University of Groningen
Endothelial plasticity in fibrosis and epigenetics as a therapeutic target
Hulshoff, Melanie
DOI:
10.33612/diss.146265795
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Hulshoff, M. (2020). Endothelial plasticity in fibrosis and epigenetics as a therapeutic target. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.146265795
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020
Processed on: 27-10-2020 PDF page: 393PDF page: 393PDF page: 393PDF page: 393
393
CHAPTER
14
NEDERLANDSE SAMENVATTING
(OOK VOOR NIET INGEWIJDEN)
546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020
546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020
Processed on: 27-10-2020 PDF page: 395PDF page: 395PDF page: 395PDF page: 395
NEDERLANDSE SAMENVATTING
395
14
NEDERLANDSE SAMENVATTING
De doelen van dit proefschrift zijn om (1) nieuwe (epi)genetische mechanismen te ontdekken die de plasticiteit van het endotheel beïnvloeden als onderliggende oorzaak van fibrose, en (2) om therapieën te richten op (epi)genetische mechanismen om fibrose tegen te gaan. We hebben relevante (epi)genetische veranderingen geïdentificeerd gedurende de endotheel-naar-mesenchym transitie (EndMT), een specifieke vorm van plasticiteit van het endotheel, in verschillende ziektes en hebben de impact van verschillende EndMT triggers (zoals hypoxie en een hoog glucose concentratie) onderzocht en de epigenetische veranderingen die zij teweeg brengen. Bovendien hebben we hun relevantie voor de inductie en progressie van EndMT onderzocht. Ook hebben we verschillende fases van EndMT in kaart gebracht om genetische mechanismen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de actieve fase van transitie. Voor het tweede doel hebben we laten zien dat Serelaxin, een recombinante vorm van het Relaxin-2 hormoon in de mens, fibrose in het hart verlicht door het gedeeltelijk remmen van EndMT. We hebben ook de mechanismen besproken die betrokken zijn bij de wederzijdse relatie tussen chronische nierziekten en fibrose in het hart, en hebben microRNAs als potentiële profibrotische nier-hart boodschappers geïdentificeerd. Ook hebben we relevante mogelijkheden en in vivo applicaties van CRISPR/Cas derivaten geïdentificeerd. Dit gen modulerend hulpmiddel is toegepast om zich op epigenetische modificaties te richten wat leidt tot verlichting van fibrose in de nieren en het hart. Om samen te vatten, in dit proefschrift hebben we laten zien dat de plasticiteit van het endotheel in fibroproliferatieve ziektes gereguleerd is door epigenetische veranderingen (deel I). Het aangrijpen van deze epigenetische veranderingen zou nieuwe therapeutische benaderingen teweeg kunnen brengen. We laten inderdaad zien dat we therapeutische benaderingen kunnen richten op epigenetische veranderingen, wat leidt tot verlichting van fibrose (deel II).
546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020
Processed on: 27-10-2020 PDF page: 396PDF page: 396PDF page: 396PDF page: 396
CHAPTER 14
396
NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET INGEWIJDEN
Endotheel cellen zijn de cellen aan de binnenkant van bloedvaten, die in direct contact staan met het bloed. Deze cellen zijn belangrijk omdat ze een barriere vormen tussen het bloed en de ernaast liggende weefsels. Echter, door verschillende stimuli kunnen deze endotheelcellen beschadigd raken waardoor ze zich veranderen in meer uitgerekte (mesenchymale) cellen en verschillende stoffen beginnen uit te scheiden. Dit leidt tot een verlies van barriere functie en draagt bij aan verschillende ziektes zoals hart- en nierziekten.
Deze verandering van endotheel cellen naar meer uitgerekte (mesenchymale) cellen komt tot stand doordat bepaalde genen ´aan´ worden gezet terwijl andere worden uitgezet. Deze aan- en uitschakeling van genen wordt gereguleerd door een groep eiwitten en wordt epigenetica genoemd.
In dit proefschrift onderzoeken we hoe deze eiwitten (epigenetica) het veranderen van endotheelcellen in meer uitgerekte (mesenchymale) cellen beïnvloedt. Er wordt een overzicht gegeven van alle eiwitten die hier een rol in spelen, en er worden nieuwe eiwitten ontdekt die hier een mogelijke rol in spelen.
Tot slot worden er in dit proefschrift therapieen ontwikkelt om deze eiwitten (epigenetica) te veranderen wat leidt tot de vermindering van hart- en nierziekten in muizen. De in dit proefschrift-opgedane kennis kan hopelijk in de toekomst ook worden toegepast op mensen.
546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020
546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff 546222-L-bw-Hulshoff Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020 Processed on: 27-10-2020
