Bradykinine; een schakel tussen allergie en ontsteking

(1)

Klinische Immunologie

Bradykinine; een schakel tussen allergie en ontsteking

Bradykinin; a link between allergy and inflammation Mw. C. Clark¹, mw. Z. Hofman^1,2, dr. S. de Maat¹, dr. C. Maas¹

Samenvatting

Weefsels waarin allergische reacties plaatsvinden vertonen kenmerken van ontsteking, zoals zwelling, opwarming en roodheid. Veel van deze symptomen zijn gekoppeld aan een verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand. In allergische reacties wordt histamine hoofdzakelijk verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van de vaatwandlekkage. In aandoeningen zoals urticaria en angio-oedeem is de bijdrage van histamine minder uitgesproken.

Net als histamine kan het kleine peptide bradykinine vaatwandlekkage veroorzaken. Dit wordt in de bloedbaan geproduceerd door het contactactivatiesysteem, een enzymsysteem dat is gerelateerd aan het bloedstollingssysteem. Bradykinine speelt een hoofdrol in erfelijke vormen van angio-oedeem, een aandoening waarbij weefsels in onvoorspelbare aanvallen opzwellen door vaatwandlekkage, maar ook bij angio-oedeem dat ontstaat bij gebruik van sommige bloeddrukverlagende middelen. Onderzoek naar erfelijk angio-oedeem suggereert dat lokale productie van bradykinine op het endotheel ten grondslag ligt aan vaatwandlekkage. Het enzym plasmine vormt hierbij een belangrijke prikkel. Het is momenteel de vraag of bradykinine ook verantwoordelijk is voor idiopathische, niet-erfelijke vormen van angio- oedeem.

In vormen van angio-oedeem met een onderliggend allergisch karakter, wordt de vaatwandlekkage vooralsnog beschouwd als een exclusief histamine-gemedieerd proces. Recente patiëntenstudies laten echter zien dat bradykinineproductie ook plaatsvindt tijdens anafylactische reacties. Tevens is in diermodellen aangetoond dat de vorming van bradykinine een sterke bijdrage levert aan het ziektemechanisme van passieve systemische en cutane anafylaxie. Hierbij vormen mestcelactivatie en de af- gifte van heparine een prikkel voor bradykinineproductie. Deze ontwikkelingen wijzen uit dat de vorming van bradykinine op het oppervlak van cellen een belangrijke rol speelt in vaatwandlekkage, niet alleen tijdens aanvallen van angio-oedeem, maar ook tijdens histamine-gedreven allergische reacties.

(Ned Tijdschr Allergie & Astma 2016;16:92-99)

Summary

Allergic reactions can show similarities to inflammation, like swelling, heat and redness. Many of these symptoms are associated with an increased vascular permeability. The changes in vascular permeability observed during allergic reactions are currently mainly attributed to histamine. However, in diseases such as urticaria and angioedema the contribution of histamine is less pronounced.

The small peptide bradykinin is a potent trigger of vascular leakage. It is produced in the circulation by the contact activation system, an enzyme system that is linked to the coagulation system. Bradykinin has a key

1onderzoeker, ²arts-onderzoeker, afdeling Klinische Chemie en Hematologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Correspondentie graag richten aan: dr. Coen Maas, Laboratorium voor Klinische Chemie en Hematologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Huispost G03.550, Heidelberglaan 100, 3584 CX, Utrecht, tel.: Tel.: 088 7556505, e-mailadres: cmaas4@umcutrecht.nl.

Belangenconflict: dr. C. Maas heeft fees van Shire ontvangen voor voordrachten over de diagnostiek van erfelijk angio-oedeem.

Financiële ondersteuning: HAEi Research Grant en Stichting Vrienden UMC Utrecht.

Trefwoorden: anafylaxie, bradykinine, chronische induceerbare urticaria (CINDU), chronische spontane urticaria (CSU), erfelijk angio-oedeem, factor XII, mestcel, plasma kallikreine, plasmine.

Keywords: Anaphylaxis, bradykinin, factor XII, hereditary angioedema, mast cell, plasma kallikrein, plasmin.

Ontvangen 17 mei 2016; geaccepteerd 23 juni 2016.

(2)

Inleiding

Allergie is een wereldwijd groeiend probleem. Tijdens allergische reacties scheiden mestcellen histamine uit dat aangrijpt op verschillende receptoren die onder andere aanwezig zijn op het vasculair endotheel en glad spierweefsel.¹ Antihistaminica vormen een belangrijke pijler in de medicamenteuze behandeling van de meeste vormen van allergie.

Er bestaan verschillende aandoeningen met klinische symptomen die parallellen vertonen met allergie, zoals chronische spontane urticaria (CSU) en chronische induceerbare urticaria (CINDU). In deze aandoeningen is tot op heden geen duidelijk aantoonbare allergische reactie geïdentificeerd die de symptomen kan verklaren en voor een groot deel van deze patiënten heeft behandeling met antihistaminica onvoldoende resultaat.² Er zijn echter positieve ervaringen met anti-IgE monoklo- nale antistoffen beschreven, suggererend dat het hier om een mestcel-gedreven ziektemechanisme gaat waarbij mogelijk andere mediatoren dan histamine betrokken zijn.³ Angio-oedeem is een conditie die naast urticaria in CSU- en CINDU-patiënten gezien kan worden. In sommige gevallen wordt angio-oedeem zonder urticaria gezien en in zeldzame gevallen heeft dit een erfelijke oorzaak (erfelijk angio-oedeem).⁴

Weefsels waarin allergische reacties plaatsvinden vertonen opmerkelijk veel kenmerken van ontsteking, zoals zwelling, opwarming en roodheid. Veel van deze symptomen zijn gekoppeld aan een verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand, waarbij vocht en ontstekingscel- len vanuit de bloedbaan het weefsel in kunnen treden.

In allergische reacties wordt hoofdzakelijk histamine verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van vaatwandlekkage. Maar is dit de enige speler?

Naast histamine zijn er een aantal andere ontstekings-

peptide wordt in de bloedbaan geproduceerd door het contactactivatiesysteem, een enzymsysteem gerelateerd aan het bloedstollingssysteem.⁵ Uit laboratoriumstudies is veel bekend geworden over het enzymatisch mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is. Het is nog onbekend onder welke omstandigheden bradykinine in het lichaam wordt geproduceerd.

Het contactactivatiesysteem

In het diagnostische laboratorium wordt met behulp van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) routinematig het bloedstollingsmechanisme beoor- deeld. In deze test wordt de stolling van bloedplasma gestimuleerd door toevoeging van niet-natuurlijke materialen aan het plasma, zoals kleine partikels van glas of mineralen (bijvoorbeeld kaoline). Doorgaans hebben deze een negatief geladen oppervlak. In eerste instantie bindt stolfactor XII (FXII) aan dit oppervlak en raakt zelfstandig geactiveerd (FXIIa; zie Figuur 1). In tweede instantie worden de factoren plasma prekallikreine (PPK) en factor XI (FXI) door de niet-enzymatische cofactor hoog-moleculair gewicht kininogeen (HK) naar het oppervlak gebracht, waar zij via gecontroleerde klieving door FXIIa geactiveerd worden. Geactiveerd plasma kallikreine (PK) kan vervolgens nabijgelegen FXII-moleculen wederzijds activeren door ze te knippen. Dit versnelt het proces enorm.⁶ Een tweede belangrijke functie van PK is het knippen van zijn eigen cofactor HK, waarbij bradykinine vrijkomt. De combinatie van factoren die er voor nodig is om tot spontane enzymatische activiteit op niet-natuurlijke materialen te komen (FXII, PPK en HK) wordt het contactactivatiesysteem genoemd. Wanneer er voldoende FXIIa gevormd is, wordt in een parallel mechanisme ook FXI geactiveerd. Dit enzym vormt de brug naar uiteindelijke role in hereditary angioedema, where unpredictable attacks of tissue swelling occur due to increased vascular permeability, as well as angioedema resulting from certain antihypertensive therapy. Research on hereditary angioedema indicates that bradykinin production takes place locally on the surface of the vascular endothelium. Here, the enzyme plasmin plays an important role in the onset of bradykinin formation.

It is uncertain whether bradykinin is also involved in idiopathic, non-hereditary forms of angioedema.

The increased vascular permeability that is seen when angioedema accompanies allergic reactions is mainly attributed to the actions of histamine. However, patient studies show that bradykinin production can take place during anaphylaxis and corresponds to disease severity. Moreover, animal studies show a large contribution of bradykinin to the pathology of passive systemic and cutaneous anaphylaxis. This is the result of mast cell activation and release of heparin, which set bradykinin production in motion. Based on these findings, it can be hypothesized that bradykinin production on the surface of cells has a critical role in the development of vascular leakage, not only during angioedema attacks, but also during histamine- driven allergic reactions.

Klinische Immunologie

(3)

hemofilie A), leiden deficiënties van de contactfac- toren niet tot een verhoogd risico op bloedingen. Bij FXI-deficiëntie is dit wel het geval, wat verklaard kan worden door een alternatief mechanisme waarin FXI geactiveerd wordt door trombine (zonder FXIIa nodig te hebben).⁷ Op basis van deze bevindingen is het aannemelijk dat de factoren van het contactsysteem slechts een zeer beperkte bijdrage leveren aan de fysi- ologische bloedstolling. Dit leidt tot de gedachte dat de vorming van bradykinine het natuurlijke hoofddoel van dit systeem is. Dit wordt nog eens extra onderstreept in patiënten met een C1-esteraseremmer (C1-Inh) de- ficiëntie. Dit eiwit is de belangrijkste remmer van zowel FXIIa, FXIa als PK. Deze conditie gaat gepaard met ongecontroleerde bradykinineproductie, maar leidt niet tot trombotische complicaties als gevolg van overmatige stolling.⁸

Bradykinine

Bradykinine is een peptide van slechts negen amino- zuren lang.⁹ In het weefsel (maar niet in de bloedbaan) kan een vergelijkbaar peptide met de naam kallidine gevormd worden dat slechts een enkel aminozuur langer is. Bradykinine en kallidine worden vergeleken in Figuur 2 pagina 95.

Er zijn twee typen kininereceptoren, te weten de kinine B1-receptor (B1R) en kinine B2-receptor (B2R).

Beide vallen onder de klasse van zogenoemde G-eiwit- gekoppelde receptoren, die betrokken zijn in cellulaire signaleringsprocessen.⁹ Het vasculair endotheel brengt continu B2R tot expressie en kan daarom op elk mo- ment signalen van bradykinine ontvangen. In tegenstel-

ling tot B2R komt B1R voornamelijk tot expressie op het oppervlak van leukocyten en endotheelcellen tijdens infectie of in ontstoken weefsel.⁹ Binding van bradykinine aan B2R op endotheel leidt tot vasodilatatie en verhoogde vaatwandlekkage. Dit is het resultaat van endotheelcel-contractie en verbreking van de onder- linge endotheelcel-verbindingen.^10,11 Hiernaast worden stikstofoxide en prostacycline geproduceerd en uitgescheiden door het endotheel, wat leidt tot relaxatie van gladde spiercellen rondom de bloedvaten.⁹

Bradykinine wordt in het bloedplasma snel in kleine- re delen geknipt door de aanwezigheid van meerdere enzymen (kininases). Hieronder vallen angiotensine I converterend enzym (ACE), aminopeptidase P, neutraal endopeptidase (NEP, of neprilysine), en dipetidyl peptidase IV.¹² Wanneer deze enzymen bradykinine knippen, leidt dit tot de vorming van inactieve metabolieten die niet langer kunnen reageren met receptoren. Deze enzymen knippen op specifieke plekken waardoor er verscheidene metabolieten van verschillende lengtes ontstaan (zie Figuur 2 pagina 95). Het endotheel in bepaalde weefsels, met name in de longen, heeft een hoge expressie van ACE en bezit dus een hoge capaciteit om bradykinine af te breken. Hierdoor is de halfwaardetijd van bradykinine in de bloedbaan slechts 15-30 seconden.¹³ Ter vergelijking: de halfwaardetijd van bradykinine 1-5, een metaboliet dat onder de invloed van ACE gevormd kan worden, is ongeveer 90 minuten.¹⁴ Niet in alle gevallen leidt de enzymatische degradatie van bradykinine direct tot verlies van functie. Wanneer carboxypeptidase N het eindstandige (C-terminale) ar- ginine van bradykinine verwijdert, wordt het resterende

Figuur 1. Het contactactivatiesysteem. Factor XII (FXII), geactiveerd FXII (FXIIa), plasma kallikreine (PK), geactiveerd factor XI (FXIa), hoog-moleculair gewicht kininogeen (HK), C1-esteraseremmer (C1-Inh).

(4)

Klinische Immunologie

product (nu des-arg bradykinine genaamd) een krachtige agonist voor B1R. In een sterk vergelijkbare reactie kan kallidine in het weefsel worden ingekort door carboxypeptidase M tot een B1R-activerend product.

Angio-oedeem

Angio-oedeem is een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door een lokale, sterk verhoogde doorlaatbaarheid van de bloedvaten in subcutane en submucosale weefsels.⁴ Vochtophopingen bij angio-oedeem kunnen binnen minuten tot uren ontstaan. Het oedeem is vaak geloka- liseerd in het gelaat, of handen en voeten. Zwellingen kunnen ook voorkomen in het submucosale weefsel van de darm. Dit kan sterke pijnklachten veroorzaken.

Wanneer zwellingen in de larynx plaatsvinden, kan dit leiden tot asfyxie. Zwellingen kunnen tegelijkertijd op meerdere plaatsen op het lichaam plaatsvinden waarbij een asymmetrisch verspreidingspatroon kenmerkend is.¹⁵

Bradykinine-gedreven angio-oedeem

Wanneer patiënten zich presenteren met angio-oedeem zonder urticaria, waarbij geen allergie kan worden aangetoond en antihistaminica geen vermindering van de klachten geven, moet gedacht worden aan bradykinine- gedreven ziekte. De causaliteit tussen bradykinineproductie en angio-oedeem is voor het eerst aangetoond

zich door een vaak ernstig beloop van de zwellingen, die al vanaf de kinderleeftijd voor kunnen komen. As- fyxie is een reële dreiging in deze patiëntengroep en submucosale zwellingen in de darm kunnen zich presenteren als een acute buik wat tot onnodig chirurgisch ingrijpen kan leiden. Een prodromaal verschijnsel van bradykinine-gedreven angio-oedeem is erythema marginatum. Deze niet-jeukende serpigineuze rode huidu- itslag wordt soms ten onrechte gediagnosticeerd als urticaria, hetgeen de juiste diagnostiek kan vertragen.¹⁷ Het aantonen van lage concentraties of functionaliteit van C1-Inh, in combinatie met verlaagde waarden van complement factor C4 kan de diagnose bevestigen.¹⁸ Wan- neer er tevens verlaagd C1q aanwezig is moet gedacht worden aan verworven C1-Inh-deficiëntie op basis van een onderliggende auto-immuun of lymfoproliferatieve ziekte.

Bradykinine-gedreven angio-oedeem kan ook voorkomen in aanwezigheid van normale hoeveelheden functioneel C1-Inh. In zeer zeldzame gevallen is er sprake van erfelijk angio-oedeem met een normale C1-Inh-activiteit. Een deel van deze patiënten heeft mutaties in het F12 gen.¹⁹ De prevalentie van erfelijk angio-oedeem op basis van FXII-mutaties wordt geschat op 1 op 1.000.000. In bijna alle gevallen zijn vrouwen aangedaan en symptomen zijn veelal oestrogeen- afhankelijk. Deze ziekte kan alleen worden aangetoond door te screenen op mutaties in het F12-gen.²⁰ Deze

Figuur 2. Bradykinine en haar metabolieten. Angiotensine I converterend enzym (ACE), neutraal endopeptidase (NEP).

(5)

activator van het contact systeem.^19,21 Ook tijdens aanvallen van erfelijk angio-oedeem op basis van een C1- Inh-deficiëntie is een verhoogde activiteit van plasmine waargenomen.^22,23 Dit suggereert dat plasmine een rel- evante endogene prikkel voor bradykinineproductie in erfelijk angio-oedeem is.²⁴

Angio-oedeem met een normale C1-Inh-activiteit wordt ook gezien in patiënten die behandeld worden met ACE-remmers. Bij ongeveer 0,5% van de mensen die ACE-remmers gebruiken treedt angio-oedeem op.²⁵ On- voldoende afbraak van bradykinine door remming van ACE, geeft aanleiding tot verhoogde bradykininecon- centraties in het bloed en episodes met angio-oedeem.

Mogelijk bestaan er onderliggende genetische variaties die het risico op het ontstaan van ACE remmer geïn- duceerd angio-oedeem helpen te verklaren. Soms komt angio-oedeem door ACE remmer gebruik pas na kort- stondige onderbreking van de therapie aan het licht.²⁶ Het verantwoordelijke mechanisme hierachter is nog onbekend. Mogelijk bestaan er onderliggende genetische variaties die het risico op het ontstaan van ACE- remmer-geïnduceerd angio-oedeem helpen te verklaren.

Tijdens acute aanvallen is de behandeling van erfelijk angio-oedeem op basis van C1-inh-deficiëntie gericht op het remmen van bradykinineproductie door infusie van C1-Inh-concentraat. Als alternatieven zijn er een B2R antagonist (Icatibant) en een remmer van PK (Ecallan- tide) ontwikkeld. Ook voor de behandeling van ACE- remmer-geïnduceerd angio-oedeem zijn deze middelen in studieverband effectief gebleken.^27,28 Als profylaxe voor erfelijk angio-oedeem kunnen androgenen worden voorgeschreven: er zijn twee complementaire mechanismen beschreven voor de werkzaamheid van androgenen:

1) stimulatie van C1-inh productie door de lever, 2) verhoogde effectiviteit van bradykinine-degraderende enzymen. Bij behandeling met androgenen dient rekening gehouden te worden met eventuele bijwerkingen (bijv.

virilisatie, hepatotoxiciteit). Een ander profylactisch middel dat hiervoor ingezet kan worden is tranexaminezuur.

Dit middel remt selectief de activatie en activiteit van plasmine; ook dit suggereert een actieve contributie van plasmine aan bradykinineproductie. Het is opmerkelijk dat ook patiënten met idiopathisch angio-oedeem, waar antihistaminica de eerste keus van behandeling is, baat kunnen hebben bij behandeling met tranexaminezuur.²⁹ Vooralsnog wordt er vanuit gegaan dat angio-oedeem of- wel een exclusief histamine-gedreven proces, dan wel een exclusief bradykinine-gedreven proces is. Recent onderzoek naar het contactactivatiesysteem wijst echter uit dat het vrij-komen van histamine en productie van bradykinine in sommige gevallen hand in hand kunnen gaan.

De rol van bradykinine in allergische reacties

Geactiveerde mestcellen scheiden naast histamine verschillende andere mediatoren uit zoals leukotriënen, tryptase, prostaglandines en cytokinen. Heparine is een negatief geladen glycosaminoglycaan dat nodig is voor de geconcentreerde opslag van mediatoren in de mestcel granules. In muizen waar het gen dat verantwoordelijk is voor heparinesynthese is uitgeschakeld, zijn de ken- merkende granules van de mestcel misvormd en grotendeels afwezig.³⁰ De moleculaire karakteristieken van heparine zijn echter sterk vergelijkbaar met materialen die in staat zijn om het contactsysteem kunnen activeren. Wanneer bloedplasma wordt blootgesteld aan heparine dat is geïsoleerd uit mestcellen van de rat, vindt klieving van HK en vorming van bradykinine plaats. Wanneer men deze heparine intraveneus toedi- ent aan ratten, leidt dit tot de vorming van bradykinine en een snelle daling van de bloeddruk als gevolg. Dit kan grotendeels voorkomen worden door behandeling met een B2R-antagonist, wat aantoont dat heparine uit mestcellen een directe prikkel voor bradykininevorming kan zijn.³¹

In een muismodel voor systemische anafylaxie vindt in het bloed klieving van HK en gelijktijdige vorming van bradykinine plaats.^31,32 Deze endogene bradykininevorming heeft invloed op de pathologie: de karakter- istieke bloeddrukdaling na het induceren van de allergische reactie is ongeveer gehalveerd wanneer de muizen genetisch deficiënt zijn in B2R of componenten van het contactsysteem. Dezelfde mate van bescherming treedt ook op wanneer de muizen behandeld worden met een B2R-antagonist. Ook in een muismodel voor passieve cutane anafylaxie zijn muizen beschermd tegen oedeem- vorming wanneer er genetisch of farmacologisch wordt ingegrepen in bradykinineproductie of -signalering.

Deze bevindingen laten zien dat de uitstoot van heparine door mestcellen leidt tot bradykinineproductie, wat bijdraagt aan vaatwandlekkage tijdens allergische reacties in vivo (samengevat in Figuur 3 pagina 97).³¹ Ook in patiënten met een anafylactische reactie vindt activatie van het contactsysteem plaats. In het bloedplasma van patiënten die zich op de spoedeisende hulp presenteren met een anafylactische reactie vindt con- sumptie van FXII, PK, en HK plaats. De mate van con- tactsysteemactivatie is geassocieerd met de ernst van de anafylaxie.³²

Deze bevindingen zijn sterk vergelijkbaar met eerdere studies bij patiënten met wespen- of bijengifallergie, waarbij de reactie in studieverband werd geprovoceerd.³³ In de patiënten die tijdens provocatie symptomen van

(6)

Klinische Immunologie

anafylaxie ontwikkelden vond sterke activatie van het contactsysteem plaats. Aanhoudende contactactivatie en klieving van HK vonden voornamelijk plaats in patiënten die tijdens de anafylaxie ook angio-oedeem en/of shock ontwikkelden. Dit is mogelijk het gevolg van voorafgaande activatie van mestcellen of basofiel- en.³³ Hiernaast bestaat echter de mogelijkheid dat activatie van het endotheel en de activiteit van plasmine ook een bijdrage leveren aan bradykinineproductie tijdens allergische reacties. Uit verdere analyses bleek dat tijdens allergische reacties op insectenbeten het endotheel en fibrinolytisch systeem geactiveerd kunnen raken.³⁴ In patiënten die hypotensie ontwikkelden, als gevolg van systemische vaatwandlekkage, werden verhoogde plasmaconcentraties von Willebrand-factor en weefsel plasminogeen activator (‘tissue plasminogen activor’, tPA) gevonden. Deze eiwitten worden beide uitgestoten door geactiveerde endotheelcellen.

Hiernaast werden ook verhoogde plasmaconcentraties plasmine-α2-antiplasminecomplexen aangetroffen.

Deze complexen tonen recente activiteit van plasmine aan. Deze markers waren vijf minuten na het begin van de symptomen maximaal verhoogd en correleerden pos- itief met de mate van hypotensie.³⁴ Dit suggereert dat

beperkte, lokale, vasodilatatie en vaatwandlekkage tot gevolg. Aan de luminale zijde van het endotheel kan echter gelijktijdig plasmine gevormd worden door het urokinasesysteem.²⁴ Dit kan vervolgens het contactsysteem activeren met de productie van bradykinine tot gevolg.²¹ Wanneer dit mechanisme onvoldoende ge- controleerd wordt, kan dit mogelijk leiden tot angio- oedeem, of zelfs tot hypotensie.²⁴

Samenvattend kunnen we zeggen dat de mogelijkheid bestaat dat bradykinine bijdraagt aan de ontwikkeling van angio-oedeem of hypotensie tijdens allergische reacties. De productie hiervan is secundair aan activatie van mestcellen en kan door heparine rondom mestcellen, alsmede door een receptor-gemedieerd proces op het oppervlak van het endotheel (onder invloed van histamine) gevormd worden. Deze mechanismen zijn schematisch weergegeven in Figuur 3.

Conclusie

Tijdens allergische reacties wordt vaatwandlekkage vooralsnog hoofdzakelijk toegeschreven aan histamine, maar recente wetenschappelijke ontwikkelingen laten zien dat ook bradykinine hieraan kan bijdragen. De vorming van bradykinine tijdens allergische reacties kan plaatsvinden op heparine dat wordt uitgescheiden door mestcellen en/

of door plasmine op geactiveerde endotheelcellen.^19,31,32 Deze bevindingen doorbreken de gedachte dat patholo- gische vaatwandlekkage, in allergie of angio-oedeem, exclusief aan histamine, of aan bradykinine toegeschreven moet worden.

Bradykinineproductie door contactactivatie kan in het weefsel plaatsvinden op heparine dat door geactiveerde mestcellen wordt uitgestoten. In een complementair mechanisme kan bradykinine gevormd worden in de bloedbaan op het oppervlak van (histamine-)geactiveerde endotheel cellen. Hiervoor is een receptor-gemedieerd mechanisme verantwoordelijk waarbij plasmine gevormd wordt, dat het contactsysteem activeert. Binding van bradykinine aan de B2R resulteert uiteindelijk in een lokale, verhoogde vasculaire permeabiliteit. Bradykinine wordt snel afgebroken door kininases in het bloedplasma.

Referenties

1. Thurmond RL, Gelfand EW, Dunford PJ. The role of hista- mine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov 2008;7;1;41-53.

2. Kaplan AP. What the first 10,000 patients with chronic urti- caria have taught me: a personal journey. J Allergy Clin Immu- nol 2009;123;3;713-7.

Figuur 3. Voorgestelde cellulaire mechanismen voor bradykinineproductie. Factor XII (FXII), geactiveerd FXII (FXIIa), plasma kallikreine (PK), hoog-moleculair gewicht kininogeen (HK), C1-esteraseremmer (C1-Inh), urokinase-type plasminogeen-activator (uPA), histamine receptor (HR), kinine B2-receptor (B2R).

(7)

Engl J Med 2013;368;10;924-35.

4. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagno- sis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the hereditary angioedema international working group. Allergy 2014;69;5;602-16.

5. Hofman ZL, De Maat S, Hack CE, et al. Bradykinin: Inflam- matory product of the coagulation system. Clin Rev Allergy Im- munol 2016. Epub ahead of print.

6. Asmis LM, Sulzer I, Furlan M, et al. Prekallikrein deficiency:

the characteristic normalization of the severely prolonged aPTT following increased preincubation time is due to autoac- tivation of factor XII. Thromb Res 2002;105;6;463-70.

7. Maas C, Meijers JC, Marquart JA, et al. Activated factor V is a cofactor for the activation of factor XI by thrombin in plasma.

Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107;20;9083-7.

8. Reshef A, Zanichelli A, Longhurst H, et al. Elevated D-di- mers in attacks of hereditary angioedema are not associated with increased thrombotic risk. Allergy 2015;70;5;506-13.

9. Leeb-Lundberg LM, Marceau F, Müller-Esterl W, et al. Inter- national union of pharmacology XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysio- logical consequences. Pharmacol Rev 2005;57;1;27-77.

10. Bouillet L, Mannic T, Arboleas M, et al. Hereditary angi- oedema: Key role for kallikrein and bradykinin in vascular en- dothelial-cadherin cleavage and edema formation. J Allergy Clin Immunol 2011;128;1;232-4.

11. Orsenigo F, Giampietro C, Ferrari A, et al. Phosphorylation of VE-cadherin is modulated by haemodynamic forces and contributes to the regulation of vascular permeability in vivo.

Nat Commun 2012;3;1208.

12. Fryer RM, Segreti J, Banfor PN, et al. Effect of bradykinin metabolism inhibitors on evoked hypotension in rats: rank ef-

ficacy of enzymes associated with bradykinin-mediated angi- oedema. Br J Pharmacol 2008;153;5;947-55.

13. Saameli K, Eskes TK. Bradykinin and cardiovascular sys- tem: estimation of half-life. Am J Physiol 1962;203:261-5.

14. Murphey LJ, Hachey DL, Oates JA, et al. Metabolism of bradykinin In vivo in humans: identification of BK1-5 as a stable plasma peptide metabolite. J Pharmacol Exp Ther 2000;294;1;263-9.

15. Hofman ZL, Relan A, Hack CE. Hereditary angioedema at- tacks: local swelling at multiple sites. Clin Rev Allergy Immu- nol 2016;50;1;34-40.

16. Nussberger J, Cugno M, Cicardi M. Bradykinin-mediated angioedema. N Engl J Med 2002;347;8;621-2.

17. Rasmussen ER, de Freitas PV, Bygum A. Urticaria and pro- dromal symptoms including erythema marginatum in Danish patients with hereditary angioedema. Acta Derm Venereol 2016;96;3;373-6.

18. Farkas H, Veszeli N, Kajdácsi E, et al. "Nuts and bolts" of laboratory evaluation of angioedema. Clin Rev Allergy Immu- nol 2016. In press.

19. De Maat S, Björkqvist J, Suffritti C, et al. Plasmin is a natu- ral trigger for bradykinin production in patients with hereditary angioedema with factor XII mutations. J Allergy Clin Immunol 2016; 2016 pii: S0091-6749(16)30006-9. doi: 10.1016/j.

jaci.2016.02.021.

20. Bork K, Wulff K, Witzke G, et al. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mu- tations. Allergy 2015;70;8;1004-12.

21. Ewald GA, Eisenberg PR. Plasmin-mediated activation of contact system in response to pharmacological thrombolysis.

Circulation 1995;91;1;28-36.

22. Nielsen EW, Johansen HT, Høgåsen K, et al. Activation of

Aanwijzingen voor de praktijk

1. Bradykinine veroorzaakt aanvallen van erfelijk angio-oedeem op basis van C1-Inh-deficiëntie of ACE-remmer-geïnduceerd angio-oedeem. Deze kunnen worden behandeld met

C1-Inh-concentraat of een B2R-antagonist.

2. Studies bij patiënten met anafylaxie tonen aan dat er in het bloed bradykinine wordt gevormd.

Dit correleert met de ernst van de symptomen. Experimenteel onderzoek toont aan dat

bradykinine bijdraagt aan de pathologie van anafylaxie. Er zijn nog geen vervolgstudies geweest naar het therapeutisch effect van bradykinineremming tijdens anafylaxie in mensen.

3. Bradykininevorming kan secundair aan mestcelactivatie plaatsvinden. Antihistaminica vormen de hoeksteen voor de behandeling van idiopatisch angio-oedeem.

4. Bradykininevorming kan secundair aan endotheelcelactivatie plaatsvinden. Het enzym plasmine is hierbij betrokken. Dit biedt een mogelijke verklaring voor de therapeutische effecten van tranexaminezuur in verschillende vormen van angio-oedeem.

(8)

Klinische Immunologie

the complement, coagulation, fibrinolytic and kallikrein-kinin systems during attacks of hereditary angioedema. Scand J Im- munol 1996;44;2;185-92.

23. Van Geffen M, Cugno M, Lap P, et al. Alterations of coagu- lation and fibrinolysis in patients with anioedema due to C1- inhibitor deficiency. Clin Exp Immunol 2012;167;3;472-8 24. De Maat S, De Groot PG, Maas C. Contact system activation on endothelial cells. Semin Thromb Hemost 2014;40;8;887-94.

25. Kostis JB, Packer M, Black HR, et al. Omapatrilat and enal- april in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovas- cular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004;17;2;103-11.

26. Dyer PD. Late-onset angioedema after interruption of an- giotensin converting enzyme inhibitor therapy. Allergy Clin Im- munol 1994;93;947-8.

27. Bas M, Greve J, Stelter K, et al. A randomized trial of icati- bant in ACE-inhibitor-induced angioedema. N Engl J Med 2015;372;5;418-25.

28. Bernstein JA, Moellman JJ, Collins SP, et al. Effectiveness of ecallantide in treating angiotensin-converting enzyme inhib- itor-induced angioedema in the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol 2015;114;3;245-9.

29. Du-Thanh A, Raison-Peyron N, Drouet C, et al. Efficacy of tranexamic acid in sporadic idiopathic bradykinin angioedema.

Allergy 2010;65;6;793-5.

30. Forsberg E, Pejler G, Ringvall M, et al. Abnormal mast cells in mice deficient in a heparin-synthesizing enzyme. Nature 1999;400;6746;773-6.

31. Oschatz C, Maas C, Lecher B, et al. Mast cells increase vas- cular permeability by heparin-initiated bradykinin formation in vivo. Immunity 2011;34;258-68.

32. Sala-Cunill A, Björkqvist J, Senter R, et al. Plasma contact system activation drives anaphylaxis in severe mast cell-medi- ated allergic reactions. J Allergy Clin Immunol 2015;135;4;

1031-43.

33. Van der Linden PW, Hack CE, Eerenberg AJ, et al. Activa- tion of the contact system in insect-sting anaphylaxis: associa- tion with the development of angioedema and shock. Blood 1993;82;6;1732-9.

34. Van der Linden PW, Hack CE, Struyvenberg A, et al. Con- trolled insect-sting challenge in 55 patients: correlation be- tween activation of plasminogen and the development of ana- phylactic shock. Blood 1993;82;6;1740-8.