University of Groningen
Carbon-carbon bond formations using organolithium reagents
Heijnen, Dorus
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Heijnen, D. (2018). Carbon-carbon bond formations using organolithium reagents. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Samenvatting
Sinds de ontdekking van Murahashi in de zeventiger jaren, groeide de (palladium) gekatalyseerde koppeling van organolithium verbindingen langzaam richting een volwaardig alternatief voor traditionele cross koppelingen.
In hoofdstuk 2 is de koppeling van een bifunctioneel organolithium reagens beschreven. Het lithium-trimethylsilylmetyllithium reagens koppelt door middel van een Pd-PEPPSi catalysator, en produceert hierbij TMS gesubstitueerde toluene derivaten (Schema 1). De producten die hierbij verkregen worden zijn eenvoudig verder te functionaliseren, en zijn daarom waardevolle bouwstenen voor de organische synthese. De lithiering (deprotonering) van het verkregen product genereert een anion dat gebruikt kan worden een opvolgende koppeling uit te voeren, maar is niet verder in detail bestudeerd.
Schema 1 palladium gekatalyseerde koppeling van bifunctioneel organolithium reagens
De formatie van het biaryl motief is een onderwerp dat veel bestudeerd is, aangezien de producten die hierbij verkergen worden veel interessante eigenschappen hebben door bijvoorbeeld hun gebruik als katalysator, ligand, of door hun biologische activiteit. Een nieuwe synthese van deze veelvoorkomende biaryl functionaliteit is beschreven in hoofdstuk 3, en is toegepast in de synthese van mastigophorene A (schema 2A). Door middel van een in situ lithiering wordt het aryl bromide startmateriaal omgezet in een aryllithium verbinding, die vervolgens door middel van een palladium PEPPSI-Ipent katalysator wordt gekoppeld.
In hoofstruk 4 worden methodes voor het combineren van meerdere reacties in een stap beschreven (schema 2B). Door het optimaliseren van de reactie omstandigheden zijn (Weinreb) amides geschikte startmaterialen om een 1,2-additie te ondergaan, gevolgd door een functionaliseringsstap naar keuze. Alle reacties beschreven in dit hoofstuk maken gebruik van een stabiel metaal-hemiaminal intermediair dat geen verdere elektrofiele eigenschappen heeft. Door gebruik te maken van dit intermediair kunnen gesubstitueerde ketonen worden verkregen door middel van een palladium gekatalyseerde organolithium cross coupling, danwel een alpha arylatie met een arylbomide. De applicatie van deze methode is verder uigebreid naar de synthese van aldehydes door middel van een aluminium hydride nucleofiel in de primaire 1,2-additie stap.
De eigenschappen en reactie omstandigheden van de palladium gekatalyseerde organolithium koppeling zijn in theorie erg geschikt voor een enantioselectieve koppelings strategie. De lage reactie temperaturen en reactive katalysatoren verhogen de kans op de overdracht van chiraliteit van katalysator naar product. Pogingen om een dit proces selectief te laten verlopen zijn beschreven in hoofdstuk 5. In initiële experienten gaven Pd-PEPPSI katalysatoren die gebaseerd zijn op een sterisch gehinderd metaal centrum de beste resultaten. Omdat gerapporteerde en commerciële chirale varianten hiervan niet voldoende reactief bleken te zijn, is de synthese van een nieuw chiraal palladium complex getracht te voltooien. Meerdere strategieën bleken niet succesvol, maar een synthese naar het gewenste ligand werd tijdens dit onderzoek gerapporteerd. Dit ligand werd gemaakt, en vervolgens met palladium gecomplexeerd.
Scheme 3 Palladium and Nikkel katalysatoren
Om het proces van organolithium koppelingen kosten efficiënter te maken, wordt in hoofdstuk 6 beschreven hoe het palladium metaal vervangen kan worden door nikkel. De gebruikte nikkel katalysatoren vertonen grote structurele overeenkomsten met de palladium variant. Hoewel de opbrengsten voor aryl-aryl koppelingen iets lager waren dan voor de duurdere palladium katalysator, bleek het nieuwe complex erg geschikt voor de koppeling van alkyllithium reagentia. Waar palladium niet geschikt is voor de koppeling met aryl-methyl-ether en arylfluorides, koppelen de overeenkomstige nikkel katalysatoren ook deze elektrofielen met alkyl en aryllithium nucleofielen. Door het gebruik van deze elektrofielen is de toepasbaarheid van de reactie significant vergroot.
Het effect van kleine hoeveelheiden onzuiverheden (in de vorm van zuurstof) maken het verschil tussen volledige conversie en (bijna) geen reactie in de snelle koppelingen beschreven in hoofdstuk 7. Door de eerder gerapporteerde Pd-phosphine katalysator te activeren met zuurstof, worden na toevoeging van organolithium reagens nanoparticles van 2-3 nanometer gevormd, welke zeer actief zijn in koppeling van deze zelfde organolithium nucleofielen. Nu deze koppeling in slechts enkele seconden kan worden uitgevoerd, is deze toegepast in de synthese van 11C gelabelde moleculen door middel van de koppeling van 11C methyllithium. Met deze methode is Celecoxib met een uitstekende opbrengst van 65% gemaakt. Door de zeer snelle en reactive katalysator is ook het aantal getolereerde functionele groepen uitgebreid, zodat ook substraten met een epoxide tot de mogelijkheden behoren.
Figuur 1. Biologisch actieve compontenten Celecoxib en Tamoxifen
Verdere toepassing van de palladium nanoparticle gekatalyseerde organolithium koppeling is gevonden in de synthese van borstkanker medicijn Tamoxifen. De begrippen atoom economie, reactie massa efficientie (RME) en E-factor worden uitgelegd in hoofdstuk 8, en worden vervolgens toegepast op verschillende syntheseroutes van Tamoxifen. Door verdere transmetallatie van het carbolitiëringsproduct te vermijden, wordt de hoeveelheid afval drastisch verlaagd, en wordt een efficiënter proces gecreëerd. Indien de hoeveelheid katalysator kan worden verminderd, is deze efficiënte, chromatografie vrije aanpak wellicht een alternatief voor bestaande syntheseroutes Het laatste hoofdstuk beschrijft de toepassing van de organolithium cross koppeling in combinatie met een tweede koppeling, in één reactiestap. Omdat de Pd-PEPPSI gekatalyseerde koppeling tussen alkyllithium verbindingen en arylbromides al plaatsvindt bij zeer lage temperaturen, en diezelfde reactie met chlorides pas bij hogere temperaturen, is de selectieve 2 staps koppeling mogelijk. Door bij -20 graden Celcius, alkyl fragmenten te installeren, en vervolgens het product verder te functionaliseren door middel van Negishi, Suzuki of Buchwald-Hartig aminatie worden op een snelle manier producten gemaakt die van waarde kunnen zijn voor onderzoek naar nieuwe medicijnen en structuur-activiteit relatie onderzoek.
