadden. 44 In een Nederlandse huisartsenregistratie bedroeg de incidentie van hyperthyreoïdie 1,4 per 1000 vrouwen per jaar in de leeftijd 45 jaar tot 64 jaar. 45 Andere zeldzaam voorkomende aandoeningen die vasomotorische symptomen geven zijn carcinoïd, mastocytosis,
pheochromocytoom, medullair schildkliercarcinoom, hyperparathyreoïdie en adenocarcinoom van de nier. 43 Daarnaast kunnen neurologische aandoeningen zoals migraine, de ziekte van
Parkinson, multiple sclerose en hersentumoren door vasodilatatie en autonome disfunctie vasomotorische symptomen geven. 43 Ook bij paniekstoornissen kunnen vasomotorische verschijnselen voorkomen. 46
Risicofactoren voor mammacarcinoom
Op basis van consensus heeft de werkgroep besloten het gebruik van systemische
hormoontherapie vanwege vasomotorische klachten te ontraden aan vrouwen, die een verhoogd risico hebben op mammacarcinoom. In Nederland bedraagt het risico om gedurende het hele leven een mammacarcinoom te ontwikkelen gemiddeld ruim 10%. Er zijn diverse risicofactoren voor mammacarcinoom. Toename in leeftijd en familiare belasting bepalen voor een belangrijk deel het risico. Andere risicofactoren zijn eerdere bestraling van de thorax, atypische benigne mamma-afwijkingen en eerder mammacarcinoom of ductaal carcinoom in situ (zie de NHG- Standaard Borstkanker). Mammografisch hoge densiteit van het borstweefsel (> 50%
klierweefsel) is eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op mammacarcinoom. 47 48 Indien dit bij de huisarts bekend is, kan dit meewegen bij het bepalen van het risico.
Detail nr. 8 Aanvullend onderzoek
FSH-bepaling
Het follikelstimulerend hormoon (FSH) begint ongeveer tien jaar voor de menopauze geleidelijk te stijgen. 49 Hoge FSH-waarden duiden er op dat er veranderingen optreden in de ovaria en door middel van verhoogde FSH-productie van de hypofyse worden de ovaria gestimuleerd meer oestrogeen te produceren. FSH-spiegels kunnen op individueel niveau gedurende de
perimenopauze echter sterk wisselen, zoals er ook ovulatoire cycli mogelijk zijn. Bepaling van FSH is dan ook niet te gebruiken als zekere diagnostische test om vast te stellen dat een vrouw
postmenopauzaal is. 50 51 De sensitiviteit van een verhoogd FSH varieert van 0,65 tot 0,74 en de specificiteit van 0,79 tot 0,94. Daardoor kan een lage FSH een op korte termijn naderende menopauze niet uitsluiten en kan een hoge FSH ook voorkomen bij nog ovulerende vrouwen.
Veranderingen in serumspiegels van oestradiol, progesteron, luteïniserend hormoon (LH) zijn geen betrouwbare voorspellers voor het tijdstip van de menopauze. Het is niet mogelijk om vrouwen met voldoende betrouwbaarheid aan te geven wanneer zij de menopauze (laatste menstruatie) zal hebben gehad na een periode van enige maanden amenorroe in de
perimenopauze. Slechts wanneer een vrouw een jaar niet heeft gemenstrueerd kan gezegd worden dat zij postmenopauzaal is. 49
Mammografie en hormoontherapie
Vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom wordt gebruik van hormoontherapie ontraden (zie ook Anamnese). Wat betreft screening bij vrouwen zonder verhoogd risico, sluit de werkgroep zich aan bij de landelijke richtlijn Mammacarcinoom, waarin screening op
mammacarcinoom buiten het kader van het bevolkingsonderzoek wordt geadviseerd bij langer dan tien jaar gebruik van hormoontherapie. 52
Detail nr. 9 Evaluatie
Differentiaaldiagnose bij vaginale klachten
Vaginale klachten ten gevolge van de overgang komen deels overeen met de klachten bij lichen sclerosus (jeuk, irritatie). Op basis van tweedelijnsonderzoeken is de geschatte prevalentie van lichen sclerosus is 1:300 tot 1:1000 vrouwen. Lichen sclerosus komt vooral voor bij
postmenopauzale vrouwen. Vaak is de vulva (labia majora en minora) aangedaan. 53 Andere oorzaken van vaginale klachten tijdens de overgang kunnen zijn: bacteriële vaginose, candida, contacteczeem, vulvacarcinoom, uterusprolaps, recto- en cystocele. 54
Detail nr. 10 Voorlichting
Black cohosh
Er is een breed scala aan alternatieve therapieën beschikbaar, waarvan fyto-oestrogenen en black cohosh het meest gebruikt worden en het meest onderzocht zijn. 19 Black cohosh (Zilverkaars, Cimicifuga racemosa) is een plant afkomstig uit de bossen van Noord-Amerika (actief bestanddeel uit de wortelstok, ook aanwezig in handverkoopproducten). De werkzame stof zou invloed hebben op de thermoregulatie via inhibitie van serotoninereceptorbinding. De onderzoeken naar de effectiviteit van black cohosh zijn zeer heterogeen met inconsistente resultaten. De effectiviteit van black cohosh is dan ook niet bewezen. Er zijn echter wel meldingen van levertoxiciteit. 55 Andere bijwerkingen van black cohosh zijn hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale klachten.
Ook kan black cohosh de werking van cumarines versterken. Black cohosh heeft geen effect op het endometrium. Het effect op de vaginale atrofie is onduidelijk.
Fyto-oestrogenen
Fyto-oestrogenen zijn plantenbestanddelen met oestrogene eigenschappen, die voorkomen in groenten, fruit en graanproducten. Er zijn verschillende soorten fyto-oestrogenen, waaronder isoflavonen. Deze komen voor in soja, linzen, kikkererwten en bonen. Fyto-oestrogenen worden door darmbacteriën omgezet in equol, een zwak oestrogeen.
In een systematische review (30 RCT’s, n = 2730) werd het effect van fyto-oestrogenen op vasomotorische klachten onderzocht. 56 Dieet met veel soja en gebruik van soja-supplementen had geen gunstig effect op de frequentie of ernst van vasomotorische klachten. Gebruik van rode- klaversupplementen had evenmin een gunstig effect. Er waren sterke aanwijzingen voor een placebo-effect.
De effecten van hoge doses fyto-oestrogenen op de lange termijn zijn onbekend. 57 Soja-extracten kunnen de absorptie van levothyroxine verminderen. 58
Detail nr. 11 Niet-medicamenteuze behandeling
Zelfhulp
Jarenlang heeft de onafhankelijke zelfhulporganisatie VIDO (vrouwen in de overgang) in deze behoefte voorzien. Naast het serieus nemen van de klachten had deze organisatie vooral aandacht voor de verbetering van de positie van de ouder wordende vrouw en het voorkomen van
medicalisering van de overgang. Deze organisatie is nu vrijwel opgeheven. Wellicht dat de opkomst van overgangsconsulenten hierbij een rol gespeeld heeft. Ook zijn er verschillende internetfora voor vrouwen in de overgang.
Gewichtsreductie en vasomotorische klachten
In 1 Amerikaanse RCT (n = 141, gemiddelde leeftijd 56 jaar, gemiddelde BMI 37 kg/m2, duur interventie 6 maanden) werd het effect van gewichtsreductie op vasomotorische klachten onderzocht. Deelnemers waren vrouwen uit een grotere RCT naar het effect van
leefstijlinterventies op incontinentie. Gewichtsverlies, per 5 kilo, toonde een OR van 1,32 (95%-BI 1,08 tot 1,61) voor de vermindering van hinder van opvliegers in een Likert-categorie
(bijvoorbeeld van matige hinder naar weinig hinder). 59
Detail nr. 12 Vasomotorische klachten
Effectiviteit oestrogenen
In een systematisch literatuuroverzicht (24 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s, 3329 vrouwen) werd de effectiviteit van orale oestrogenen, als monotherapie of in combinatie met progestagenen, beoordeeld. 60 De behandelduur was minimaal 3 maanden. Bij hormoongebruik bleek een significante reductie van 75% (95%-BI 64,3 tot 82,3) in de frequentie van opvliegers (gewogen gemiddelde verschil 18 opvliegers per week minder, 95%-BI −22.9 tot −13.0 ,
vergeleken met 57,7% (95%-BI 45,1 tot 67,7) bij placebogebruik. De ernst van de symptomen nam ook af ten opzichte van placebo (OR 0,13; 95%-BI 0,07 tot 0,23). De auteurs concludeerden dat orale oestrogenen effectief zijn in de behandeling van vasomotorische klachten, maar dat er tevens een aanmerkelijk placebo-effect is.
In een ander systematisch literatuuroverzicht werd de effectiviteit van geconjungeerde oestrogenen en estradiol onderzocht (32 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s). 61 De oestrogenen verminderden significant het aantal opvliegers per week: gebruik van oraal estradiol (dosering 1 tot 2 mg per dag) resulteerde in een gepoold gemiddeld verschil van –16,8 (95%-BI –23,4 tot –10,2) en gebruik van transdermaal estradiol in een gepoold gemiddeld verschil van –22,4 (95%-BI –35,9 tot –10,4).
Bijwerkingen hormoontherapie
RCT’s naar de effectiviteit van orale oestrogenen toonden dat pijnlijke borsten en onregelmatig vaginaal bloedverlies veel voorkomende bijwerkingen van hormoontherapie zijn. 61
Bij transdermale toediening zijn de meest voorkomende bijwerkingen erytheem en irritatie op de applicatieplaats. 62
Hormoontherapie en risico op veneuze trombo-embolie
Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van veneuze trombose en longembolie zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële
combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend.
In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht. 63 Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
Sequentiële combinatietherapie: de enige RCT was dusdanig klein (n = 348) dat geen
betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over het optreden van veneuze trombo-embolie (RR 3,00; 95%-BI 0,12 tot 73,14).
Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op veneuze trombo-embolieën bepaald na 1 (RR 3,59;
95%-BI 1,95 tot 6,61), 2 (RR 2,98; 95%-BI 1,88 tot 4,71), 3 (RR 2,54; 95%-BI 1,73 tot 3,72) en 5,6 jaar (RR 2,09; 95%-BI 1,60 tot 2,74). Het hormoongeassocieerde risico was groter bij toenemende leeftijd, obesitas en aanwezigheid van factor-V-Leiden-mutatie.
Pooling van deze data met die van een andere RCT (n = 4385, gemiddelde leeftijd 63 jaar) gaf een relatief risico bij 1 jaar gebruik van 4,3 (95%-BI 2,5 tot 7,3). Bij follow-up (n = 15.730, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën na beëindiging van de hormoontherapie normaliseerde (2,4 jaar na het stoppen: HR 0,95; 95%-BI 0,63 tot 1,44). 64
Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) werd het relatieve risico op veneuze trombo-emboliën bepaald na 2 jaar gebruik (RR 2,22; 95%-BI 1,12 tot 4,39).
In een systematisch literatuuroverzicht (8 observationele onderzoeken, 9 RCT’s), waarin sommige onderzoeksresultaten ook werden gepoold, werd de relatie tussen hormoontherapie (continue combinatietherapie en oestrogeenmonotherapie) en het risico op veneuze trombo-embolieën bij postmenopauzale vrouwen onderzocht. 65 Op basis van observationeel onderzoek (8
patiëntcontroleonderzoeken en 1 cohortonderzoek) bleek bij orale hormoontherapie gebruik het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogd (OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,4). Bij transdermaal hormoontherapiegebruik bleek dit risico echter niet verhoogd (OR 1,2; 95%-BI 0,9 tot 1,7). Ook uit de RCT’s bleek dat orale oestrogeenbehandeling het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogt (RR 2,1; 95%-BI 1,4 tot 3,1). Het risicoverhogende effect was het sterkst aanwezig in het eerste gebruiksjaar en bij vrouwen die al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie hadden. Er waren geen RCT’s naar het effect van transdermale hormoontherapie op het risico van veneuze trombo-embolieën.
Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in tabel 1.
Conclusie
Continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Het risicoverhogende effect is het sterkst in het eerste gebruiksjaar en bij protrombotische mutaties (zoals factor-V-Leiden-mutatie) en overgewicht, en in geval van continue combinatietherapie bij hogere leeftijd. Oestrogeenmonotherapie geeft ook een verhoogd risico op veneuze trombo- embolieën. Naar het optreden van trombo-embolieën bij sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht. Het is onvoldoende onderzocht wat het effect is van transdermale toediening van hormoontherapie op het risico op veneuze trombo-embolieën.
Hormoontherapie en risico op mammacarcinoom
Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van mammacarcinoom zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie, waarbij de hormonen oraal of transdermaal konden zijn toegediend.
In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht. 63 Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was
slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
Sequentiële combinatietherapie: 3 placebogecontroleerde RCT’s waren dusdanig klein (n = 168, 348 en 352; duur van de hormoontherapie 3 tot 10 jaar) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over een verhoogd risico op mammacarcinoom bij gebruik van hormoontherapie (respectievelijk RR 0,11; 95%-BI 0,01 tot 2,0, RR 2,00; 95%-BI 0,18 tot 21,85 en RR 3,91; 95%-BI 0,44 tot 34,64).
Observationeel onderzoek liet wel een verhoogd risico zien. Een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.084.110, gemiddelde leeftijd 56 jaar) toonde een verhoogd risico op mammacarcinoom bij minder dan 5 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie (RR 1,77;
95%-BI 1,59 tot 1,97). 9 In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met
mammacarcinoom, 29.868 controles) werd bij gebruik van sequentiële combinatietherapie een verhoogd risico op mammacarcinoom waargenomen vergeleken met vrouwen die geen
hormoontherapie gebruikten (bij gebruik tot 3 jaar: OR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,3, bij gebruik > 5 jaar: OR 1,7; 95%-BI 1,4 tot 2,0). 66
Continue combinatietherapie: uit de placebogecontroleerde RCT’s met continue
combinatietherapie, die zijn samengevat in een systematisch literatuuroverzicht, bleek na samenvoeging van de onderzoeksresultaten dat continue combinatietherapie het risico op mammacarcinoom na ruim 5 jaar verhoogt (bij 1 jaar gebruik RR 0,52; 95% BI 0,28 tot 0,96, bij 3 jaar gebruik RR 0,86; 95%-BI 0,62 tot 1,20, bij 5,6 jaar gebruik RR 1,26; 95%-BI 1,02 tot 1,56). 63 Observationeel onderzoek liet echter ook na korter gebruik een risicoverhogend effect zien. Zo resulteerde in een groot Brits prospectief cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) het gebruik van gecombineerde hormoontherapie
gedurende gemiddeld 3,3 jaar in een significante verhoging van het risico op mammacarcinoom (RR 1,62; 95%-BI 1,54 tot 1,71), bij een gebruik van gemiddeld 8,8 jaar was het RR 2,19 (95%-BI 2,10 tot 2,27). 67 Een eerder analyse van dit cohortonderzoek toonde een significante verhoging van het risico bij langer dan één jaar gebruik van hormoontherapie (RR 1,74; 95%-BI 1,60 tot 1,89 bij gebruik gedurende 1 tot 4 jaar). 9
In een Noors cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 30.118) hadden vrouwen die in het verleden de pil hadden gebruikt een hoger risico op mammacarcinoom, dan vrouwen die de pil niet hadden gebruikt (RR 2,3; 95%-BI 1,77 tot 2,99, respectievelijk RR 1,53; 95%-BI 1,18 tot 1,98. 68
In een onderzoek waarin gegevens uit een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608,
gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden gecombineerd met gegevens uit observationeel onderzoek (n
= 32.084) bleek dat gecombineerde hormoontherapie binnen 5 jaar na de menopauze resulteerde in een verhoogd risico op mammacarcinoom, maar niet wanneer later dan 5 jaar na de menopauze werd gestart (hazard ratio’s respectievelijk 1,77 [95%-BI 1,07 tot 2,93] en 0,99 [95%-BI 0,74 tot 1,31]). 64 69
Het verschil tussen de uitkomsten van RCT’s en observationeel onderzoek kan dan ook verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop werd begonnen met hormoontherapie. De meeste vrouwen in observationeel onderzoek startten met hormoontherapie rond de menopauze (overeenkomend met het gebruik in de praktijk), terwijl in RCT’s vrouwen gemiddeld veel later hormoontherapie kregen. 70 Tijdstip van aanvang en duur van gecombineerde hormoontherapie zijn dus bepalend voor de toename van het risico op mammacarcinoom. Zo is het risico ongeveer
anderhalf keer zo hoog, wanneer met gecombineerde hormoontherapie rond de menopauze wordt gestart en 5 jaar lang wordt gegeven (hazard ratio 1,64; 95%-BI 1,00 tot 2,68); bij gebruik van 10 jaar is dit risico ongeveer 2 keer zo hoog (2,19; 95%-BI 1,56 tot 3,08). 69
In een grote placebogecontroleerde RCT onder postmenopauzale vrouwen (n = 16.608,
gemiddelde leeftijd 63 jaar) vond bij 83% van de deelnemers follow-up plaats na stoppen van de continue combinatietherapie (gemiddelde gebruiksduur 5,6 jaar). Het risico op mammacarcinoom bleek ook na het beëindigen van de therapie verhoogd: gemiddeld 11 jaar na de start van de therapie bedroeg de hazard ratio (vergelijkbaar met het relatieve risico) 1,25 (95%-BI 1,07 tot 1,46). 71
Uit een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.129.025, postmenopauzale vrouwen, gemiddelde leeftijd 57 jaar) bleek dat het risico op mammacarcinoom tot 2 jaar na het stoppen met hormoontherapie (combinatietherapie, oestrogeenmonotherapie en tibolon) nog licht verhoogd was (RR 1,16; 95%-BI 1,08 tot 1,24). Na > 2 jaar werd het risico gelijk aan dat van vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt. De gemiddelde gebruiksduur van hormoontherapie was 3,7 jaar. 67
Oestrogeenmonotherapie: in RCT’s leidde het gebruik van oestrogeenmonotherapie niet tot een verhoogd risico op mammacarcinoom. 63 Maar ook hier bleek uit observationeel onderzoek wel een verhoogd risico op mammacarcinoom. 67 Gebruik van 3,4 jaar oestrogeenmonotherapie resulteerde in een relatief risico van 1,2 (95%-BI 1,1 tot 1,4) vergeleken met geen
hormoontherapie. Ook dit verschil tussen uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en
observationeel onderzoek kan verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop vrouwen met deze therapie startten 70 (tabel 1).
Conclusie
Hormoontherapie verhoogt het risico op mammacarcinoom wanneer hiermee gestart wordt rond de menopauze. Dit geldt zowel voor combinatietherapie als (in mindere mate) voor
oestrogeenmonotherapie. Eerder pilgebruik verhoogd het risico op mammacarcinoom extra. Na het stoppen van hormoontherapie na ruim drie jaar gebruik rond de menopauze verdwijnt het verhoogde risico op mammacarcinoom geleidelijk na ongeveer twee jaar.
Hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten
Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van hart- en vaatziekten zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeentherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend. In een systematisch literatuuroverzicht werden de
langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht. 63 Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
Sequentiële combinatietherapie: de enige placebogecontroleerde RCT was dusdanig klein (n = 352) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over risico op een myocardinfarct of acute hartdood na 3 jaar sequentiële combinatietherapie (RR 4,89; 95%-BI 0,24 tot 101,09).
Hetzelfde gold voor het risico op een CVA (RR 2,93; 95%-BI 0,12 tot 71,51).
Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op myocardinfarct en acute hartdood bepaald na 1 (RR 1,74; 95%-BI 1,05 tot 2,89), 2 (RR 1,49; 95%-BI 1,05 tot 2,12), 3 (RR 1,43; 95%-BI 1,05 tot 1,95) en 5,6 (RR 1,22; 95%-BI 0,98 tot 1,51) jaar. Pooling van deze data met die van een andere trials (bij 1 jaar gebruik: RCT met 4385 patiënten; bij 3 jaar gebruik: RCT met 777 patiënten) gaf relatieve risico’s bij 1 jaar gebruik van 1,9 (95%-BI 1,2 tot 3,0) en bij 3 jaar gebruik van 1,45 (95%- BI 1,07 tot 1,98).
Met betrekking tot het risico op een CVA liet de eerder genoemde grote RCT alleen vanaf een gebruik van 3 jaar een statistisch significant verhoogd risico zien (RR 1 jaar: 0,95 [95%-BI 0,49 tot 1,86]; 2 jaar: 1,31 [95%-BI 0,83 tot 2,06]; 3 jaar: 1,47 [95%-BI 1,02 tot 2,11]; 5,6 jaar: 1,34 [95%- BI 1,05 tot 1,72]). Na pooling van de data met die van de eerder genoemde kleinere RCT bleek het relatieve risico op een CVA na 3 jaar gebruik 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,1).
Bij follow-up van de grote RCT (n = 16.154, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat de verhoogde risico’s op myocardinfarct, acute hartdood en CVA na beëindiging van de combinatietherapie normaliseerden: 2,4 jaar na stoppen combinatietherapie was de hazard ratio (HR) respectievelijk 0,99 (95%-BI 0,72 tot 1,34), 0,96 (95%-BI 0,59 tot 1,56) en 1,16 (95%-BI 0,83 tot 1,61). 64
Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) was na 7,1 jaar oestrogeenmonotherapie het risico op myocardinfarct of acute hartdood niet verhoogd ten opzichte van placebogebruik (RR 0,95; 95%-BI 0,78 tot 1,14), maar het risico op CVA wel (RR 1,35; 95%-BI 1,08 tot 1,70).
Bij follow-up (n = 7645) bleek dat het verhoogde risico op CVA na beëindiging van
oestrogeenmonotherapie normaliseerde: 3,9 jaar gemiddeld na stoppen oestrogeentherapie:
hazard ratio (HR) 0,89; 95%-BI 0,64 tot 1,24. 64 72
In een Brits patiëntcontroleonderzoek (15.710 patiënten met een CVA en 59.958 controles, gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd de relatie onderzocht tussen orale en transdermale hormoontherapie en het risico op CVA. 73 De gegevens kwamen uit een groot langlopend eerstelijnsmorbiditeitregister. De relatieve risico’s werden gecorrigeerd voor veel andere risicofactoren voor een CVA, zoals diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie en rookgedrag.
Actuele gebruikers van orale combinatietherapie en gebruikers van oestrogeenmonotherapie liepen een overall hoger risico op een CVA dan niet-gebruikers (RR 1,24; 95%-BI 1,08 tot 1,41, respectievelijk RR 1,35; 95%-BI 1,16 tot 1,58). Bij nadere analyse werd deze risicoverhoging gezien bij gebruik langer dan een jaar (RR 1,35; 95%-BI 1,20 tot 1,52) en vooral bij een hoge dosering oestrogeen (bij < 50 microg/dag: RR 1,25; 95%-BI 1,12 tot 1,40; bij > 50 microg/dag: RR 1,48; 95%-BI 1,16 tot 1,90). Ook actuele gebruikers van hooggedoseerde (> 50 microg/dag) transdermale hormoontherapie hadden een verhoogd risico op een CVA (RR 1,89; 95%-BI 1,15 tot 3,11). Hoewel de resultaten van dit patiëntcontroleonderzoek vertekend kunnen zijn door niet- gemeten confounders (residual confounding), lijken deze toch robuust door het grote aantal deelnemers en het grote aantal confounders waarvoor gecorrigeerd is.
Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in tabel 1.
