Primaire scleroserende cholangitis en inflammatoire

(1)

KLINISCHE PRAKTIJK

P

rimaire scleroserende cholangitis en inflammatoire darmziekte (‘inflammatory bowel disease’, IBD) hebben meer met elkaar te maken dan men zou vermoeden. Wij presenteren een jonge patiënt bij wie binnen 1 jaar tijd beide diagnoses werden gesteld.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 10-jarige jongen met blanco voorgeschie- denis, werd door de huisarts verwezen naar de polikli- niek Kindergeneeskunde. Patiënt had sinds 3 maanden stekende buikpijnaanvallen die gepaard gingen met mis- selijkheid en braken. Deze aanvallen traden een paar keer per week op, met name in de avond. Voorafgaand aan de buikpijnaanvallen had patiënt gedurende 2 weken wisse- lende periodes van subfebriele temperatuur gehad, zonder een duidelijk focus. Daarna was hij koortsvrij geweest.

Door matige eetlust en het gevoel snel vol te zitten was hij 2,5 kg afgevallen. Zijn stoelgang was dagelijks, waarbij de consistentie stevig was en de kleur bruin zonder bloed- of slijmbijmenging. Vanwege de vermoeidheid ging hij niet meer hele dagen naar school.

De huisarts constateerde bij het lichamelijk onderzoek een vergrote lever; echografisch onderzoek bevestigde deze afwijking. De huisarts verwees patiënt door naar de kinderarts onder de verdenking van een maligne aandoening.

Het lichamelijk onderzoek van de kinderarts bevestigde de bevindingen van de huisarts. De lever was 5 cm onder Achtergrond Primaire scleroserende cholangitis is een zeldzame leveraandoening die voornamelijk wordt gediagnosticeerd bij volwassenen. Deze chronische, progressieve ziekte met ontsteking, fibrose en strictuurvorming van de intra- en extrahepatische galwegen leidt tot cirrose. Er bestaat een sterke relatie tussen primaire scleroserende cholangitis en inflammatoire darmziekte (‘inflammatory bowel disease’, IBD).

cAsus Een 10-jarige jongen kwam op de SEH met koorts, buikpijnaanvallen, braken, moeheid en hepatomegalie. De diagnose ‘primaire scleroserende cholangitis’ werd gesteld op basis van serologisch onderzoek, onderzoek van het leverbiopt en MRI-cholangiopancreaticografie.

Patiënt werd behandeld met ursodeoxycholzuur en vanwege ondragelijke jeuk achtereen- volgens met lidocaïnezalf 3%, rifampicine, een endoprothese in de ductus choledochus en glucocorticoïden. Een jaar later had hij opnieuw buikpijn, nu met bloederige diarree. Het endoscopische onderzoek toonde het beeld van onbepaalde colitis (‘indeterminate colitis’).

Patiënt werd behandeld met mesalazine, waarna hij snel in remissie kwam.

conclusie Primaire scleroserende cholangitis kan op de kinderleeftijd optreden en is vaak gerelateerd aan IBD.

Tergooi, afd. Kindergeneeskunde, Blaricum/Hilversum.

Drs. A.A.E.M. Rademaker, coassistent; dr. F.B. Plötz, kinderarts.

Emma Kinderziekenhuis, Academisch Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Amsterdam.

Prof.dr. M.A. Benninga, kinderarts maag-darm-leverziekten.

AMC, afd. Maag-Darm-Leverziekten, Amsterdam.

Prof.dr. U.H.W. Beuers, maag-darm-leverarts Contactpersoon: dr. F.B. Plötz (fbplotz@tergooi.nl).

CaSuïSTIEK

Een kind met primaire scleroserende cholangitis

anouk a.E.M. Rademaker, Marc a. Benninga, ulrich H.W. Beuers en Frans B. Plötz

(2)

KLINISCHE PRAKTIJK

de ribbenboog palpabel in de midclaviculaire lijn. De buik was verder soepel, niet drukpijnlijk en er was geen splenomegalie. Het onderzoek van het hoofd-halsgebied, het hart en de longen was niet-afwijkend.

De uitslag van het laboratoriumonderzoek toonde verhoogde leverwaarden en een verhoogde BSE-waarde (tabel). Echografisch onderzoek van het abdomen liet geen lever- of galwegafwijkingen zien. Er waren geen aanwijzingen voor een maligniteit. Met de werkdiagnose

‘doorgemaakte hepatitis’ verwachtte de kinderarts dat er een spontaan herstel zou optreden.

Na 2 maanden kwam patiënt op de Spoedeisende Hulp omdat de buikpijn toenam in hevigheid. Vanwege het onbegrepen beeld werd in overleg met de kinderarts

maag-darm-leverziekten besloten om patiënt voor nadere diagnostiek over te plaatsen naar een universitair zieken- huis. Echografisch onderzoek liet nu hepatosplenomega- lie zien. In het leverbiopt werden geen typische bevindingen voor een auto-immuunhepatitis gevonden, maar wel werd biliaire cirrose vastgesteld.

Bij navraag door de kinderarts maag-darm-leverziekten bleek de familieanamnese positief te zijn voor de ziekte van Niemann-Pick type C, een zeldzame lysosomale sta- pelingsziekte. Het vervolgonderzoek richtte zich vervol- gens op deze aandoening. De filipinekleuring van fibro- blasten, die gekweekt waren uit een huidbiopt, was echter negatief, evenals de uitslag van uitgebreid metabool onderzoek. Uiteindelijk werd met MRI-cholangiopancreaticografie (MRCP) de diagnose ‘primaire scleroserende cholangitis’ gesteld (figuur).

Door een behandeling met ursodeoxycholzuur namen de buikpijn en moeheid sterk af, maar kreeg patiënt last van ondragelijke jeuk. Lidocaïnezalf, colestyramine en rifampicine hadden geen effect op de klachten en een stent- plaatsing in de ductus choledochus evenmin. Ten slotte werd patiënt behandeld met glucocorticoïden, waarna de jeuk vrijwel verdween.

Een jaar na het stellen van de diagnose kwam patiënt terug bij de kinderarts met hevige buikpijn en frequente bloederige diarree. In de feces was de calprotectine- waarde sterk verhoogd (400 μg/g feces; referentiewaarde:

< 25). Gastroduodeno- en ileocolonoscopie lieten inter- mitterende ontstekingshaarden in het colon zien. Patho- logisch onderzoek van de colonbiopten toonde een chro- nisch, actief ontstekingsbeeld met architectuurverstoring en enkele cryptabcessen zonder granulomen. De diagnose ‘onbepaalde colitis’ (‘indeterminate colitis’) werd gesteld. Nadat een behandeling met mesalazine was begonnen, verdween de buikpijn en kreeg patiënt een niet-afwijkend ontlastingspatroon zonder diarree en bloedverlies.

Patiënt gebruikte ongeveer een jaar later nog altijd een combinatie van glucocorticoïden, rifampicine en lidocaï- nezalf. Hiermee was de jeuk goed onder controle.

Beschouwing

Primaire scleroserende cholangitis is een chronische, progressieve ziekte met ontsteking, fibrose en strictuurvorming van de intra- en extrahepatische galwegen die tot cirrose leidt.¹ De prevalentie bij volwassenen is 6:100.000 inwoners en bij kinderen 1,5:100.000.^1,2 Patiën- ten kunnen asymptomatisch zijn. Bij symptomatische patiënten zijn veelvoorkomende klachten: vermoeidheid, jeuk, koorts, nachtzweten en pijn in de rechter boven- buik.

Primaire scleroserende cholangitis komt vaker voor bij tABel Laboratoriumwaarden van patiënt a bij het eerste bezoek aan

de kinderarts*

bepaling patiënt A referentiewaarde

CRP < 1 < 10 mg/l

BSE 42 < 15 mm/1e h

leukocyten 10,3 x 10⁹ < 14 x 10⁹/l

totaal bilirubine 7 < 17 μmol

γ-GT 369 < 55 u/l

aF 543 < 400 u/l

aSaT 249 < 35 u/l

aLaT 287 < 45 u/l

LD 287 < 250 u/l

amylase 59 < 105 u/l

lipase 27 < 60 u/l

protrombinetijd 14,0 < 15 s

aPTT 34,0 < 34 s

alfa-1-antitrypsine 1,8 0,9-2,0 g/l

koper 24,6 11-23 μl/l

ceruloplasmine niet-afwijkend

antistoffen tegen glad spierweefsel

positief

antinucleaire antistoffen dubieus positief serologisch onderzoek

hepatitis a negatief

hepatitis B negatief

hepatitis C negatief

hepatitis D negatief

hepatitis E negatief

EBV negatief

CMV negatief

HSV negatief

EBV = epstein-barrvirus; CMV = cytomegalovirus; HSV = herpes-simplexvirus.

* De afwijkende uitslagen zijn in rood aangegeven.

(3)

KLINISCHE PRAKTIJK mannen (70%). Gemiddeld krijgt een patiënt de eerste

symptomen op een leeftijd van 25-40 jaar.¹ Bij kinderen is de gemiddelde leeftijd 13,8 jaar (spreiding: 1,5-19,6).³ Als een patiënt geen levertransplantatie ondergaat, is de mediane overlevingsduur bij kinderen 12,7 jaar en bij volwassenen 20 jaar.^1,3,4 Levertransplantatie bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis resulteert in een 5-jaarsoverleving van meer dan 80%. Bij 20-25% van de patiënten is de ziekte 10 jaar na transplantatie opnieuw aanwezig.^3,5

diAgnose

Bij patiënten met verhoogde waarden van alkalische fosfatase en γ-GT, beide serummarkers van cholestase, wordt de diagnose ‘primaire scleroserende cholangitis’

gesteld met cholangiografie.⁶ Omdat bij endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) een risico bestaat op ernstige complicaties, zoals cholangiosepsis en pancreatitis, gaat de voorkeur uit naar MRI-cholangiopancreaticografie voor het aantonen van stricturen en dilataties in de intra- en extrahepatische galwegen. Deze stricturen en dilataties zijn herkenbaar aan het zoge- naamde ‘kralensnoerpatroon’.^6,7

Bij primaire scleroserende cholangitis kunnen ook een grote galblaas en galstenen aanwezig zijn. Antinucleaire antistoffen en antistoffen tegen gladde spiercellen komen voor bij bijna 80% van de patiënten, maar deze antistoffen zijn niet specifiek. Voor het stellen van de diagnose is een leverbiopt niet noodzakelijk, maar een biopt maakt wel stadiëring van de ziekte mogelijk.⁶

differentiAAldiAgnose

Voor de differentiaaldiagnose moet men denken aan auto-immuunhepatitis, auto-immune scleroserende cholangitis, of aan een overlapsyndroom tussen primaire scleroserende cholangitis en auto-immuunhepatitis.^2,4 Om onderscheid te maken tussen de verschillende aandoeningen kan een leverbiopt uitsluitsel geven. Bij onze patiënt bestond de reeks onderzoeken uit eerst een lever- biopsie, daarna genetisch onderzoek wegens de belaste familieanamnese, en tot slot een cholangiografie.⁶ BehAndeling

Ursodeoxycholzuur 15-20 mg per kg lichaamsgewicht per dag verbetert de serumleverwaarden en de waarden van de prognostische surrogaatmarkers, markers die iets zeggen over de prognose van primaire scleroserende cholangitis. Of er ook sprake is van een levensverlengend effect is onduidelijk.^4,6 Ursodeoxycholzuur beïnvloedt biochemische processen die mogelijk verstoord zijn bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis. Zo stimuleert het medicijn de galzuur- en anionensecretie van levercellen en de bicarbonaatsecretie van lever- en

galgangcellen. Bicarbonaat beschermt tegen potentieel toxische galzuren die ongecontroleerd de galgangcellen kunnen indringen en daar schade kunnen aanrichten;

bicarbonaat is als het ware de paraplu van de galwegen (‘biliary bicarbonate umbrella’).

Veelvoorkomende complicaties van primaire scleroserende cholangitis zijn strictuurvorming, choledocholi- thiasis en bacteriële cholangitis. Bij vergevorderde ziekte met cirrose kunnen complicaties als portale hypertensie en leverfalen optreden.

Het risico op maligne aandoeningen is verhoogd, met name het risico op cholangiocarcinoom (risico gedurende het leven: 7-13%), maar ook op coloncarcinoom bij inflammatoire darmziekte.⁴

PrimAire scleroserende cholAngitis en iBd

Van de patiënten met primaire scleroserende cholangitis ontwikkelt 60-80% gedurende het leven inflammatoire darmziekte, meestal colitis ulcerosa.⁶ Bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis verloopt IBD minder ernstig dan bij ‘gewone’ IBD-patiënten; er is daarbij echter geen verband tussen de ernst van de primaire scleroserende cholangitis en de IBD.⁸ Patiënten met zowel primaire scleroserende cholangitis als IBD hebben een bijna 5 keer verhoogd risico op het krijgen van een colorectaal carcinoom. Bij hen wordt jaarlijkse screening met colonoscopie geadviseerd. Bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis die op dit moment geen IBD hebben, moet iedere 5 jaar een colonoscopie worden verricht.

Andersom geldt dat circa 5% van de patiënten met IBD gedurende het leven primaire scleroserende cholangitis heeft. Bij IBD-patiënten van wie de waarden van alkali- figuur MRI-cholangiopancreaticografie van patiënt a toont gedilateerde, kraalsnoerachtige intrahepatische galwegen en een verwijde ductus choledochus. Dit past bij primair scleroserende cholangitis.

galblaas ductus choledochus intrahepatische galwegen

(4)

KLINISCHE PRAKTIJK

sche fosfatase en γ-GT verhoogd zijn, moet men daarom bedacht zijn op primaire scleroserende cholangitis.

PAthofysiologie

De pathogenese van primaire scleroserende cholangitis en het verband met IBD zijn nog onduidelijk. In familie- onderzoeken en genoombrede associatiestudies is aangetoond dat genetische predispositie een belangrijke rol speelt bij deze aandoening. Zo hebben familieleden van patiënten met primaire scleroserende cholangitis een circa 10 keer verhoogd risico op de ziekte. Daarnaast is aangetoond dat de aandoening een sterke relatie heeft met bepaalde HLA-loci en genpolymorfismen die vooral

betrokken zijn bij immuunmodulatie.⁹ De helft van de genafwijkingen van patiënten met primaire scleroserende cholangitis komt ook voor bij IBD-patiënten.

Kenmerkend voor primaire scleroserende cholangitis lijkt de migratie van geactiveerde intestinale T-cellen naar de portale velden van de lever. Daar kunnen de T-cellen schade toebrengen aan cholangiocyten en zo bijdragen aan fibrosevorming.¹⁰

Niet alleen genetische predispositie beïnvloedt het ontstaan van de ziekte, maar mogelijk dragen ook omge- vingsfactoren bij, zoals bacteriën. De lekkende-darmhy- pothese (‘leaky gut hypothesis’) stelt dat bij een intestinale ontstekingsreactie bacteriën via het portale systeem de lever kunnen binnendringen en daar het ontstekingspro- ces kunnen voortzetten of initiëren.¹¹

conclusie

Primaire scleroserende cholangitis is een zeldzame leveraandoening die voornamelijk wordt gediagnosticeerd bij volwassenen, maar ook op de kinderleeftijd kan optreden. De aandoening komt vaak samen voor met inflammatoire darmziekte. Het is belangrijk om patiën- ten met primaire scleroserende cholangitis te screenen op IBD. Omgekeerd moet men bij IBD-patiënten die last hebben van moeheid, jeuk of icterus altijd blijven denken aan primaire scleroserende cholangitis.

Drs. C.Y. Nio, radioloog, AMC, droeg bij aan de totstandkoming van dit artikel.

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 14 januari 2015

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8312

●

^> kijk ook oP www.ntvg.nl/A8312

▼

leerPunten

▼

• Primaire scleroserende cholangitis is een zeldzame aandoening van de intra- en extrahepatische galwegen, waarvoor geen curatieve behandeling bestaat. Een levertransplantatie biedt uitkomst bij het eindstadium van leverfalen.

• Patiënten met primaire scleroserende cholangitis hebben een hoog risico op het ontwikkelen van inflammatoire darmziekte (IBD), met name colitis ulcerosa. Omdat dit risico levenslang aanwezig blijft, is regelmatige screening met colonoscopie noodzakelijk.

• Bij patiënten met IBD die last hebben van moeheid, jeuk, icterus of afwijkende leverenzymwaarden moet men altijd denken aan primaire scleroserende cholangitis.

• Patiënten met zowel primaire scleroserende cholangitis als IBD hebben een verhoogd risico op een colorectaal carcinoom; jaarlijkse follow-up met een colonoscopie is een vereiste.

• Bij hepatomegalie moet men niet alleen denken aan hepatitis, stapelingsziekten of verminderde veneuze uitstroom; ook bij galwegafwijkingen kan hepatomegalie ontstaan, ondanks niet-afwijkende echografische bevindingen.

1 Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, et al; EpiPSCPBC Study Group. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2013;58:2045-55.

2 Deneau M, Jensen MK, Holmen J, Williams MS, Book LS, Guthery SL.

Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, and overlap in Utah children: epidemiology and natural history. Hepatology.

2013;58:1392-400.

3 Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, Lindor KD, Freese DK, Angulo P.

Primary sclerosing cholangitis in children: a long-term follow-up study.

Hepatology. 2003;38:210-7.

4 Eaton JE, Talwalkar JA, Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in diagnosis and management. Gastroenterology. 2013;145:521-36.

5 Alabraba E, Nightingale P, Gunson B, et al. A re-evaluation of the risk factors for the recurrence of primary sclerosing cholangitis in liver allografts. Liver Transpl. 2009;15:330-40.

6 Beuers U, Boberg KM, Chapman RW, et al; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51:237-67.

literAtuur

(5)

KLINISCHE PRAKTIJK 7 Dave M, Elmunzer BJ, Dwamena BA, Higgins PD. Primary sclerosing

cholangitis: meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography. Radiology. 2010;256:387-96.

8 Lundqvist K, Broomé U. Differences in colonic disease activity in patients with ulcerative colitis with and without primary sclerosing cholangitis: a case control study. Dis Colon Rectum. 1997;40:451-6.

9 Karlsen TH, Franke A, Melum E, et al. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2010;138:1102-11.

10 Grant AJ, Lalor PF, Salmi M, Jalkanen S, Adams DH. Homing of mucosal lymphocytes to the liver in the pathogenesis of hepatic complications of inflammatory bowel disease. Lancet. 2002;359:150-7.

11 O’Mahony CA, Vierling JM. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis. 2006;26:3-21.