SUMMARY, DISCUSSION AND FUTURE

(1)

University of Groningen

Acknowledging differences in Acute Kidney Injury Koeze, Jacqueline

DOI:

10.33612/diss.129582657

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:

2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Koeze, J. (2020). Acknowledging differences in Acute Kidney Injury: a complex clinical syndrome in critically ill patients. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.129582657

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

Download date: 24-06-2021

(2)

545541-L-bw-Koeze 545541-L-bw-Koeze 545541-L-bw-Koeze 545541-L-bw-Koeze Processed on: 9-7-2020 Processed on: 9-7-2020 Processed on: 9-7-2020

Processed on: 9-7-2020 PDF page: 181PDF page: 181PDF page: 181PDF page: 181

181

Chapter8

SUMMARY, DISCUSSION AND FUTURE

PERSPECTIVE

(3)

182

(4)

183 Summary and discussion

This thesis addresses several aspects of acute kidney injury (AKI). The main conclusions of the separate s will be summarized and discussed below.

In chapter 2, we showed that application of the different definitions of AKI, i.e. the Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage (RIFLE), Acute Kidney Injury Network (AKIN) or Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) resulted in different incidences of AKI, which varied from 15 to 20%. In other words, one patient may not be diagnosed with AKI using RIFLE but may fulfil AKI criteria using the AKIN or KDIGO definition. This difference in incidence mainly results from whether the urine output criteria are applied or not. Regardless of the definition used, the AKI incidence increases to approximately 36% when the urine output criteria are applied. Patients only fulfilling the urine output criteria are less severely ill. Different underlying mechanisms may play a role in patients that only suffer from reduced urine output without any rise in serum creatinine. It is important to address these differences in patient characteristics since it may influence differences in long-term outcome as well.

The first initiatives to develop a definition for AKI aimed to facilitate uniform reporting of renal failure.[1] We should therefore, uniformly use AKI definitions and outcomes when interpreting and comparing study results. However, there are various ways in how the current KDIGO guidelines can be and are applied, which has recently been described by Thomas et al.[2] The choice of which baseline serum creatinine is used, whether only the serum creatinine criteria are applied or if the urine output criteria are also taken into account, all affect incidences and outcomes in studies. For short- and long-term outcomes not only the incidence, severity or progression of AKI after a specific time following ICU admission may be of importance, also the duration of AKI will likely influence outcome. Wiersema et al. developed a method which takes all these factors into account, which they define as the AKI burden.[3] AKI burden assesses both AKI severity and AKI duration during ICU admission and is associated with 90-day mortality.[3] Although mortality is an easy-to-measure and ‘objective’ outcome, surviving patients vary widely in terms of their health. Some patients may fully recover from AKI however others may suffer from chronic kidney disease (CKD) or even become dependent on chronic renal replacement therapy (RRT) after they survived their ICU admission.[4, 5] It has been well reported that CKD and RRT dependency have substantial impact on quality of life (QoL) of patients.[6, 7] In future research the outcomes severity of CKD, RRT dependency and QoL, need to be assessed in critically ill patients.

Prediction of AKI may be useful in case preventive measures would be available. In chapter 3, 4 and 5, we studied factors associated with AKI.

In chapter 3, we showed that some variables in clinical examination, for example increased heart rate, subjective cold extremities and prolonged capillary refill time (CRT), were able to predict, with moderate accuracy, the incidence of AKI on day 2 or 3 of ICU admission. The results of this study suggest that these findings at clinical examination may help to identify patients at increased

Summary, discussion and future perspective

(5)

184

risk for developing AKI. Advantages of the aforementioned clinical signs are the fact that they are cheap and readily available. On the other hand, it has to be acknowledged that these signs are dependent on timing, because these clinical signs can change over time. Timing of admission to the ICU can vary widely in the course of illness and this also influences the effect of resuscitation efforts on the clinical signs. The variables associated with AKI in this chapter were predominantly related to shock and left ventricular function.

In chapter 4, we showed that besides a lower mean arterial pressure (MAP), a reduced right ventricular function was associated with AKI during the first 72 hours of ICU admission. Moreover, there was no association between AKI and cardiac index, i.e. the left ventricular function. The observation that, in this population, right ventricular function has an association with AKI while left ventricular function parameters, such as cardiac index, did not show this association, suggests that venous congestion is also a factor in the underlying mechanism of kidney failure. Other variables associated with venous congestion, namely positive fluid balance, peripheral edema and higher central venous pressure (CVP) have shown to be associated with AKI development.[8, 9] Whether these factors are causative for AKI or are caused by – pathophysiological mechanisms involved in – AKI remains difficult to study.[10]

Besides clinical examination and ultrasound, biomarkers can be used to predict AKI. In critically ill patients several biomarkers have been studied.[11–13] One of the frequently studied biomarkers is neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL).[14] In chapter 5, we showed that plasma NGAL at admission as a biomarker for AKI was not of additive predictive value in predicting AKI progression during the first 48 hours of ICU admission. The prediction of AKI progression did not improve significantly by adding NGAL at admission to a basic clinical predictive model, using age, sex and the presence of diabetes mellitus, or to a full multivariable model, consisting of the variables from the basic model and body mass index, admission type and serum creatinine at admission. Different from other studies, we analyzed the additive value of NGAL to variables predictive of AKI progression in an all-comer population. Most others studied the univariable predictive value of NGAL, the diagnostic accuracy of NGAL, or studied the predictive value of NGAL in a more selected population, such as after cardiac or abdominal surgery.[15, 16] Furthermore, different AKI definitions and outcomes were used in those studies.[17–26] Bearing in mind the heterogeneous population that suffers from AKI and the – scarce – positive studies in more homogeneous populations it is likely that different aspects of the possible causal mechanisms play a role in varying patient populations. It seems therefore idle to search for ‘the holy grail’, one factor or biomarker that explains or predicts AKI in all critically ill patients. Future research should focus on identifying combinations of biomarkers in well-defined patient populations.

The biomarkers that have been studied in the past represent injury at different levels in the kidney and therefore future research should focus on the different mechanisms that cause AKI in varying patient populations. Furthermore, research regarding AKI is hampered by the lack of a robust ‘golden standard’. Serum creatinine is a functional biomarker which is influenced by other factors than kidney function alone. The fact that serum creatinine is a functional biomarker and is influenced by other factors interferes with studies concerning other kidney injury or damage

Chapter 8

(6)

185 biomarkers. Biomarkers that theoretically are better representatives of kidney injury may fail to be recognized in research studies because they are compared with serum creatinine in the definition of AKI. The aim of biomarkers should be to identify patients at risk of AKI early, which allows timely effective interventions. In addition, biomarkers should reflect the course and outcome of AKI.

Ideally, large cohort studies that take into account multiple biomarkers in plasma as well as in urine, should be conducted. These cohorts should be large enough to conduct predefined subgroup analyses to assess possible AKI subtypes reliably.

To understand the underlying mechanisms of AKI better and explore the potential clinical possibilities of AKI biomarkers it is essential to investigate the timing of certain changes in the kidney in patients with critical illness. As explained before, different biomarkers reflect different types of injury at different levels in the kidney.[11, 13] As patients do not present at a fixed time after the injury to the kidney has occurred, the expression of biomarkers may occur at different time points in the process of AKI. Furthermore, different eliciting factors for AKI may induce different changes in the kidney. The results of chapter 6 underline the theory that different mechanisms and sub phenotypes of AKI exist. Not all patients with clinically defined septic AKI had the same expression of AKI biomarkers NGAL or kidney injury molecule (KIM)-1. This suggests different responses to the same clinical syndrome ‘sepsis’ and may imply different pathophysiological mechanisms.

Furthermore, previous research has shown that NGAL expression is not equal in all glomeruli but varies within the kidney, suggesting not only heterogeneity in patients but also in glomeruli.

[27] These observations explain why a single biomarker is likely to be incapable of predicting AKI (progression) in critically ill patients. Moreover, the heterogeneity in biomarker expression may be caused by a genetic predisposition or epigenetic changes induced by critical illness. Vilander et al. conducted a systematic review on the association between genetic predisposition and AKI in critically ill patients. The included studies were of limited quality and conclusive predisposing genetic variants could not be determined.[28]

If more insight is gained in factors contributing to the development of AKI it may be possible to initiate – patient-specific – preventive measures to prevent AKI or progression of AKI. When the AKI incidence and severity can be reduced the attributable morbidity (CKD) and mortality could be reduced as well. The attempt to improve AKI-related outcome, defined by a combination of a reduction in AKI progression during the first 48 hours of ICU admission, need for RRT, and ICU mortality was not successful. In chapter 7, we described the results of the introduction of an AKI care bundle, the ‘Save the Kidney’-bundle. We implemented a care bundle based on the components of the KDIGO guideline. In this pragmatic, before – after intervention study we saw no beneficial effect of this care bundle. These results are not in line with the few studies that evaluated AKI care bundles. In patients after cardiac surgery care bundles demonstrated to be effective in reducing AKI incidence and severity.[15] Moreover, in patients after abdominal surgery an AKI care bundle reduced AKI incidence and hospital mortality.[16] However in both these studies care bundles were applied to selected patients with increased risk for AKI. Several factors may have contributed to the results of our study. Uniformly applying the same intervention (the

(7)

186

bundle) to different types of patients may actually induce harm. A possible cause for the negative results of our study could be the increased fluid resuscitation with possible adverse effects on outcome. Large randomized studies on optimal fluid therapy are ongoing.[29, 30] Also, the reductions in antibiotic dosing, propagated by the bundle, may have led to insufficient treatment of infections. Therapeutic drug monitoring might reduce antibiotic dosing to such a level that adverse effects are prevented and sufficient treatment remains.[31] Research has shown that some patients are at increased risk for developing AKI than others.[32] For example, older patients are more likely to develop AKI compared with younger patients. The higher risk of developing AKI in older patients may be due to existing damage to the kidney because of a higher prevalence of diabetes mellitus, hypertension, medication use and previous episodes of AKI in older patients.

Awaiting possible therapeutic interventions research should focus on identifying patients or patient populations at increased risk for AKI. Protecting these patients from (more severe) AKI, with for instance care bundles aiming at specific factors contributing to AKI in these patients, may influence the incidence and severity of AKI and the long-term outcome of these patients.

Future perspectives

Overall this thesis shows that the attempts to develop a uniform AKI definition has increased awareness of AKI but has also shown that these uniform definitions do not appreciate the differences between patients who fulfil these AKI definitions. We must seek for a better way to define AKI, acknowledging the differences in patients, including different predispositions, different triggers and different co-morbidities. These differences most likely explain why studies concerning biomarkers or care bundles have conflicting results. If we do not acknowledge these differences further research will stay inconclusive. Future research should focus on identifying these differences, which relate to predisposing factors, triggers for AKI and differences in pathophysiological mechanisms.

Ideally a future study should be a large cohort of well-described critically ill patients that allows assessment of all these differences. The included patients should be defined by predisposing factors such as the presence of diabetes mellitus and/or hypertension, medication use and dosage, especially those reflecting severity of diabetes mellitus (e.g. metformin, insulin) and those with effect on kidney perfusion (e.g. angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin type 2 antagonists (AT2A)). Furthermore, a detailed reason for admission should be recorded as well as the ultimate diagnosis. In case of sepsis as the reason for admission, primary source and causal micro-organism should be recorded. In the included patients daily evaluation should take place concerning fluid balance, laboratory markers and vasopressor needs amongst others. Moreover, these patients should be analysed concerning genetic predisposition , as has been shown by Vilander et al, who confirmed an association between polymorphisms in two genes with AKI stage 2 and 3 in the FINNAKI cohort, and epigenetic changes during critical illness.

[33, 34] Gathering and combining this information in all patients in a large population gives the opportunity to better identify AKI sub phenotypes and ultimately develop treatment strategies for these specific AKI sub types. Patients included in this cohort study should be followed with yearly evaluation of their QoL using questionnaires. Furthermore, their renal function should be analysed to elucidate the effect of AKI of long-term outcomes in critically ill patients.

Chapter 8

(8)

187 References

Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004;8:R204-12.

Thomas ME, Blaine C, Dawnay A, et al. The definition of acute kidney injury and its use in practice. Kidney Int 2015;87(1):62-73

Wiersema R, Eck RJ, Haapio M, et al. Burden of acute kidney injury and 90-day mortality in critically ill patients. BMC Nephrol 2019;21(1):1.

Gammelager H, Christiansen CF, Johansen MB, et al. Five-year risk of end-stage renal disease among intensive care patients surviving dialysis-requiring acute kidney injury: a nationwide cohort study. Crit Care 2013;17:R145.

Wald R, Quinn RR, Luo J, et al. Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis. JAMA 2009;302:1179–85.

Chin HJ, Song YR, Lee JJ, et al. Moderately decreased renal function negatively affects the health-related quality of life among the elderly Korean population: A population-based study. Nephrol Dial Transplant 2008;23(9):2810-7.

Fukuhara S, Lopes AA, Bragg-Gresham JL, et al. Health-related quality of life among dialysis patients on three continents: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int. 2003;64(5):1903-10 Vaara ST, Korhonen AM, Kaukonen KM, et al. Fluid overload is associated with an increased risk for 90- day mortality in critically ill patients with renal replacement therapy: data from the prospective FINNAKI study. Crit Care 2012;16(5):R197.

Chen KP, Cavender S, Lee J, et al. Peripheral edema, central venous pressure, and risk of AKI in critical illness. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11(4):602-8.

Ostermann M, Straaten HMO van, Forni LG. Fluid overload and acute kidney injury: Cause or consequence?

Crit. Care 2015;19:443

Mårtensson J, Martling CR, Bell M. Novel biomarkers of acute kidney injury and failure: Clinical applicability.

Br. J. Anaesth 2012;109(6):843-50

Alge JL, Arthur JM. Biomarkers of AKI: A review of mechanistic relevance and potential therapeutic implications. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10(1):147-55

Siew ED, Ware LB, Ikizler TA. Biological markers of acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol 2011;22(5):810- 20

Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 2003;14:2534–43

Meersch M, Schmidt C, Hoffmeier A, et al. Prevention of cardiac surgery-associated AKI by implementing the KDIGO guidelines in high risk patients identified by biomarkers: the PrevAKI randomized controlled trial. Intensive Care Med 2017;43:1551–61.

Göcze I, Jauch D, Götz M, et al. Biomarker-guided Intervention to Prevent Acute Kidney Injury After Major Surgery: The Prospective Randomized BigpAK Study. Ann Surg 2017;267:1013–20.

de Geus HR, Bakker J, Lesaffre EM, le Noble JL. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin at ICU admission predicts for acute kidney injury in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:907–14.

Cruz DN, de Cal M, Garzotto F, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early biomarker for acute kidney injury in an adult ICU population. Intensive Care Med 2010;36:444–451.

Bagshaw SM, Bennett M, Haase M, et al. Plasma and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin in septic versus non-septic acute kidney injury in critical illness. Intensive Care Med 2010;36:452–61.

1

2 3 4

5 6

7 8

9 10 11 12 13 14 15

16 17 18 19

(9)

188

Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery--a prospective cohort study. Crit Care Med 2009;37:553–60.

Tuladhar SM, Puntmann VO, Soni M, et al. Rapid detection of acute kidney injury by plasma and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin after cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Pharmacol 2009;53:261–6.

Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H, et al. Postoperative biomarkers predict acute kidney injury and poor outcomes after adult cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2011;22:1748–57.

Koyner JL, Garg AX, Coca SG, et al. Biomarkers predict progression of acute kidney injury after cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2012;23:905–14.

Constantin JM, Futier E, Perbet S, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early marker of acute kidney injury in adult critically ill patients: a prospective study. J Crit Care 2010;25:176.

e1-176.e6.

Royakkers AA, Bouman CS, Stassen PM, et al. Systemic and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalins are poor predictors of acute kidney injury in unselected critically ill patients. Crit Care Res Pract 2012;2012:712695

Pickering JW, Endre ZH. The clinical utility of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute kidney injury. Blood Purif 2013;35:295-302.

Aslan A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, et al. Kidney histopathology in lethal human sepsis. Crit Care 2018;22:353–9.

Vilander LM, Kaunisto MA, Pettilä V. Genetic predisposition to acute kidney injury - A systematic review.

BMC Nephrol 2015;16:197

Vaara ST REVERSE-AKI Randomized Controlled Pilot Trial - Full Text View - ClinicalTrials.gov. https://

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03251131. Accessed 10 Dec 2019

Meyhoff TS, Hjortrup PB, Møller MH, et al. Conservative vs liberal fluid therapy in septic shock (CLASSIC) trial—Protocol and statistical analysis plan. Acta Anaesthesiol Scand 2019;63:1262-71

Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Clinical implications of antibiotic pharmacokinetic principles in the critically ill. Intensive Care Med 2013;39:2070–82.

Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med 2014;371:58–66.

Vilander LM, Kaunisto MA, Vaara ST, Pettilä V; FINNAKI study group. Genetic variants in SERPINA4 and SERPINA5, but not BCL2 and SIK3 are associated with acute kidney injury in critically ill patients with septic shock. Crit Care 2017;21(1):47.

Nisula S, Kaukonen KM, Vaara ST, et al. Incidence, risk factors and 90-day mortality of patients with acute kidney injury in Finnish intensive care units: the FINNAKI study. Intensive Care Med 2013;39:420–8.

20 21

22 23 24

25

26 27 28 29 30 31 32 33

34 Chapter 8

(10)

189

(11)

190

(12)

191 Nederlandse samenvatting

Nieren filteren het bloed zodat vocht en afvalstoffen kunnen worden uitgescheiden via de urine.

Bij intensive care (IC) patiënten functioneren de nieren vaak niet goed. Het acuut niet goed functioneren van de nieren (en daarmee de ophoping van de afvalstof kreatinine of het te weinig uitscheiden van urine) wordt acute nierinsufficiëntie; in het Engels acute kidney injury (AKI) genoemd. In dit proefschrift wordt acute nierinsufficiëntie bij patiënten die opgenomen zijn op de IC onderzocht.

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 80.000 mensen opgenomen op de IC, 1 per 200 inwoners.

De redenen voor een IC opname zijn zeer verschillend: na grote chirurgische ingrepen, na een ongeluk (trauma) of in verband met een verminderd bewustzijn door een neurologische aandoening. Ook kunnen mensen op de IC worden opgenomen in verband met een veel te lage bloeddruk (hemodynamische instabiliteit) of kortademigheid (respiratoire insufficiëntie) wat wordt veroorzaakt door bijvoorbeeld een infectie (sepsis, bloedvergiftiging). Op de IC worden patiënten bewaakt, orgaanfuncties kunnen worden ondersteund en de onderliggende aandoening wordt – waar mogelijk – behandeld.

Ondanks alle behandel – en ondersteunende mogelijkheden lopen IC-patiënten een verhoogd risico dat één of meer van hun organen gaan falen. De nieren zijn één van de organen die hier erg vatbaar voor zijn, aangezien de redenen voor een IC opname, zoals de eerder genoemde lage bloeddruk, een infectie of de behandeling daarvan belastend zijn voor het functioneren van de nieren.

Elke IC-patiënt die tijdens zijn/haar opname AKI ontwikkelt heeft een verhoogde kans om op de IC te overlijden. Deze kans neemt toe bij een toenemende ernst van AKI en kan zelfs oplopen tot 50% bij patiënten die nierfunctie vervangende therapie (renal replacement therapy (RRT)) nodig hebben. Bij patiënten met AKI die hun IC opname overleven kan AKI naar verloop van tijd nog leiden tot een verminderde nierfunctie (chronische nierinsufficiëntie). Hierdoor houden deze patiënten een verhoogd (vroegtijdig) overlijdensrisico.

De belangrijkste conclusies van de onderzoeken in dit proefschrift worden hieronder voor de niet-medisch geschoolde belangstellenden kort samengevat en bediscussieerd.

Sinds 2004 is er een definitie voor AKI. Deze definitie is over de jaren – subtiel – aangepast, en van naam veranderd, van Risk, Injury, Failure, Loss and End-Stage (RIFLE) naar Acute Kidney Injury Network ( AKIN) naar de huidige Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) definitie.

In hoofdstuk 2 wordt aangetoond dat het toepassen van die verschillende definities van AKI) resulteert in verschillen in de registratie van het aantal nieuwe gevallen van AKI tijdens een IC opname (incidentie van AKI) met een variatie tussen de 15 en 20% op basis van het kreatinine in het bloed. Met andere woorden, het kan voorkomen dat een patiënt niet voldoet aan de AKI criteria wanneer gebruik wordt gemaakt van de RIFLE definitie, maar dat deze zelfde patiënt dat

Nederlandse samenvatting

(13)

192

wél doet wanneer de criteria van de AKIN of KDIGO definitie zouden worden toegepast. Ook de ernst van AKI kan anders zijn wanneer gebruik wordt gemaakt van een andere definitie.

Niet alleen de definitie, ook het criterium dat wordt gebruikt (de hoeveelheid kreatinine in het bloed, de urine productie of een combinatie van beide) beïnvloedt het aantal gevallen van AKI.

Zo neemt het aantal gevallen van AKI toe tot ongeveer 36% wanneer naast de kreatinine in het bloed ook de urine productie als criterium wordt toegepast. Dit terwijl patiënten die alleen voldoen aan de urine productie criteria juist minder ernstig ziek zijn. In die gevallen kan het zijn dat andere onderliggende oorzaken een verklaring geven voor een verminderde urine productie.

Het is belangrijk deze verschillen in kenmerken van patiënten te herkennen, aangezien deze verschillen de lange termijn uitkomsten (chronisch nierfalen, overlijden op langere termijn) van AKI patiënten mogelijk kunnen beïnvloeden.

Het initiatief uit 2004 om één definitie voor AKI te ontwikkelen werd genomen om onderzoeken met betrekking tot nierfalen beter te kunnen vergelijken. Om onderzoeken daadwerkelijk goed met elkaar te kunnen vergelijken zou deze AKI definitie door iedereen op dezelfde manier moeten worden toegepast. Recent is beschreven dat de manier waarop de definitie uit de KDIGO richtlijn wordt gehanteerd sterk kan verschillen. Naast de verschillende definities kan er dus ook nog sprake zijn van verschillende interpretaties van een definitie. Dit maakt vergelijkend onderzoek nog een stuk complexer en pleit dus voor meer uniformiteit.

De verschillen in interpretatie kunnen zitten in de keuze om alleen het kreatinine in het bloed als criterium te gebruiken of dat de combinatie van kreatinine in het bloed en de hoeveelheid urine productie criteria worden toegepast. Ook de keuze voor de uitgangswaarde van het kreatinine waarmee vergeleken wordt (de waarde van een jaar voor IC opname, tijdens de ziekenhuis opname of dat er wordt uitgegaan van een (berekende) normale waarde) verschilt tussen onderzoeken. Verder kunnen voor de urine productie verschillende meetmethodes worden toegepast: men kan elk uur precies meten hoeveel een patiënt plast, of deze urine productie over een periode van 6, 12 of 24 uur middelen. De keuzes die hierin worden gemaakt, beïnvloeden of een patiënt aan de definitie van AKI voldoet en dus het aantal nieuwe gevallen van AKI tijdens een IC opname. De verschillen in het aantal nieuwe gevallen hebben weer een effect op onderzoek naar de uitkomsten van het herstel van patiënten (chronisch nierfalen, overlijden op langere termijn). Er worden tenslotte verschillende patiënten onderzocht als de definities verschillend worden toegepast.

De uitkomst op korte - en lange termijn wordt niet alleen bepaald door het optreden van AKI an sich, maar ook door de ernst van de AKI en de eventuele toename in ernst van AKI. Daarnaast is het voor de uitkomst van belang of, en hoe lang AKI aanhoudt. Wiersema et al ontwikkelden een methode die rekening houdt met al deze factoren: de AKI-last. AKI-last houdt rekening met de ernst en de duur van AKI tijdens een IC opname. Deze AKI-last is geassocieerd met het risico op overlijden binnen 90 dagen na IC opname.

(14)

193 Het overlijden gedurende de IC-opname is eenvoudig te meten, maar er zijn grote verschillen in de uitkomsten van patiënten die een IC opname overleven: patiënten kunnen volledig herstellen van AKI, kunnen op de langere termijn chronische nierfalen ontwikkelen of zelfs afhankelijk blijven van dialyse. Zowel chronisch nierfalen als het afhankelijk zijn van dialyse heeft een grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten. In toekomstig onderzoek moeten al deze factoren worden meegenomen in het bepalen van de uitkomst van patiënten met AKI gedurende IC opname.

Het voorspellen of een patiënt AKI krijgt tijdens een IC opname kan van belang zijn wanneer er beschermende maatregelen voor AKI patiënten beschikbaar komen. In hoofdstuk 3, 4 en 5 werd onderzocht welke factoren geassocieerd zijn met AKI, dus welke patiënten een groter risico lopen op het ontwikkelen van AKI. In hoofdstuk 3 wordt het verband tussen een aantal snel beschikbare bevindingen bij lichamelijk onderzoek en AKI-ontwikkeling in de eerste dagen van IC opname onderzocht. Deze bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn: een verhoogde hartslag, koud aanvoelende handen en voeten, en een vertraagde huiddoorbloeding. Een maat voor huiddoorbloeding is de capillaire refill time (CRT). Dit is de tijd die nodig is om het uiteinde van de grote teen weer doorbloed te laten zijn, nadat er door de onderzoeker of dokter in is geknepen. Ons onderzoek laat zien dat deze bevindingen bij lichamelijk onderzoek, met matige nauwkeurigheid, de ontwikkeling van AKI in de eerste dagen van IC opname kunnen voorspellen. Deze onderzoeksresultaten suggereren dat het lichamelijk onderzoek kan helpen bij het herkennen van patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van AKI. Het lichamelijk onderzoek is goedkoop en snel beschikbaar, maar is ook afhankelijk van het moment waarop de patiënt wordt onderzocht. De bevindingen kunnen namelijk veranderen in het verloop van de ziekte. Ook kan het moment waarop een patiënt op de IC wordt opgenomen, en dus wordt onderzocht, de bevindingen beïnvloeden. Tot slot heeft ook de behandeling van de onderliggende ziekte invloed op de bevindingen bij lichamelijk onderzoek.

Het optreden van AKI is onder andere gekoppeld aan het niet goed functioneren van de linker hartkamer. ‘Shock’ is een verzamelnaam voor een lage bloeddruk met tekenen van een tekortschietende doorbloeding van de weefsels in het lichaam. Een lage bloeddruk kan verschillende oorzaken hebben. In hoofdstuk 4 laten we zien dat naast een lage bloeddruk ook een echografisch verminderde functie van de rechter hartkamer gekoppeld is aan het optreden van AKI tijdens de IC opname. Dit suggereert dat het niet goed terug kunnen stromen van het bloed naar de rechter hartkamer een rol speelt in het ziekte proces van AKI. Ook andere factoren die geassocieerd zijn met het niet goed terug kunnen stromen van het bloed naar de rechter hartkamer – zoals een te grote hoeveelheid aan vocht in het lichaam en het uittreden van vocht uit de bloedbaan in armen en benen (perifeer oedeem) – waren in eerdere onderzoeken al gekoppeld aan AKI. Of deze factoren mede de oorzaak zijn voor het ontstaan van AKI of juist worden veroorzaakt door AKI zal in onderzoek met AKI patiënten lastig uit elkaar te halen blijven.

Naast lichamelijk onderzoek (hoofdstuk 3) en echografie (hoofdstuk 4) zouden biomarkers (in het bloed of urine meetbare stoffen, zoals het eerder genoemde kreatinine) kunnen worden gebruikt om het optreden van AKI te voorspellen. Eén van de meest bestudeerde biomarkers is ‘neutrophil

(15)

194

gelatinase associated lipocalin’ (NGAL). In hoofdstuk 5 laten we zien dat NGAL in het bloed bij opname op de IC wel iets verhoogd is bij patiënten die AKI gaan ontwikkelen tijdens de eerste dagen van IC opnamen, maar dat dit niet van significant belang was in het voorspellen van de toename van ernst van AKI tijdens de eerste 48 uur van IC-opname.

Anders dan in andere onderzoeken onderzochten wij de toegevoegde waarde van NGAL in het voorspellen van progressie AKI bij alle patiënten die op de IC werden opgenomen (een niet- geselecteerde populatie). Dus ongeacht hun ziektebeeld werden zij onderzocht.

Daarbij werd NGAL in dit onderzoek toegevoegd aan andere factoren die gekoppeld zijn aan het ontwikkelen van AKI tijdens IC opname. In andere onderzoeken die zijn gedaan naar NGAL bij AKI tijdens IC opname werd NGAL als enige factor onderzocht, of werd NGAL gebruikt om de ‘diagnose’

AKI te stellen. Deze onderzoeken werden over het algemeen gedaan in geselecteerde groepen patiënten, zoals bijvoorbeeld in patiënten die geopereerd werden aan hun buik of hart. Wanneer we ons realiseren dat het een hele diverse groep patiënten betreft die AKI kan ontwikkelen en dat de weinige ‘positieve’ onderzoeken het resultaat zijn van onderzoek bij min of meer op elkaar lijkende patiënten, is het goed mogelijk dat verschillende oorzaken voor AKI een rol spelen in verschillende patiëntgroepen. Het is dan ook niet-realistisch om te zoeken naar ‘de heilige graal’;

één specifieke biomarker die AKI voorspelt voor alle kritisch zieke patiënten op een IC zal niet bestaan. Verder onderzoek zou zich moeten richten op het onderzoeken van combinaties van verschillende biomarkers in goed omschreven en geselecteerde patiënt groepen om dichterbij duidelijke antwoorden te komen.

De verschillende biomarkers die zijn onderzocht worden op verschillende plekken in de nieren aangemaakt en zeggen iets over schade aan de nieren op die specifieke plekken. Een belemmerende factor met betrekking tot het onderzoek naar geschikte biomarkers is het ontbreken van een goede ‘gouden standaard’ voor AKI. Kreatinine, wat gezien wordt als de ‘gouden standaard’ is slechts een afspiegeling van nierfunctie, niet van de daadwerkelijke nierschade.

Idealiter zou een groot onderzoek moeten worden verricht waarin meerdere biomarkers, in zowel bloed als in urine, zouden moeten worden bepaald. Dit onderzoek moet groot genoeg zijn om vooraf gedefinieerde subgroepen (een geselecteerde populatie, patiënten met specifieke kenmerken) te kunnen analyseren met betrekking tot mogelijke AKI subtypes.

Om het onderliggend mechanisme van AKI beter te begrijpen en om de potentiële klinische mogelijkheden van AKI-biomarkers nader te bepalen is het belangrijk om een beter beeld te krijgen van het verloop van veranderingen in de nieren van kritisch zieke patiënten.

Zoals eerder aangeven kan het zo zijn dat de concentratie van een biomarker bepaald wordt door de fase waarin de ziekte van de patiënt zich bevindt. Ook zijn er verschillende uitlokkende factoren voor AKI die verschillende veranderingen in de nieren kunnen veroorzaken. De resultaten van hoofdstuk 6 versterken de theorie dat er verschillende mechanismen bestaan voor het ontstaan van AKI met verschillende kenmerken. In hoofdstuk 6 wordt daarom een aanzet

(16)

195 gegeven om verschillende oorzaken van AKI in de nieren te onderzoeken. Naast NGAL is ‘kidney injury molecule’ (KIM)-1 een andere biomarker voor nierschade. Niet alle patiënten die voldoen aan de definitie van sepsis (bloedvergiftiging) met AKI blijken dezelfde verhoudingen in activiteit van NGAL of KIM-1 te hebben. Dit suggereert dat de nieren verschillende processen kennen die allemaal leiden tot wat wij AKI noemen.

Ons onderzoek toont aan dat er in de nieren van verschillende patiënten die overleden met AKI, verschillen zitten in de aanmaak van NGAL en KIM-1. Ook binnen de nieren van dezelfde patiënt zijn er gebieden met veel NGAL of KIM-1 te zien, terwijl andere gebieden in dezelfde nieren er normaal uitzien. Deze verschillen in de activiteit van biomarkers zou veroorzaakt kunnen worden door een genetische aanleg, of door (tijdelijke) genetische veranderingen die veroorzaakt worden door de onderliggende ziekte. In een onderzoek waarbij alle literatuur over het onderwerp

‘genetische aanleg en AKI’ werd samengevat, werden echter geen duidelijke genetische varianten met een verhoogde aanleg voor AKI gevonden. Dit onderstreept waarom het gebruik van slechts één enkele biomarker niet bijdraagt aan het voorspellen van AKI bij kritisch zieke patiënten.

Wanneer meer inzicht wordt verkregen in de factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van AKI zou het mogelijk moeten zijn om specifieke preventieve maatregelen te nemen, zodat AKI kan worden voorkomen of de ernst van AKI kan worden beperkt. Wanneer het optreden en de ernst van AKI kan worden beperkt, zou de prognose met betrekking tot chronische nierschade en/of overlijden mogelijk ook kunnen worden verbeterd. In hoofdstuk 7 beschrijven we daarom de resultaten van de introductie van een AKI zorgpakket dat dit doel had: het ‘Save the Kidney ((STK), (Red de Nier)) zorgpakket. Het onderzoek om de AKI-gerelateerde prognose van IC patiënten in het UMCG te verbeteren was echter niet succesvol. Toch blijven er gelukkig onderzoeken worden verricht om de zorg voor patiënten met AKI te verbeteren. Zo worden er momenteel grote onderzoeken gedaan om de optimale hoeveelheid vocht die de patiënt toegediend moet krijgen te bepalen.

AKI blijft een belangrijke aandoening voor patiënten op de intensive care. Dit proefschrift heeft aangetoond dat AKI veel voorkomt in een algemene IC-populatie. Daarnaast toont dit proefschrift aan dat consistent gebruikt van een definitie voor AKI belangrijk is en dat de biomarker NGAL momenteel niet bijdraagt aan het voorspellen van AKI(progressie). Verder beschermd het invoeren van één “Red de Nier“ behandelpakket voor alle IC patiënten niet tegen het optreden van AKI.

Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op AKI. In afwachting van mogelijk therapeutisch ingrijpen zou dit onderzoek gericht moeten zijn op het vroegtijdig herkennen van patiënten of het beter omschrijven van patiëntgroepen met een verhoogd risico op AKI. Het beschermen van deze patiënten, met bijvoorbeeld meer op-maat-gemaakte zorg- of behandelpakketten zou een positief effect kunnen hebben op de prognose van deze patiënten.

(17)

196

(18)

197 About the author

Jacqueline Koeze was born on the 23rd of April 1975 in Drachten, the Netherlands. In 1993 she graduated from the Bornego College in her home town Heerenveen and started Medical School in Gent, Belgium. One year later she was admitted to Medical School at the University of Groningen, which she completed in 2000.

Her medical professional career started as a resident in Hengelo (Streekziekenhuis Midden Twente (SMT), Surgery), followed by Enschede (Medisch Spectrum Twente (MST), Intensive Care), Leeuwarden (Medisch Centrum Leeuwarden (MCL), Orthopedics) and Enschede (MST, Internal Medicine). She started her training in Internal Medicine in 2005 in Enschede and Groningen (MST and University Medical Center Groningen (UMCG)). The last two years of her training she worked as a fellow in Intensive Care at the UMCG and finished her training as an intenist-intensivist in 2011. Afterwards she became an intensivist at the UMCG. In 2012 she started the PhD trajectory described in this thesis, which she combined with a formal Epidemiology training in 2015.

Curriculum Vitae

(19)

198 Chapter 8

(20)

199 Curriculum Vitae

List of publications

Wiersema R, Kaufmann T, van der Veen HN, de Haas RJ, Franssen CFM, Koeze J, van der Horst ICC, Keus F; SICS Study Group. Diagnostic accuracy of arterial and venous renal Doppler assessment for acute kidney injury in critically ill patients: A prospective study. J Crit Care. 2020 May 27;59:57- 62

Wiersema R, Jukarainen S, Eck RJ, Kaufmann T, Koeze J, Keus F, Pettilä V, van der Horst ICC, Vaara ST. Different applications of the KDIGO criteria for AKI lead to different incidences in critically ill patients: a post hoc analysis from the prospective observational SICS-II study. Crit Care. 2020 Apr 21;24(1):164

Koeze J, van der Horst ICC, Keus F, Wiersema R, Dieperink W, Kootstra-Ros JE, Zijlstra JG, van Meurs M. Plasma neutrophil gelatinase associated lipocalin at Intensive Care Unit admission as predictor of acute kidney injury progression. Clin Kidney Journal 2020, sfaa002

Wiersema R, Eck RJ, Haapio M, Koeze J, Poukkanen M, Keus F, van der Horst ICC, Pettila V, Vaara ST. Burden of acute kidney injury and 90-day mortality in critically ill patients. BMC Nephrology 2019;21:1

Jou-Valencia D, Koeze J, Popa ER, Aslan A, Zwiers PJ, Molema G, Zijlstra JG, van Meurs M, Moser J.

Heterogenous renal injury biomarker production reveals human sepsis-associated AKI subtypes.

Critical Care Expl 2019;1(10):e0047

Wiersema R, Koeze J, Eck RJ, Kaufmann T, Hiemstra B, Koster G, Franssen CFM, Vaara ST, Keus F, Van der Horst ICC. Clinical examination findings as predictors of acute kidney injury in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2020;64(1):69-74

Wiersema R, Koeze J, Hiemstra B, Pettilä V, Perner A, Keus F, van der Horst ICC; SICS Study Group.

Associations between tricuspid annular plane systolic excursion to reflect right

ventricular function and acute kidney injury in critically ill patients: a SICS-I sub-study. Ann Intensive Care. 2019 Mar 13;9(1):38

Wiersema R, Castela Forte JN, Kaufmann T, de Haas RJ, Koster G, Hummel YM, Koeze J, Franssen CFM, Vos ME, Hiemstra B, Keus F, van der Horst ICC. Observational Study Protocol for Repeated Clinical Examination and Critical Care Ultrasonography Within the Simple Intensive Care Studies.

J Vis Exp. 2019 Jan 16;(143)

Wiersema R, Koeze J, van der Horst ICC. (2018) Critical Care Ultrasonography and Acute Kidney Injury. In: Vincent JL. (eds) Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2018. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Springer, Cham

(21)

200

Hessels L, Koopmans N, Gomes Neto AW, Volbeda M, Koeze J, Lansink-Hartgring AO, Bakker SJ, Oudemans-van Straaten HM, Nijsten MW. Urinary creatinine excretion is related to short- term and long-term mortality in critically ill patients. Intensive Care Med. 2018 Oct;44(10):1699-1708 Koeze J, Keus F, Dieperink W, van der Horst IC, Zijlstra JG, van Meurs M. Incidence, timing and outcome of AKI in critically ill patients varies with the definition used and the addition of urine output criteria. BMC Nephrol. 2017 Feb 20;18(1):70

Stolmeijer TM, van der Berg AP, Koeze J, Gouw AS, Croles FN, Sieders E, Zijlstra JG. Interplay of co- inherited diseases can turn benign syndromes in a deadly combination: haemoglobinopathy and bilirubin transport disorder. Neth J Med. 2015 Jun;73(5):247-52

Jungbauer FH, Veenstra-Kyuchukova YK, Koeze J, KruijtSpanjer MR, Kardaun SH. Management of nosocomial scabies, an outbreak of occupational disease. Am J Ind Med. 2015 May;58(5):577-82 Koeze J, Aardema H, van Meurs M, Zijlstra JG. Augmented renal clearance in critically ill: advantage or threat. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):e602

Koeze J, Nijsten MW, Lansink AO, Droogh JM, Ismael F. Bedside lung ultrasound in the critically ill patient with pulmonary pathology: different diagnoses with comparable chest X- ray opacification.

Crit Ultrasound J. 2012 Mar 6;4(1):1

Koeze J, Hendrix MG, van den Bergh FA, Brouwer RM, Zijlstra JG. In critically ill patients the procalcitonin level can be misleading. Crit Care. 2011;15(2):422

Koeze J, Zijlstra JG. Quality of life in patients aged 80 or over after intensive care unit discharge.

Crit Care. 2010;14(4):434

Koeze J, Boer AK, Mastboom WJB, Hylkema BS. Door hypertriglyceridemie geinduceerde pancreatitis tijdens de zwangerschap bij een heterozygote LPL deficiëntie. Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 2008;121:274-8

Boer AK, Koeze J. Necrotiserende pancreatitis door zwangerschap en een heterozygote lipoproteinelipase deficientie. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005;30:263-6

Koeze J, Zimmerman K, Heijmans GJ, ten Duis HJ. Casuïstische mededeling: luxatiefractuur van het os cuneiforme intermedium in combinatie met een fractuur van het os cuboideum. Ned Tijdschr Traum 2004;6:160-5

Koeze J, Heijmans HJ. Casuïstische mededeling: abdominale actinomycose. Ned Tijdschr Heelkd 2004;13:118-20

Koeze J, Heijmans GJ, Schuppers HA. Segondfractuur. Ned Tijdschr Heelkd 2003;12:77-8

(22)

201

(23)

202

(24)

203 Dankwoord

Foar alles is in oere, foar alles is in tiid.

Alles giet nei ‘t selde plak, mei as sûnder striid.

Der is in tiid fan laitsjen en dy tiid is samar om.

In tiid om te fergriemen.

Dy krijst’ nea wer werom.

Lit ús dêrom drinke, want de dei lûkt nei de jûn.

En de leafde wurdt grif earder, as de wierheid fûn.

In libben sûnder wiisheid is in libben sûnder ljocht.

In libben sûnder leafde is in libben om ’e nocht.

(Uit: Lit ús dêrom drinke; Gerrit Breteler)

Eindelijk, het is af! Dit proefschrift is meer dan ‘een boekje’. Het is het resultaat van volharding. Het resultaat van ervaringen. Het resultaat van vertrouwen, vertrouwen in mij. Het resultaat van velen.

Want dat dit boekje er is gekomen, heb ik mede te danken aan jullie. Dank voor jullie liefde, gezelligheid, steun en hulp. Bewust of onbewust. Inhoudelijk of gewoon, door

er te zijn. Onvoorwaardelijk. Het was onmisbaar, net als jullie!

Elk einde is het begin van iets nieuws. Nieuwe herinneringen, nieuwe ervaringen, nieuwe uitdagingen. Maar wel samen.

Jacqueline