University of Groningen Inflammatory Bowel Disease Visschedijk, Marijn

(1)

University of Groningen

Inflammatory Bowel Disease

Visschedijk, Marijn

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from

it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:

2018

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Visschedijk, M. (2018). Inflammatory Bowel Disease: 'New genes, rare variants & moving towards clinical

practice'. Rijksuniversiteit Groningen.

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Processed on: 23-7-2018 Processed on: 23-7-2018 Processed on: 23-7-2018

Processed on: 23-7-2018 PDF page: 159PDF page: 159PDF page: 159PDF page: 159

Addendum

Nederlandse Samenvatting

List of publications

Curriculum Vitae

Dankwoord

(3)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Processed on: 23-7-2018 PDF page: 160PDF page: 160PDF page: 160PDF page: 160 160

NEDERLANDSE SAMENVATTING

De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU) zijn chronische ontstekingsziekten van de darm (in het Engels, Inflammatory Bowel Diseases of IBD). De prevalentie in de Westerse wereld is ongeveer 100-200 per 100.000 mensen en er is een stijgende trend in incidentie en prevalentie in ontwikkelingslanden. Bij patiënten met CD kan de ontsteking het gehele maagdarmkanaal aantasten. De ontsteking/zweren kunnen zich manifesteren tot in de submucosa en er kunnen complicaties optreden zoals vernauwingen, abcessen en fistels. In CU beperkt de ontsteking zich tot de dikke darm en is alleen de bovenste laag van de mucosa aangetast. Naast ontsteking van het maagdarmkanaal, heeft 25% van de IBD patiënten ook klachten buiten het maagdarmkanaal, ook wel extra-intestinale manifestaties genoemd. Veel voorkomende extra-intestinale klachten zijn immuun-gemedieerd en hebben invloed op verschillende orgaansystemen, zoals de huid (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum), de ogen (uveïtis, episcleritis), wervelkolom (ankylosing spondylitis), of de lever (primary sclerosing cholangitis (PSC)). De klinische presentatie van IBD patiënten verschilt erg wat betreft locatie, ziekteactiviteit en ziektegedrag. De oorzaak van deze heterogene ziektepresentatie is veelal onbekend.

De pathogenese van IBD is multifactorieel; omgevingsfactoren (zoals roken, medicatie, het verwijderen van de blinde darm (appendectomie), dieet) en genetische factoren spelen een rol. Het ontstaan van de ziekte wordt echter nog niet volledig begrepen. De huidige hypothese is dat er een overactieve immuunrespons is in een genetisch gevoelige patiënt op de darmbacterie samenstelling (microbioom) van de darm.

De snelle ontwikkelingen op het gebied van genetica, zoals de mogelijkheden voor genotypering op grote schaal en sequencen middels next-generation sequencing technieken, hebben er voor gezorgd dat er een enorme vooruitgang is geboekt in het ontrafelen van de genetische achtergrond van IBD. Gedurende het werk beschreven in dit proefschrift, zijn meerdere meta-analyses van genoom-breder associatiestudies (GWAS) en trans-etnische associatie studies verricht. Deze studies hebben in totaal 242 met IBD geassocieerde genetische risico varianten geïdentificeerd. Gezamenlijk verklaren deze varianten ~13.1% en ~8.2% van het totale genetische risico op de ziekte voor CD en CU, respectievelijk.

(4)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Nederlandse Samenvatting

Primair scleroserende cholangitis (PSC) is een zeldzaam voorkomende cholestatische leverziekte. Circa 80% van de PSC-patiënten heeft ook IBD en worden ook wel PSC geassocieerde IBD patiënten genoemd (PSC-IBD). Genetisch onderzoek bij ~5000 PSC patiënten middels GWAS en genotyperings studies hebben in totaal 24 genetische geassocieerde risico varianten met PSC geïdentificeerd.

Dit proefschrift heeft als focus op ten eerste het identificeren van nieuwe en zeldzame genetische varianten van IBD en PSC en vervolgens de eerste stappen in het vertalen van onze genetische bevindingen naar de klinische praktijk. Dit proefschrift is onderverdeeld in een algemene inleiding op het onderwerp en vervolgens ingedeeld in drie thematische delen. Hierna volgt een samenvatting van de belangrijkste bevindingen per hoofdstuk.

Hoofdstuk 1 is een introductie waarin we de klinische karakteristieken van IBD beschrijven. We beschrijven de identificatie van IBD geassocieerde genetische risico varianten middels de nieuwste GWAS technieken en beschrijven de overlap tussen de genetische risico varianten en de onderliggende biologische pathways. We besluiten met de beschrijving hoe deze biologische pathways gebruikt kunnen worden als targets voor medicatie ontwikkeling en hoe dit ons kan helpen in de eerste stappen naar behandeling op maat voor de patiënt (precision medicine).

Deel I: Identificeren van nieuwe veelvoorkomende genetische risico varianten in IBD

In Hoofdstuk 2 hebben we nieuwe genetische risico varianten voor IBD willen identificeren door single nucleotide polymorfismen (SNPs) te prioriteren die gen-expressie beïnvloeden. GWAS maken gebruik van genotyperingsplatformen die de genetische code van honderdduizenden SNPs tegelijk bepalen in duizenden individuen en die daarna getest worden voor associatie met een bepaalde eigenschap of ziekte. Deze aanpak heeft een zeer strenge statistische correctie nodig door het grote aantal testen wat uitgevoerd wordt, waardoor werkelijk geassocieerde SNPs gemist kunnen worden door een gebrek aan power.

We hebben in Hoofdstuk 2 alleen die SNPs geselecteerd die ook gen-expressie beïnvloeden van nabijgelegen genen, zogeheten expressie quantitative trait loci (cis-eQTLs). Door deze strategie toe te passen neemt het aantal testen af en derhalve de power om significant geassocieerde SNPs te detecteren. Wij hebben deze strategie succesvol

(5)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

toegepast op de top-1000 SNPs van een publiekelijk beschikbare GWAS en hebben hierin 10 eQTL SNPs geïdentificeerd. Deze 10 eQTL SNPs hebben we gegenotypeerd in 2 cohorten van in totaal 1539 Nederlandse CD patiënten en 2648 niet-gerelateerde gezonde controles. Na associatie analyse hebben we UBE2L3 en BCL3 geïdentificeerd als nieuwe risico genen voor de ziekte van Crohn (CD).

Replicatiestudies van geïdentificeerde genetische geassocieerde risico varianten uit GWAS zijn belangrijk om terecht positieve associaties te onderscheiden van vals-negatieve associaties. In Hoofdstuk 3 hebben we een replicatiestudie verricht naar 3 geassocieerde risico genen met colitis ulcerosa (CU), geïdentificeerd door de Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2) en UK IBD Genetics Consortium. Twee van de drie genen, HNF4-α en CDH1, hebben we bevestigd in een genotyperingsstudie

in 821 Nederlandse CU patiënten en 1260 niet-gerelateerde gezonde controles.

Deel II: Identificatie en verkenning van de rol van zeldzame varianten in complexe ziekten

GWAS focussen zich op veel voorkomende varianten in de algemene populatie. Dit zijn SNPs met een frequentie van >5% in de populatie. Omdat natuurlijke selectie plaatsvindt tegen varianten die grote effecten hebben op het ontstaan van een ziekte (zoals varianten die leiden tot Mendeliaanse ziekten), zijn varianten die eiwitfunctie beïnvloeden meestal laag frequente varianten. Om deze laag frequente (frequentie tussen 1 en 5%) en zeldzame varianten (frequentie < 1%) op te sporen zijn andere technieken nodig dan GWAS. Deze technieken zijn sequencing technieken van bijvoorbeeld bekende genetische geassocieerde genetische loci, volledige exomen (WES) of genomen (WGS), of door gerichte genotypering van SNPs met behulp van de Illumina Exome chiparray. Tot nu toe zijn meerdere studies in IBD uitgevoerd met wisselend succes. In PSC zijn er geen eerdere sequencing- of exome-chiparray studies uitgevoerd.

In Hoofdstuk 4 hebben we een re-sequencing studie verricht met 122 geassocieerde genetische risico varianten in 790 CU Nederlandse patiënten. Hierbij hebben we gebruik gemaakt van een techniek waarbij DNA van patiënten gepoold en diep gesequenced (>30 keer coverage per patiënt) is. De sequence gegevens van 500 gezonde individuen van het Genoom van Nederland project zijn gebruikt als controle cohort. Na een uitgebreide kwaliteitscontrole en associatieanalyse werd follow-up genotypering van 177 varianten uitgevoerd in een onafhankelijk cohort van 1021 Nederlandse CU-patiënten en 1166 Nederlandse controles. Vervolgens werden negentien geselecteerde SNPs

(6)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Nederlandse Samenvatting

gegenotypeerd voor replicatie in 1064 Duitse CU patiënten en 3576 gezonde Duitse controles. Associatie analyse en gen-gepoolde analyses identificeerden een associatie van het MUC2-gen met Nederlandse CU patiënten. Deze associatie kon niet worden gerepliceerd in een Duits cohort (1026 CU patiënten, 3532 controles). Dit suggereert een populatie-specifieke bijdrage van zeldzame varianten aan CU.

In Hoofdstuk 5 hebben we de Illumina Exome-array gebruikt om laag frequente en zeldzaam varianten in PSC te bestuderen. Wij hebben een groot internationaal cohort van 1.243 PSC-patiënten gegenotypeerd en 10.038 populatie-gematchte gezonde controles met behulp van de Illumina Exome-array (Illumina, Inc., San Diego, CA). Na associatie analyse werden 5 genoom-breed laagfrequente varianten geassocieerd met PSC geïdentificeerd. Wij werken op dit moment aan de replicatiefase. Hierin zullen we 87 varianten analyseren, geselecteerd op basis van onze bevindingen in de ontdekkingsfase, in vier onafhankelijke cohorten van 2.401 PSC patiënten en 5.088 populatie-gematchte gezonde controles.

Deel III - De vertaling van genetische varianten naar de klinische praktijk

In de afgelopen jaren heeft het onderzoeksveld van genetica in IBD en PSC een enorme vooruitgang geboekt. In totaal zijn er nu 242 genetische varianten geassocieerd met IBD.

Bovendien zijn er een aantal causale (oorzakelijke) genen geïdentificeerd. De vertaalslag naar de functionele impact en de klinische gevolgen van de geassocieerde genetische varianten blijft echter achter. In dit proefschrift hebben we de een aantal stappen gezet in vertaalslag naar de klinische praktijk.

Om genotype-fenotype associaties goed te kunnen bestuderen in verschillende cohorten, is het belangrijk om een uniform classificatiesysteem te gebruiken. In de praktijk worden de Montreal-criteria voor IBD gebruikt. Het doel van Hoofdstuk 6 is het valideren van de Montreal-classificatie. Wij hebben dit gedaan door twintig geanonimiseerde medische dossiers te laten scoren door dertig medici met verschillende beroepen (gastro-enterologen gespecialiseerd in IBD, gastro-enterologen in opleiding en IBD-verpleegkundigen) en ervaringsniveaus met IBD-patiëntenzorg. Wij vonden een ‘goed’ tot ‘bijna perfecte’ overeenkomst tussen de medici voor alle Montreal items, met uitzondering van de ernst van de ziekte bij CU (‘matig’). Dit betekent dat we de Montreal-classificatie voor genotype-fenotype studies kunnen gebruiken, maar voorzichtig moeten zijn met de interpretatie van de ernst van de ziekte bij CU.

(7)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Een andere stap die we hebben genomen is het identificeren van genetische varianten die het ziektegedrag beïnvloeden, zogenaamde ziekte-modificerende genen (in Hoofdstuk 7). Dit blijken andere genen te zijn dan genen die het ontstaan van de ziekte beïnvloeden. Wij hebben hiervoor “extreme fenotypes” vergeleken: de ernstig CD groep, te weten CD patiënten met neiging tot fibrosevorming, gedefinieerd als twee keer een resectie van een stenoserend gebied van de dunne darm, versus de mild CD groep, te weten CD patiënten met een puur inflammatoir ziekte beloop (B1-fenotype), gedefinieerd als vijf jaar CD zonder aanwijzingen voor vernauwingen of fistelvorming. Voor analyse is gebruik gemaakt van de Immunochip en replicatie van de top SNP’s met Agena Bioscience in twee onafhankelijke case-control cohorten van in totaal 322 patiënten met fibrostenotisch CD en 619 patiënten met puur inflammatoir CD. Gecombineerde meta-analyse van deze patiënten populaties resulteerde in een genoom-breed significant signaal voor SNP rs11861007, (P = 6.09 × 10-11), gelokaliseerd op chromosoom 16, in lncRNA RP11-679B19.1, een lncRNA van onbekende functie en dicht bij exon 9 van het

WWOX-gen, dat codeert voor WW-domein-bevattende oxidoreductase. WWOX is een

bekend tumorsuppressorgen en bewijs in de literatuur ondersteunt de betrokkenheid van WWOX bij de vorming van fibrose.

Onze expressie analyses bevestigden de functie van WWOX als tumor-suppressorgen, door verhoogde expressie van Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) in WWOX-risico-alleldragers. CD-patiënten met het WWOX-risico-allel lijken een profibrotisch profiel te hebben. Om fibrotische complicaties te voorkomen, kan het raadzaam zijn om geen ontstekingsremmende geneesmiddelen voor te schrijven die de TGF-β-signalering in darmfibroblasten bij deze patiënten versterken.

Conclusie

In dit proefschrift hebben wij een aantal genetische risico varianten voor IBD geïdentificeerd en gerepliceerd, zeldzame varianten met CU en PSC geïdentificeerd en daarnaast een aantal stappen in de vertaalslag van genetische varianten naar de klinische praktijk gemaakt. De focus van de genetica van complexe ziekten in het algemeen is verschoven van het identificeren van genetische regio’s naar de identificatie van causale varianten en de effecten op genexpressie en functie. Hoewel precision medicine nog niet haalbaar is, komen de ontwikkelingen in de genetica van IBD dichter bij het direct verbeteren van de patiëntenzorg.

(8)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Nederlandse Samenvatting I List of Publications

LIST OF PUBLICATIONS

1. The 1000IBD project: multi-omics data of 1000 inflammatory bowel disease patients; Data release 1

Imhann F, Van der Velde KJ, Barbieri R, Alberts R, Voskuil MD, Vich Vila A, Collij V, Spekhorst LM, Van der Sloot KWJ, Peters V, Van Dullemen HM, Visschedijk MC*, Festen EAM*, Swertz MA*, Dijkstra G*, Weersma RK*

Submitted

*Shared last authors

2. Risk loci for inflammatory bowel disease are enriched in multigenic regulatory modules that act across cell types and encompass causative genes.

Dr. Yukihide Momozawa , Dr. Julia Dmitrieva , Dr. Emilie Theatre , Valérie Deffontaine , Dr. Souad Rhamouni , Dr. Benoit Charloteaux , Françoise Crins , Dr. Elisa Docampo , Mr. Mahmoud Elansary , Anne-Stephan Gori , Christelle Lecut , Rob Mariman , Myriam Mni , Cécile Oury , Ilya Altukhov , Dr. Dmitry Alexeev , Dr. Yurii Aulchenko , Leila Amininejad , Gerd Bouma , Frank Hoentjen , M Lowenberg , Bas Oldenburg , Marieke Pierik , Andrea van der Meulen-de Jong , Dr. Janneke van der Woude , Mrs. Marijn C Visschedijk , Prof. Mark Lathrop , Jean-Pierre Hugot , Prof. Rinse Weersma , Martine de Vos , Denis Franchimont , Prof. Severine Vermeire , Edouard Louis

Nat Commun. 2018 Jun 21;9(1):2427

3. The gut metagenomes of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Arnau Vich Vila, Floris Imhann, Valerie Collij, Soesma A. Jankipersadsing, Thomas Gurry, Zlatan Mujagic, Alexander Kurilshikov, Marc Jan Bonder, Xiaofang Jiang, Ettje F. Tigchelaar, Jackie Dekens, Vera Peters, Michiel D. Voskuil, Marijn C. Visschedijk, Hendrik M. van Dullemen, Daniel Keszthelyi, Morris A. Swertz, Lude Franke, Rudi Alberts, Eleonora A. M. Festen, Gerard Dijkstra, Ad A. M. Masclee, LifeLines cohort study, Marten H. Hofker, Ramnik J. Xavier, Eric J. Alm, Jingyuan Fu, Cisca Wijmenga, Daisy M.A.E. Jonkers, Alexandra Zhernakova, Rinse K. Weersma.

Science Translational Medicine, in press

4. Genomic and expression analyses identify a disease-modifying variant for fibrotic Crohn’s disease.

Marijn C. Visschedijk, Lieke M. Spekhorst, Shih-Chin Cheng, Ellen S. van Loo, B.H. Dianne Jansen, Tjasso Blokzijl, Hyunsuk Kil, Dirk J. de Jong, Marieke Pierik, Jeroen P.W.J. Maljaars, C. Janneke van der Woude, Adriaan A. van Bodegraven1, Bas Oldenburg, Mark Löwenberg,

(9)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Vincent B. Nieuwenhuijs, Floris Imhann, Suzanne van Sommeren, Rudi Alberts, Ramnik J. Xavier, Gerard Dijkstra, Klaas Nico Faber, C. Marcelo Aldaz, Rinse K. Weersma, Eleonora A.M. Festen

J Crohns Colitis. 2018 Jan 19. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy001.

5. Cohort profile: design and first results of the Dutch IBD Biobank: a prospective, nationwide biobank of patients with inflammatory bowel disease.

Spekhorst LM, Imhann F, Festen EAM, van Bodegraven AA, de Boer NKH, Bouma G, Fidder HH, d’Haens G, Hoentjen F, Hommes DW, de Jong DJ, Löwenberg M, Maljaars PWJ, van der Meulen-de Jong AE, Oldenburg B, Pierik MJ, Ponsioen CY, Stokkers PC, Verspaget HW, Visschedijk MC, van der Woude CJ, Dijkstra G, Weersma RK; Parelsnoer Institute (PSI) and the Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC).

BMJ Open. 2017 Nov 8;7(11):e016695. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016695.

6. Colon ischemia; Right-sided colon involvement has a different presentation etiology and worse outcome. A large retrospective cohort study in histology proven patients. Ten Heggeler LB, van Dam LJ, Bijlsma A, Visschedijk MC, Geelkerken RH, Meijssen MA, Kolkman JJ.

Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017 Feb;31(1):111-117

7. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease.

Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, Ter Steege RW, Huttenhower C, Dijkstra G, Xavier RJ, Festen EA, Wijmenga C, Zhernakova A, Weersma RK.

Gut. 2016 Oct 8. pii: gutjnl-2016-312135.

8. A protein-truncating R179X variant in RNF 186 confers protection against ulcerative colitis. Rivas MA, Graham D, Sulem P, Stevens C, Desch AN, Goyette P, Gudbjartsson D, Jonsdottir I, Thorsteinsdottir U, Degenhardt F, Mucha S, Kurki MI, Li D, D’Amato M, Annese V, Vermeire S, Weersma RK, Halfvarson J, Paavola-Sakki P, Lappalainen M, Lek M, Cummings B, Tukiainen T, Haritunians T, Halme L, Koskinen LL, Ananthakrishnan AN, Luo Y, Heap GA, Visschedijk MC; UK IBD Genetics Consortium.; NIDDK IBD Genetics Consortium., MacArthur DG, Neale BM, Ahmad T, Anderson CA, Brant SR, Duerr RH, Silverberg MS, Cho JH, Palotie A, Saavalainen P, Kontula K, Färkkilä M, McGovern DP, Franke A, Stefansson K, Rioux JD, Xavier RJ, Daly MJ, Barrett J, de Lane K, Edwards C, Hart A, Hawkey C, Jostins L, Kennedy N, Lamb C, Lee J, Lees C, Mansfield J, Mathew C, Mowatt C, Newman B, Nimmo E, Parkes M, Pollard

(10)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

List of Publications

M, Prescott N, Randall J, Rice D, Satsangi J, Simmons A, Tremelling M, Uhlig H, Wilson D, Abraham C, Achkar JP, Bitton A, Boucher G, Croitoru K, Fleshner P, Glas J, Kugathasan S, Limbergen JV, Milgrom R, Proctor D, Regueiro M, Schumm PL, Sharma Y, Stempak JM, Targan SR, Wang MH.

Nat Commun. 2016 Aug 9;7:12342.

9. Pooled Resequencing of 122 Ulcerative Colitis Genes in a Large Dutch Cohort Suggests Population-Specific Associations of Rare Variants in MUC2.

Visschedijk MC, Alberts R, Mucha S, Deelen P, de Jong DJ, Pierik M, Spekhorst LM, Imhann F, van der Meulen-de Jong AE, van der Woude CJ, van Bodegraven AA, Oldenburg B, Löwenberg M, Dijkstra G, Ellinghaus D, Schreiber S, Wijmenga C; Initiative on Crohn and Colitis.; Parelsnoer Institute., Rivas MA, Franke A, van Diemen CC, Weersma RK.

PLoS One. 2016 Aug 4;11(8):e0159609.

10. A large variety of clinical features and concomitant disorders in celiac disease- A cohort study in the Netherlands.

Spijkerman M, Tan IL, Kolkman JJ, Withoff S, Wijmenga C, Visschedijk MC, Weersma RK.

Dig Liver Dis. 2016 May;48(5):499-505.

11. Cell Specific eQTL Analysis without Sorting Cells.

Westra HJ, Arends D, Esko T, Peters MJ, Schurmann C, Schramm K, Kettunen J, Yaghootkar H, Fairfax BP, Andiappan AK, Li Y, Fu J, Karjalainen J, Platteel M, Visschedijk MC, Weersma RK, Kasela S, Milani L, Tserel L, Peterson P, Reinmaa E, Hofman A, Uitterlinden AG, Rivadeneira F, Homuth G, Petersmann A, Lorbeer R, Prokisch H, Meitinger T, Herder C, Roden M, Grallert H, Ripatti S, Perola M, Wood AR, Melzer D, Ferrucci L, Singleton AB, Hernandez DG, Knight JC, Melchiotti R, Lee B, Poidinger M, Zolezzi F, Larbi A, Wang de Y, van den Berg LH, Veldink JH, Rotzschke O, Makino S, Salomaa V, Strauch K, Völker U, van Meurs JB, Metspalu A, Wijmenga C, Jansen RC, Franke L.

PLoS Genet. 2015 May 8;11.

12. Spekhorst LM*, Visschedijk MC*, Weersma RK, Festen EAM Down the line from genome-wide association studies in IBD: the resulting clinical benefits and the outlook for the future.

Expert Rev Clin Immunol. 2015 Jan;11(1):33-44.

*Shared first authors

(11)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

13. Spekhorst LM*, Visschedijk MC*, Alberts R, Festen EAM, van der Wouden EJ, Dijkstra G, Weersma RK. Assessment of the Montreal classification for IBD reveals good inter-observer agreement but poor performance on disease severity.

World J Gastroenterol. 2014 Nov 7;20(41):15374-81.

14. van Sommeren S, Visschedijk MC, Festen EAM, de Jong DJ, Ponsioen CY, Wijmenga C, Weersma RK. HNF4α and CDH1 are associated with ulcerative colitis in a Dutch cohort

Inflamm Bowel Dis. 2011 Aug;17(8):1714-8.

15. Fransen K*, Visschedijk MC*, van Sommeren S, Fu JY, Franke L, Festen EA, Stokkers PC, van Bodegraven AA, Crusius JB, Hommes DW, Zanen P, de Jong DJ, Wijmenga C, van Diemen CC, Weersma RK. Analysis of SNPs with an effect on gene expression identifies UBE2L3 and BCL3 as potential new risk genes for Crohn’s disease.

Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3482-8

16. Visschedijk MC, Festen EA, Wijmenga C, Weersma RK. The genetic basis of inflammatory bowel disease unravelled by genetic association studies

Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153.

17. Visschedijk MC, van den Boomgaard P, Kouprie N, Lems SP, Hepkema BG. Characterization of a novel human leukocyte antigen-DQB1 allele, DQB1*030504.

(12)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

169

List of Publications I Curriculum Vitae

CURRICULUM VITAE

Marijn Caroline Visschedijk werd geboren op 7 september 1982 te Apeldoorn. Na het behalen van het gymnasium diploma aan het Veluws College te Apeldoorn, begon ze aan haar propedeuse Biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Na afronding hiervan, switchte zij in 2002 naar de studie Geneeskunde, eveneens aan de Rijksuniversiteit in Groningen. Gedurende de jeugd was ze een fanatiek schaakster met enkele Nederlandse titels en deelname aan meerdere Europese- en Wereld kampioenschappen. In de

studententijd werd het schaken ingeruild voor roeien onder andere in de damesacht van de GSR Aegir in 2003.

In januari 2009 startte zij de opleiding tot MDL-arts in de Isala Klinieken (opleiders Dr. M.A.C. Meijssen en Dr. J. Vecht) en vervolgens Universitair Medisch Centrum Groningen (opleiders Prof. dr. J.H. Kleibeuker en Dr. H.M. van Dullemen).

Gedurende de vooropleiding Interne Geneeskunde werden de eerste contacten gelegd met Prof. Dr. R.K. Weersma (Universitair Medisch Centrum Groningen) voor het doen van wetenschappelijk onderzoek. In 2011 werd de subsidie aanvraag voor arts-assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker subsidie (AGIKO-stipendium) van de ZonMW toegekend. Hierdoor werd het mogelijk om de opleiding met 2 jaar te verlengen om fulltime onderzoek te verrichtten op de afdeling genetica van het Universitair Medisch Centrum Groningen (afdelingshoofd Prof. dr. C. Wijmenga). Tijdens het promotietraject werd er tevens een onderzoeksstage verricht aan het Institute of Clinical Molecular Biology, Kiel University (Duitsland), Prof. dr. rer. nat. A. Franke.

Marijn heeft inmiddels haar opleiding tot MDL-arts afgerond en is per 1 mei 2017 begonnen als MDL-arts in Universitair Medisch Centrum Groningen, met als aandachtsgebied Inflammatoire darmziekten.

Marijn is getrouwd met Kees van der Vliet, samen hebben ze 2 zoons, Job en Mees.

(13)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

DANKWOORD

Ik heb jaren uitgekeken naar dit moment, het schrijven van het meest gelezen stuk uit mijn proefschrift. Het begon met een artikel voor het Nederlands Tijdschrift Voor Ge-neeskunde. Een fascinerende reis met ups en downs volgde en dit heeft geleid tot dit mooie proefschrift.

Wetenschappelijk onderzoek in combinatie met klinisch werk is alleen mogelijk met hulp van velen. Graag wil ik een aantal mensen persoonlijk bedanken.

Allereerst wil ik alle IBD en PSC patiënten bedanken voor het vrijwillige afstaan van hun bloed en ontlasting voor wetenschappelijk onderzoek. Dank voor jullie enthousiaste en belangeloze deelname aan onze vele onderzoeksprojecten, we vragen veel van jullie tijd en inzet.

Prof. Dr. R.K. Weersma, beste Rinse, waar zal ik eens beginnen? Zonder jou was dit proefschrift er nooit gekomen. Ik heb grote bewondering voor je enthousiasme, kennis en efficiëntie in het werk en dat zonder het menselijke aspect uit het oog te verliezen. Het is bijzonder om te zien hoe jouw onderzoeksgroep explosief is gegroeid.

Dank voor het vertrouwen in mij en de mogelijkheden die je mij hebt geboden. Ik kijk uit naar onze samenwerking in de komende jaren!

Prof. Dr. C. Wijmenga, beste Cisca, bedankt voor de mogelijkheden om als IBD-ers in jouw “coeliakie”-groep te werken. Ik vond het bijzonder om te zien hoe snel je alle pro-jecten doorziet en de juiste kritische vragen stelt. Het meemaken van je welverdiende Spinoza-prijs was erg speciaal. Ik heb ook erg genoten van de borrels en barbecues bij jou en Marten thuis.

Dr. C.C. van Diemen, beste Cleo, ik heb ontzettend veel van je geleerd over genetica, se-quencen en het lab. Geduldig beantwoordde jij mijn (domme) vragen en ziet problemen als uitdagingen, daar heb ik veel van geleerd. En ja, ik wil soms wat teveel en te snel… Bedankt ook voor je betrokkenheid als persoon en gezelligheid. Onze paden zullen vast nog eens kruizen, ik kijk er met plezier naar uit.

(14)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Dankwoord

Dr. E.A.M. Festen, beste Noortje, al jaren kwamen we elkaar tegen op de roeibaan, bij geneeskunde of een vriendin. Vanaf 2013 zijn we eigenlijk onafscheidelijk geweest in de wetenschap en kliniek. Dat dit zeer goed bevalt hoef ik je niet uit te leggen. Ik heb veel bewondering voor je drive en je grote wetenschapshart, je gaat het nog ver schoppen. Ik kijk er naar uit om komende jaren samen jou en de mannen voor de IBD-patiënten te gaan zorgen.

De beoordelingscommissie, Prof. Dr. G. Bouma, Prof. Dr. H.M. Boezen, Prof. Dr. P. Olinga, bedankt voor de vlotte en positieve beoordeling van mijn proefschrift.

IBD & Genetica, researchgroep

Lieke, je begon je onderzoek bij mij als student, maar werd als snel mede promovendus. We hebben wat mooie projecten neergezet, de aanhouder wint. Je positiviteit is bijzon-der en werkte ook bijzonbijzon-der goed op mijn stemming. Samen zouden we een paar daag-jes vastknopen aan het DDW-congres in San Diego, wat uiteindelijk een echte roadtrip is geworden. Een onvergetelijke ervaring. Dank dat je vandaag naast mij staat als para-nimf. Ik kijk ook al uit naar jouw promotie.

Suzanne, ons eerste artikel HNF4α in 2011 was het begin, jij als student en ik vanuit Zwolle. Het was super om mijn eerste echte onderzoeksjaar (2013) samen door te bren-gen. Ik heb veel van je geleerd, maar we hebben vooral ook erg veel gelachen. Je droge humor is top. Tot snel in Groningen.

Karin, lange avonden aan ons UBE2L3-project, lang geleden, erg gezellig. Je bent wel-overwogen een ander pad in geslagen, ik ben blij te horen dat je het erg naar je zin hebt.

Floris, je hebt zo’n andere persoonlijkheid dan ik. Ik heb veel respect voor je en ben blij dat ik je van dichtbij heb mogen leren kennen. Ik heb ook erg veel van je geleerd, met name onderhandelen en jezelf verkopen. Het was leuk om met je te sparren over van alles en gebruik te maken van elkaars kwaliteiten. San Diego was de kroon op onze tijd, we zullen altijd een Snickers bij de hand houden.

Rudi, zonder jou geen zwarte schermen en AWK. Dank voor al je hulp en relaxtheid. Succes in Singapore.

(15)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Dianne, onze engel in het lab. Nauwgezet en met veel plezier werk je je een slag in de rondte om alle projecten af te krijgen. Bedankt, met name voor je werk voor het WWOX artikel.

Ineke, Ini, je begon als ‘mijn’ student. Slim, integer en veel humor, leuk om samen met jou de coeliakie patiënten in kaart te brengen.

Niet direct bij mijn projecten betrokken, maar wel directe collega’s in de onderzoeks-groep. Bedankt, Valerie, Arnau, Michiel, Ruggero, Werna, Marjolein, Laura en Boude-wijn. Succes met jullie proefschriften.

De roadtrip vanuit San Diego was niet compleet zonder Elmire, Tobias en Jasper. We kenden elkaar nog nauwelijks vooraf, maar vanaf moment 1 was er een klik. Ik zal mijn sweet sixteen outfit met veel zorg bewaren.

Laboratorium

Als dokter red je het niet zonder echte genetici, labmensen en computerspecialisten. Dank voor jullie hulp, Matthieu, Astrid, Pieter, Bahram, Lude en co.

Mijn Engels laat nog steeds wat te wensen over, maar het gaat wel vooruit. Bedankt Kate en Jackie!

Zonder echt MDL-lab, ben je ook nergens. Klaas Nico, bedankt voor je kritische blik en optimisme. Ook Tjasso erg bedankt voor al je mooie kleuringen.

Gerard, wat heb jij een tomeloze hoeveelheid energie en ideeën. Bedankt dat ik daar gebruik van mocht maken voor het WWOX-project. Bedankt ook voor je vertrouwen, met veel plezier kijk ik uit naar de komende jaren in ons IBD-team.

Prof. dr. Aldaz, dear Marcelo and Hyunsuk, thanks for sharing your Wwox-mice. It was a great opportunity to be able to use the mice in our WWOX-project. I still do not agree with the editor.

(16)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Dankwoord

Dank ook aan het Parelsnoerinstituut, door deze unieke biobank werd het mogelijk om DNA van IBD patiënten uit het gehele land te verzamelen. Hier heb ik dankbaar gebruik van kunnen maken. De ICC (Initiative on Crohn and Colitis) heeft hier een zeer belang-rijke rol in gespeeld.

Geheel andere projecten, maar wel in hetzelfde schuitje. Bedankt Ettje, Zuzanna, Esther en Marijke voor de gezellige tijd en ook de baby-tips.

Kliniek

Een sandwich structuur in je opleiding (met 2 keer zwangerschapsverlof tussendoor) is zeer leerzaam en afwisselend, maar vraagt ook een hoop flexibiliteit. Niet alleen van de promovendus, maar ook van alle collega’s. Ik heb met veel AIOS samengewerkt, dank voor het inspringen en overnemen waar nodig. Hans, Hans, Anke Marije en de ‘spice girls’ uit Zwolle, Eva, Hedwig en Jessie. En de Groningers; Frans, Marjan, Mark, Reinier, Wouter, Rina, Alaa, Noortje, Ilona, Sanne, Maartje, Hilbert, Henk Marijn, Moniek, Ra-mon Michel, Sarah, Fleur, Bram, Janne, Dorien, Dorien en Lotte.

De MDL-opleiding afronden kan alleen in een goed opleidingsklimaat. Jan, Maarten, Juda en Hendrik, opleiders, dank voor de enthousiaste supervisie. Naast vakinhoude-lijk, hebben jullie mij geleerd wat je een goede dokter maakt. De opleiding bestaat niet zonder team, dank aan alle MDL-artsen uit Zwolle en Groningen (ook voor de leuke fietstochten en ski-trips).

Inmiddels zijn mijn voormalig opleiders in het UMCG nu mijn staf-collega’s. Ik heb met veel plezier met jullie de afgelopen 1,5 jaar samengewerkt en kijk uit naar wat er nog komen gaat.

Dank ook aan het secretariaat (Erna, Esther, Jurya) voor alle ondersteuning inclusief uitzoeken van de Macarons, versturen van enquêtes en proefschriften.

Zonder steun van poli/kliniek secretaresses en (scopie)verpleegkundigen is goede pati-entenzorg niet mogelijk, bedankt ook voor alle gezellige kletspraat. Speciaal wil ik het IBD-team bedanken, we groeien en groeien waarbij topklinische zorg hoog in het vaan-del staat.

(17)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

Vrienden/Familie

Lieve vrienden, (oud)buurtjes, Dames 2003, sportmaatjes, co-genootjes dank dat jullie er zijn. Jullie zorgen voor de nodige afleiding, plezier en speciale momenten. Ook al is het door alle drukte en kinderen niet mogelijk om iedereen even vaak te zien, het is erg leuk dat als het wel lukt het als vanouds is.

Marijke, Mathilde en Karlijn, op onze bruiloft 6 jaar geleden stonden jullie naast mij, heel fijn dat jullie er ondanks de verre reisafstanden bij mijn verdediging zijn.

Ooms, tantes, neefjes en nichtjes, in grote getalen, altijd interesse en goede oppashulp. Wij werden opgevoed met de norm dat familie erg belangrijk is, en ik begin dat steeds meer te begrijpen, dank daarvoor.

Jan, Cora & Ton, John & Lesley, Noortje & Mike -Wietske, Bas, Jiske-, Frank & Denise -Veerle-, ik bof maar met zo’n explosief groeiende extra familie. Dank voor jullie steun en alle gezelligheid.

Annemarie en Gillian, lieve zusjes en paranimfen. Leuk om te zien hoe we veel op elkaar lijken en soms ook weer niet. Vaak hebben we aan 1 woord genoeg (en dat helpt om ’30 seconds’ te winnen), dank dat jullie bij mijn verdediging naast mij staan. Samen met Matth -Tijn, Floris-, Zimri -Zita, Dante- is het altijd groot feest en chaos.

Lieve papa en mama, dank voor jullie onvoorwaardelijke steun in alles. Jullie hebben mij altijd vrij gelaten om mijn eigen keuzes te maken en ook al is dit proefschrift abra-cadabra voor jullie, het heeft jullie er niet van weerhouden steeds interesse te tonen.

(18)

521405-L-sub01-bw-Visschedijk

175

Dankwoord

En tot slot mijn lieve mannen.

Job en Mees, kleine proefschrift vertragers, mijn geluk door jullie komst is niet met woorden te omschrijven. Ik geniet er enorm van om te zien hoe jullie de wereld ont-dekken en er voor zorgen dat al het andere bijzaak is.

Lieve Kees, alweer bijna 15 jaar samen, bedankt voor ALLES!

(19)