Totale lichaamsbestraling bij hematopoëtische stamceltransplantatie: een vak apart

OVERZICHTSARTIKELEN

7

343

¹klinisch fysicus, afdeling Radiotherapie, Radboudumc, ²klinisch fysicus, Maastro, ³radiotherapeut-oncoloog, Maastro, ⁴klinisch fysicus, afdeling Radiotherapie, UMCG, ⁵radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, UMCG, ⁶internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Radboudumc,

7radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, Radboudumc.

Correspondentie graag richten aan de heer dr. ir. R.G.H. van Leeuwen, klinisch fysicus, afdeling Radiotherapie, Huispost 874, Radboudumc, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel.nr.: 024 818 64 84, e-mailadres: ruud.vanleeuwen@radboudumc.nl

Belangenconflict: voor de figuren is geen patiëntmateriaal gebruikt, slechts scans van een antropomorf fantoom en een foto van een gezonde proefpersoon (met toestemming). Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Trefwoorden: radiotherapie, stamceltransplantatie, TBI, totale lichaamsbestraling

Keywords: radiation oncology, radiotherapy, stem cell transplantation, TBI, total body irradiation ONTVANGEN 3 JULI 2019, GEACCEPTEERD 4 SEPTEMBER 2019.

INLEIDING

Bij de behandeling van hematologische maligniteiten kan, afhankelijk van het risicoprofiel van de ziekte, de comorbi- diteit en/of leeftijd van de patiënt, een autologe of allogene stamceltransplantatie (SCT) deel van de behandeling uit- maken. Totale lichaamsbestraling of ‘total body irradiation’

(TBI) wordt regelmatig toegepast binnen de conditionering voorafgaand aan de allogene SCT. De conditionering streeft twee doelen na. Enerzijds is er het cytotoxische effect: de

conditionering schakelt tumorcellen uit, waarbij de bestraling ten opzichte van gegeven systemische therapie een grotere of kleinere rol kan spelen. Anderzijds is er ook een immuun- suppressief effect, dat de kans op afstoting van allogene donorcellen door het immuunsysteem van de patiënt (=ont- vanger) verkleint.

TBI bestaat uit een bestralingsdosis van 2 tot 15 Gray (Gy) op het gehele lichaam, gegeven in de dagen voorafgaand aan de stamceltransplantatie. De voorgeschreven bestralings-

Totale lichaamsbestraling bij

hematopoëtische stamceltransplantatie:

een vak apart

Total body irradiation in hematopoietic stem cell transplantation:

a profession in its own right

dr. ir. R.G.H. van Leeuwen¹, dr. ing. L.H.P. Murrer², B.D.P. Ta, MSc³, dr. H.T. Lotz⁴, drs. M. Beijert⁵, dr. N.P.M. Schaap⁶, dr. R.W.M. van der Maazen⁷

SAMENVATTING

Voorafgaand aan stamceltransplantatie bij hemato- logische maligniteiten wordt in de conditionering vaak totale lichaamsbestraling of ‘total body irradiation’

(TBI) toegepast. Doel van deze behandeling is het doden van tumorcellen en het onderdrukken van het immuunsysteem om de kans op afstoting van donor- cellen door het immuunsysteem te verkleinen. Hier- bij wordt grote variatie tussen centra gezien in de gegeven bestralingsdosis, zowel landelijk als inter- nationaal. Dit artikel beschrijft technische aspecten van de behandeling en ontwikkelingen in het vak- gebied om de afgegeven bestralingsdosis nauwkeu- riger te bepalen en af te geven.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2019;16:343-8)

SUMMARY

Prior to stem cell transplantation for haematological malignancies, often total body irradiation (TBI) is used in the conditioning of patients. The aims of this treatment are to kill tumor cells, and to suppress the immune system to reduce the probability of rejection of donor cells by the immune system. Large variations in given radiation dose are observed between centers, both in Dutch practice and internationally. This article describes technical aspects of this treatment, and developments in the field to determine and administer the radiation dose more accurately.

344

dosis hangt af van het gekozen conditioneringsschema dat wordt ingegeven door de hematologische aandoening, de leeftijd en conditie van patiënt en lokale eisen/richtlijnen.

Dit artikel geeft een overzicht van de behandeling met TBI en specifieke aspecten van de uitvoering daarvan. Verder geeft het enkele ontwikkelingen aan met betrekking tot TBI.

BESTRALINGSSCHEMA’S

In de conditioneringsschema’s maakt men onderscheid tussen non-myeloablatieve of ‘reduced intensity’-schema’s en myelo- ablatieve schema’s. Voor de non-myeloablatieve schema’s is een lage bestralingsdosis van 2-4 Gy gebruikelijk, gegeven in één of twee bestralingsfracties. Dit is onvoldoende voor een volledig cytotoxisch effect, maar voldoende voor een immuunsuppressief effect richting de autologe cellen om een immunologisch overwicht van het donortransplantaat te bewerkstelligen. Doel hierbij is uiteindelijk een volledige donor-hematopoëse (100% donorchimerisme), een effectief graft-versus-leukemie-effect en geringe transplantatiegere- lateerde morbiditeit en mortaliteit. Nadeel is een mogelijk grotere recidiefkans door de lagere dosis cytoreductieve therapie voorafgaand aan de behandeling. De ‘non-relapse mortality’ (NRM) varieert tussen 10 en 25% met recidief- kansen tussen 20 en 40% afhankelijk van het conditione- ringsregime dat wordt gebruikt en de comorbiditeitsindex van de patiënten.^1-5

Bij myeloablatieve schema’s is het streven om met hoog- gedoseerde chemo- en radiotherapie alle tumorcellen volledig uit te schakelen (het cytotoxische effect). Deze behandeling veroorzaakt meer weefselschade bij de patiënt met een grotere kans op transplantatiegerelateerde mortaliteit; ook de kans op graft-versus-hostziekte neemt hierdoor toe. Anderzijds is de kans op recidief van de ziekte kleiner. Binnen de myelo- ablatieve schema’s wordt bij lymfoïde maligniteiten over het algemeen gekozen voor TBI vanwege de gevoeligheid van de ziekte voor bestraling. Bij myeloïde maligniteiten wordt meestal gebruikgemaakt van busulfan in de conditionering.

NRM in deze groep patiënten varieert tussen 20 en 40% met recidiefkansen tussen 10 en 25%, ook hier afhankelijk van conditioneringsregime en patiëntkenmerken met betrekking tot comorbiditeit.

Voor de myeloablatieve schema’s hangt de bestralingsdosis sterk af van lokale gebruiken: een enquête uit 2017 bij 14 Nederlandse en Belgische TBI-centra laat zeven verschillen- de myeloablatieve schema’s zien met totaaldoses variërend van 8 tot 12 Gy, waarvan slechts één schema (12 Gy in twee bestralingsfracties) op meer dan één plaats wordt gebruikt.

Een andere enquête bij 56 TBI-centra in 23 vooral Europese landen laat een vergelijkbare variatie zien, hoewel hier 12 Gy in zes fracties, gegeven in drie dagen, tweemaal per dag,

veruit het meest wordt gebruikt.⁶ Vergelijking van uitkom- sten van bestralingsschema’s is moeilijk door verschillen in bestralingstechniek, onvolledig registreren van bijwerkingen en verschillen in andere aspecten van de conditionering (bijv. timing en aard van chemotherapie). Er zijn retrospec- tieve onderzoeken gepubliceerd, bijvoorbeeld om het effect van het opdelen van de bestraling in meer of minder bestra- lingsfracties te onderzoeken, maar er zijn geen prospectieve of gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd.⁷ Het tempo (dosis per tijdseenheid) waarmee de dosis wordt afgegeven lijkt geen verband te hebben met de uitkomsten.⁸

EISEN AAN BEHANDELING

Omdat leukemie een bloedziekte is, is het nodig om het gehele lichaam te bestralen. Bij deze bestraling streeft men naar homogeniteit van de bestralingsdosis over het gehele lichaam. De streefwaarden kunnen dan zijn om overal binnen bijvoorbeeld 10-20% van de voorgeschreven dosis te blijven. Als de bestralingsdosis op de longen echter de tolerantiedosis aldaar overschrijdt, kan als bijwerking van de TBI bestralingspneumonitis optreden. Deze treedt (bij gefractioneerde TBI in een myeloablatieve setting) op bij grofweg 25% van de gevallen en kan dodelijk zijn.⁹ Ter voorkoming hiervan wordt de dosis in de longen zodanig verlaagd dat men onder de tolerantiedosis blijft, bijvoorbeeld naar 10 Gy in zes fracties in plaats van 12 Gy in zes fracties voor de rest van het lichaam. Ook voor andere risico-organen (bijv. nieren, brein, ooglenzen) kan de voorgeschreven dosis worden verlaagd.^10,11 Om de dosis te verlagen, plaatst men tijdens (een deel van) de bestraling een metalen afblokking (gemaakt van bijvoorbeeld een legering met lood) in de bestralingsbundel vóór het betreffende orgaan.

Hierbij is het belangrijk dat de dosis binnen 5-10% nauw- keurig wordt berekend. Er zijn aanwijzingen dat de inci- dentie van bestralingspneumonitis bij TBI 20% kan stijgen bij een 5% hogere dosis.¹² Vaak wordt ervoor gekozen tijdens de bestraling metingen uit te voeren om te controleren of daadwerkelijk de juiste voorspelde dosis is afgegeven.

Het is bij de behandeling van belang dat de patiënt elke bestralingsfractie in dezelfde houding ligt met dezelfde positie ten opzichte van het bestralingstoestel. Vaak wordt een CT-scan gemaakt ter voorbereiding van de behandeling.

Tijdens de bestraling moet de patiënt in dezelfde houding liggen als op deze voorbereidings-CT-scan. Indien afblok- kingen worden gebruikt om de dosis in risico-organen te reduceren, moet de positie hiervan worden gecontroleerd.

De uitvoering van TBI is technisch in vele aspecten behoor- lijk anders dan reguliere bestralingen waarbij een kleiner gebied van het lichaam wordt bestraald (bijv. prostaat, botmetastasen). Anderzijds maakt het slechts een klein deel

OVERZICHTSARTIKELEN

7

345

(1-2%) van de totale hoeveelheid behandelingen op een afdeling Radiotherapie uit. Om deze redenen is het cruciaal dat er een team is op de afdeling dat goed is ingewerkt op het voorbereiden en geven van TBI, en dat dit team regel- matig wordt getraind op hun vaardigheden.

TBI wordt doorgaans gegeven op de dagen direct vooraf- gaand aan de stamceltransplantatie. De timing van bestra- ling en stamceldonatie zijn daarbij kritisch. Voor het geval dat het bestralingstoestel of essentiële toebehoren defect zijn, moet er een back-up-faciliteit zijn op de afdeling waar TBI plaatsvindt.

OVERZICHT TECHNIEK

Standaard bestralingstoestellen zijn ontworpen voor lokale en/of regionale bestraling van kleinere doelgebieden (bijv.

de operatieholte en klierschijf bij het mammacarcinoom).

Om toch een geheel lichaam te kunnen bestralen, wordt de patiënt in Nederlandse instituten op grotere afstand (bijvoorbeeld 4 meter in plaats van 100 cm) van het bestra- lingstoestel gepositioneerd, zodat de divergente bestralings- bundel toch het gehele lichaam in één keer kan omvatten (zie Figuur 1). De patiënt kan staand, zittend of liggend worden bestraald, en daarbij kan de patiënt langs de ventro- dorsale as worden bestraald (dus in zijligging, bestraling van de voor- en achterkant) of langs de links-rechtsas (in

rugligging, bestraling van links en rechts). In Nederland is het gebruikelijk dat patiënten in zijligging worden bestraald, omdat de dosisverdeling zo in principe homogener is. Een alternatieve techniek, bijvoorbeeld wanneer de patiënt vanwege de afmetingen van een bestralingsbunker niet op voldoende grote afstand kan worden gepositioneerd, is om de bestralingstafel met daarop de patiënt door de bundel heen te bewegen of om de bundel op verschillende posities om de patiënt heen te laten draaien.

De hoogenergetische straling (6-18 MV) die wordt gebruikt bij TBI geeft zijn maximale dosis pas af op een diepte van enkele centimeters; de dosis direct op het oppervlak waar de straling binnendringt is aanzienlijk lager. Om voldoende dosis in de huid te krijgen, die doorgaans ook als doelgebied wordt beschouwd, wordt vaak een doorzichtig perspex scherm van 1-2 cm dik vóór de patiënt geplaatst. Dit scherm zorgt ervoor dat de dosis al iets opbouwt vóór de straling de patiënt binnendringt, zodat het dosismaximum dichter bij de huid ligt.

De instellingen voor het bestralingstoestel worden voor elke patiënt specifiek bepaald. Zo moet het toestel in verband met verzwakking van de bundel langer aanstaan voor een fors persoon dan voor een tenger persoon om in het centrum een gelijke dosis in Gray te verkrijgen. Van oudsher berekent men bij TBI dit effect aan de hand van tabellen die zijn FIGUUR 1. Voorbeeld van TBI met patiënt in zijligging. De divergerende bestralingsbundel (voorgrond) is zijwaarts gericht en de patiënt is op grote afstand van de stralingsbron geplaatst zodanig dat de bestralingsbundel de gehele patiënt in één keer kan omvatten. Figuur met dank aan Cablon Medical.

346

verkregen door dosismetingen op verschillende dieptes in water. Voor de dosisberekening bepaalt men de afmetingen van de patiënt op verschillende posities ofwel met de hand, of aan de hand van een plannings-CT-scan. Bij conventionele radiotherapie is het echter sinds 15-20 jaar gebruikelijk de bestraling voorafgaande aan de behandeling in drie dimen- sies te simuleren op de daadwerkelijke anatomie van de patiënt in bestralingshouding met behulp van een CT-scan en zogenoemde 3D ‘treatment planning software’ (3D-TPS).

Deze software simuleert het effect op de straling van in- homogeniteiten (longweefsel, botten) en patiëntcontouren, zodat een 3D-dosisverdeling kan worden berekend en ge- projecteerd over de CT-scan met een betrouwbaarheid van enkele procenten. Na enige tijd zijn enkele centra dit ook voor TBI gaan doen, hoewel dit om verschillende redenen niet triviaal is.¹³ Zo kan het zijn dat het programma en de dosisberekeningsalgoritmes moeten worden aangepast aan bestraling op lange afstand. Ook kan het een probleem zijn de volledige patiënt op een CT-scan af te beelden.

Om de dosis in de longen (en eventueel andere risico- organen) te reduceren, worden in veel centra op maat ge- maakte compensatoren/afblokkingen van een loodhoudend zwaar materiaal direct vóór de longen geplaatst (zie Figuur 2A).

Een recente ontwikkeling, die ook weer afkomstig is uit andere vormen van radiotherapie, is om de ‘multileaf colli- mator’ (MLC) voor dit doel in te zetten (zie Figuur 2B).

De MLC is een apparaat met smalle langs elkaar bewegende lamellen van een zwaar metaal, dat zich in de bestralings- bundel bevindt en dat kan worden gebruikt om de vorm van de bundel aan te passen aan het doelgebied. Door lamellen vóór de longen te bewegen tijdens een deel van de bestraling wordt daar de dosis gereduceerd (zie Figuur 2C). Ditzelfde kan worden gedaan voor andere risico-organen of om de dosis in ‘hotspots’ te reduceren, bijvoorbeeld in de lede- maten, waarvan de doorsnede kleiner is en dus de dosis hoger. Het effect hiervan wordt weer vóór de bestraling in een 3D-TPS gesimuleerd. Door de positie van de lamellen van de MLC te optimaliseren, kan een relatief homogene dosisverdeling worden bereikt (zie Figuur 3). Dit is overigens een (zeer) tijdrovend proces. Doordat echter een nauwkeurig bepaalde 3D-dosisverdeling van de patiënt kan worden ver- kregen, zal het wel makkelijker worden om betrouwbare dosis-effectrelaties te bepalen voor effect op de ziekte en toxiciteit van de verschillende risico-organen. Hierdoor zou- den myeloablatieve behandelingen veiliger kunnen worden gegeven. Tevens wordt het met de invoer van geavanceerdere

TABEL 1. Indicatie van benodigde tijd per onderdeel van de behandeling.

Positionering van patiënt en maken van CT-scan 1 uur

3D-‘treatment’-planning 4-16 uur

Maken van afblokkingen 1 uur (indien van toepassing)

Bestraling (per fractie) 1-1,5 uur

FIGUUR 2. Twee manieren voor het reduceren van bestralingsdosis in risico-organen. A. Blokken van loodhoudend metaal geplaatst voor de longen. B. De ‘multileaf collimator’ (MLC) van het bestralingstoestel. C. Instellingen van de MLC worden aan de hand van een gemaakte plannings-CT-scan geoptimaliseerd.

A B C

OVERZICHTSARTIKELEN

7

347

technieken beter mogelijk om snel in te spelen op verande- rende fractioneringsschema’s en de bijbehorende toleranties van risico-organen.

Om de patiënt tijdens de verschillende bestralingsfracties op gelijke manier te positioneren, worden lasers gebruikt in combinatie met markeringen op het lichaam van de patiënt.

Sommige instituten gebruiken vacuümmatrassen die de contouren van de patiënt aannemen om reproduceerbaar positioneren te vergemakkelijken. De positie van afblokkin- gen (loodblokken, MLC) kan worden gecontroleerd door tijdens de bestraling een film of een digitaal uitleesbaar paneel achter de patiënt te plaatsen, zodat de positie ten opzichte van de anatomie kan worden gecontroleerd.

In sommige centra wordt tijdens de bestraling ook de dosis gemeten op verschillende posities met behulp van meet- instrumenten die op de patiënt zijn geplaatst. Dit kan worden gedaan met elektronisch uitleesbare diodes of MOSFET- dosimeters die direct na de behandeling kunnen worden uitgelezen, of met thermoluminescentie-dosimeters (TLD’s), waarbij uitlezen wat langer duurt. Bij een grote afwijking tussen gemeten en verwachte dosis (bijvoorbeeld meer dan 10%) kan de bestraling tijdens een eventuele volgende fractie worden aangepast.

‘State-of-the-art’-TBI is een behandeling waarvan voorberei- ding en uitvoering veel tijd kost. Tabel 1 geeft een indicatie van de tijd die benodigd is voor een aantal van de hierboven genoemde onderdelen van de behandeling.

Het inplannen van de bestralingen en de daaraan vooraf- gaande handelingen vraagt veel van de flexibiliteit van een afdeling Radiotherapie. Wat de logistiek extra bemoeilijkt is dat de timing van de bestraling regelmatig moet worden

aangepast vanwege het beloop van de conditionering of de beschikbaarheid van donormateriaal. Goed lopende com- municatie met het stamceltransplantatiecentrum is daarom bij het inplannen van de TBI van groot belang.

CONCLUSIE

Totale lichaamsbestraling is een ingewikkelde behandeling waarvan uitvoering en voorbereiding veel tijd kost voor het personeel van een afdeling Radiotherapie. Tegelijk gaat het hier om een kwetsbare patiëntengroep, dus goede com- municatie en afstemming tussen de afdeling Radiotherapie en het stamceltransplantatiecentrum is erg belangrijk.

Ontwikkelingen uit ‘conventionele’ radiotherapie worden overgenomen bij TBI, waardoor een meer homogene dosis- verdeling kan worden bereikt die ook nauwkeuriger kan worden afgegeven. Het is nog onduidelijk wat hiervan het effect is op de uitkomsten van conditionering en stamcel- transplantatie in zijn geheel, maar door de nauwkeuriger bekende dosisverdeling zal het gemakkelijker worden dosis- effectrelaties te bepalen voor de verschillende bestralings- schema’s. Met name binnen de myeloablatieve bestralings- schema’s is veel variatie in de totaaldosis en fractionering, zowel in Nederland als wereldwijd. Het zou goed zijn om hier toe te werken naar een consensus, bijvoorbeeld in de vorm van een HOVON-advies of -leidraad voor totale lichaamsbestraling.

REFERENTIES

1. Aoudjhane M, et al. Comparative outcome of reduced intensity and myeloa- blative conditioning regimen in HLA identical sibling allogeneic haemato- poietic stem cell transplantation for patients older than 50 years of age with

FIGUUR 3. Voorbeeld van dosisverdeling bij TBI. Met behulp van de MLC en simulatie op een CT-scan is een homo- gene dosisverdeling van 12 Gy +/- 15% bereikt, met een reductie van de dosis in de longen ter voorkoming van ernstige bestralingspneumonitis.

acute myeloblastic leukaemia: a retrospective survey from the Acute Leukemia Working Party (ALWP) of the European Group for Blood and Marrow Trans- plantation (EBMT). Leukemia 2005;19:2304-12.

2. Bacigalupo A, et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1628-33.

3. Bornhäuser M, et al. Reduced-intensity conditioning versus standard con- ditioning before allogeneic haemopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective, open- label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:1035-44.

4. Kharfan-Dabaja MA, et al. Comparing i.v. BU dose intensity between two regimens (FB2 vs FB4) for allogeneic HCT for AML in CR1: a report from the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Bone Marrow Transplant 2014;

49:1170-5.

5. Gyurkocza B, et al. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplan- tation: one size does not fit all. Blood 2014;124:344-53.

6. Giebel S, et al. Extreme heterogeneity of myeloablative total body irradiation techniques in clinical practice: a survey of the Acute Leukemia working party of the European group for blood and marrow transplantation. Cancer 2014;120:2760-5.

7. Belkacemi Y, et al. Single-dose daily fractionation is not inferior to twice-

a-day fractionated total-body irradiation before allogeneic stem cell trans- plantation for acute leukemia: a useful practice simplification resulting from the SARASIN study. Int J Rad Onc Biol Phys 2018;102:515-26.

8. Graves SS, et al. Comparing high and low total body irradiation dose rates for minimum-intensity conditioning of dogs for dog leukocyte antigen-identical bone marrow grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:1650-4.

9. Wong JY, et al. Total body irradiation: guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Rad Onc Biol Phys 2018;101:521-9.

10. Marks LB, et al. Guest editor’s introduction to QUANTEC: a users guide.

Int J Rad Onc Biol Phys 2010;76:S1-2.

11. Jeganathan VS, et al. Ocular risks from orbital and periorbital radiation therapy: a critical review. Int J Rad Oncol Biol Phys 2011;79:650-9.

12. Van Dyk J, et al. Radiation pneumonitis following large single dose irra- diation: a re-evaluation based on absolute dose to lung. Int J Rad Onc Biol Phys 1981;7:461-7.

13. Bloemen-van Gurp EJ, et al. Total body irradiation, toward optimal individual delivery: dose evaluation with metal oxide field effect transistors, thermo- luminescence detectors, and a treatment planning system. Int J Rad Onc Biol Phys 2007;69:1297-304.

348 OVERZICHTSARTIKELEN

AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK

1 Er is grote variatie in gegeven (myeloablatieve) bestralingsdosis tussen centra, maar internationaal is 12 Gy in zes fracties het meest gegeven schema. Het zou goed zijn hierbij toe te werken naar een consensus.

2 Ontwikkelingen uit de ‘conventionele’ radiotherapie (o.a. 3D-simulatie van bestralingsdosis op CT-scan, gebruik van moderne beeldvormingsapparatuur voor positionering tijdens bestraling) worden overgenomen bij TBI. Hierdoor kan nauwkeuriger worden bepaald hoe de dosis wordt verdeeld over het lichaam, maar vaak neemt de ‘hands-on’ tijd bij voorbereiding en uitvoering van de behandeling toe.

3 Goede afstemming tussen stamceltransplantatiecentrum en afdeling Radiotherapie is ingewikkeld vanwege de complexiteit en tijdsbelasting van de behandeling (conditionering inclusief TBI en stamceltransplantatie), maar erg belangrijk voor de kwaliteit van de gegeven behandeling.