Changes requested by NAT/H/5162/01/IB/130 – ID258514 - Type IB, n°C.I.z: update of QRD template v4.0 (02/2016)
Changes requested by present variation NAT/H/5162/01/II/131/G – Type II, n°C.I.4
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Toux-San Codeïne met Honing 1 mg/ml
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml siroop bevat 0,78 mg codeïne base monohydraat. Dit is aanwezig in de vorm van codeïnefosfaat hemihydraat 1,02 mg, overeenkomend met 1,0 mg codeïnefosfaat.
Hulpstoffen met bekend effect:
Toux-San Codeïne met Honing 1 mg/ml bevat per maximale eenheidsdosis van 30 ml siroop:
1,2 g suiker (door de aanwezigheid van honing), 17,2 g sorbitol, 150 mg ethanol, 4,5 g propyleenglycol en parahydroxybenzoaten (zie ook rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM Siroop.
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties
Symptomatische behandeling van niet-productieve hoest.
4.2. Dosering en wijze van toediening Dosering
De maximale dosis codeïne voor volwassenen bedraagt 120 mg per dag. Voor kinderen jonger dan 18 jaar bedraagt de maximale dosis 1 mg/kg per dag.
- Volwassenen en jongeren vanaf 15 jaar:
15 tot 30 ml siroop (overeenkomend met 15 tot 30 mg codeïnefosfaat) per inname, maximum tot 4 keer per dag.
Maximum 30 ml per inname en 120 ml per 24 uur.
- Jongeren van 12 – 15 jaar:
10 tot 20 ml siroop (overeenkomend met 10 tot 20 mg codeïnefosfaat) per inname, maximum tot 3 keer per dag.
Maximum 20 ml per inname en 60 ml per 24 uur Pediatrische patiënten:
Kinderen jonger dan 12 jaar:
Codeïne is gecontra-indiceerd voor kinderen jonger dan 12 jaar (zie rubriek 4.3).
Jongeren in de leeftijd van 12 jaar tot 18 jaar:
Codeïne is niet aanbevolen voor gebruik bij jongeren in de leeftijd van 12 jaar tot 18 jaar die een verminderde ademhalingsfunctie hebben (zie rubriek 4.4).
Toux-San Codeïne met Honing 1 mg/ml bevat 1,2 g suiker per maximale eenheidsdosis van 30 ml siroop (400 mg per 10 ml siroop), door de aanwezigheid van honing. Dit geneesmiddel kan door diabetici gebruikt worden, maar zij dienen wel rekening te houden met de hoeveelheid suiker per inname.
Dosering bij speciale patiëntengroepen Ouderen
Dien met voorzorg toe en volg de respons van de patiënt op. Een gereduceerde dosis wordt initieel aanbevolen.
Dosering bij leverinsufficiëntie
Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen bij leverfalen.
Dosering bij nierinsufficiëntie
Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen bij matig of ernstig nierfalen.
Wijze van toediening Oraal gebruik.
De behandelingsduur moet zo kort mogelijk zijn en beperkt blijven tot de symptomatische periode.
De fles schudden vóór gebruik.
4.3. Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Respiratoire insufficiëntie.
- Astmatische hoest.
- Bij kinderen jonger dan 12 jaar vanwege een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige en levensbedreigende bijwerkingen.
- Bij kinderen jonger dan 18 jaar die een tonsillectomie en/of een adenoïdectomie voor obstructief slaapapneusyndroom ondergaan.
- Bij vrouwen tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.6).
- Bij patiënten van wie bekend is dat ze ultrasnelle metaboliseerders van CYP2D6 zijn (zie rubriek 4.4 en 4.6).
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik - De behandelingsduur beperken tot de symptomatische periode.
- Als de hoest langer dan 4 tot 5 dagen aanhoudt en/of bij koorts, moet de klinische situatie van de patiënt opnieuw geëvalueerd worden door een arts.
- Bij patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie moet de dosis gereduceerd worden door verminderde metabolisatie (lever) en klaring (nier). Bij deze patiënt populatie zou elke patiënt zorgvuldig geanalyseerd moeten worden om de voor- en nadelen te bepalen, gezien het verhoogde risico van bijwerkingen en rekening houdend met de ernst van de ziekte. Indien gebruik van codeïne absoluut nodig is, kan het gegeven worden bij verlaagde dosering (zoals aangegeven in rubriek 4.2). Het moet voorzichtig worden gebruikt in patiënten met milde / matige lever- en / of nierinsufficiëntie.
- Bij astma, productieve hoest en bronchitis en bij respiratoire insufficiëntie is voorzichtigheid geboden.
- Voorzichtigheid is geboden wegens mogelijk misbruik en bijbehorende effecten op het centraal zenuwstelsel.
- De productieve hoest, die een fundamenteel element is van de bronchopulmonaire verdediging, moet gerespecteerd worden.
- Het is weinig zinvol antitussiva samen toe te dienen met expectorantia of mucolytica.
- Alvorens een antitussivum toe te dienen, dient men zich ervan te vergewissen dat andere oorzaken van hoest, dewelke een specifieke behandeling vereisen, werden onderzocht.
- Gedurende de behandeling is het gebruik van alcoholische dranken af te raden.
- Omdat de siroop ethanol bevat, moet het gelijktijdig gebruik van disulfiram of metronidazol vermeden worden.
- Wanneer artsen codeïnebevattende geneesmiddelen voorschrijven, moeten zij de patiënten op de hoogte brengen van de risico’s en tekenen van overdosering van morfine (zie rubriek 4.9).
- Een verlengd gebruik in hoge dosis van preparaten op basis van codeïne kan aanleiding geven tot verslaving. Deze zal zwakker zijn dan bij andere opiaten; euforie en sedatie zijn minder uitgesproken dan bij morfine.
- Dit geneesmiddel bevat suiker (door de aanwezigheid van honing) en sorbitol (E420). Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat 17,2 g sorbitol in elke eenheidsdosis van 30 ml. Sorbitol kan - gastro-intestinaal ongemak en een mild laxerend effect
veroorzaken.Methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216) kunnen allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
- Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per maximale eenheidsdosis van 30 ml siroop, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
CYP2D6 metabolisme
Codeïne wordt door het leverenzym CYP2D6 gemetaboliseerd tot morfine, zijn actieve metaboliet.
Indien een patiënt een deficiëntie heeft van dit enzym of indien dit enzym helemaal ontbreekt, zal geen toereikend therapeutisch effect worden bereikt. Uit schattingen blijkt dat tot 7% van de Kaukasische populatie deze deficiëntie kan hebben. Indien de patiënt echter een extensieve of ultrasnelle
metaboliseerder is, is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van bijwerkingen van
opioïdentoxiciteit, zelfs bij doses die gebruikelijk worden voorgeschreven. Deze patiënten zetten codeïne snel om in morfine, hetgeen leidt tot morfinegehaltes in het serum die hoger zijn dan verwacht.
Algemene symptomen van opioïdentoxiciteit bestaan uit verwardheid, slaperigheid, oppervlakkige ademhaling, kleine pupillen, misselijkheid, braken, constipatie en geen eetlust. In ernstige gevallen kunnen ze symptomen omvatten van circulatoire en respiratoire depressie, wat levensbedreigend en in zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn.
Schattingen van de prevalentie van ultrasnelle metaboliseerders in verschillende populaties worden hieronder samengevat:
Populatie Prevalentie %
Afrikaans/Ethiopisch 29%
Afrikaans-Amerikaans 3,4% tot 6,5%
Aziatisch 1,2% tot 2%
Kaukasisch 3,6% tot 6,5%
Grieks 6,0%
Hongaars 1,9%
Noord-Europees 1%-2%
Kinderen met een verminderde ademhalingsfunctie
Codeïne is niet aanbevolen voor gebruik in kinderen bij wie de ademhalingsfunctie kan verminderd zijn, inclusief neuromusculaire ziekten, ernstige hart- of ademhalingsaandoeningen, infecties van de
bovenste luchtwegen of longinfecties, meerdere traumata of grote chirurgische procedures). Deze factoren kunnen de symptomen van morfinetoxiciteit verergeren.
Gelijktijdig gebruik van Toux-san codeïne en kalmerende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of verwante middelen kunnen leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden.
Door deze risico's, moet het gelijktijdig voorschrijven met deze kalmerende geneesmiddelen
gereserveerd worden voor patiënten voor wie alternatieve behandelingsopties niet mogelijk zijn. Als er beslist wordt om Toux-san codeïne voor te schrijven gelijktijdig met sedatieve middelen, moet de laagste effectieve dosis gebruikt worden en de duur van de behandeling moet zo kort mogelijk zijn. De patiënten moeten nauwlettend worden opgevolgd voor tekenen en symptomen van
ademhalingsdepressie en sedatie. In dit opzicht wordt sterk aanbevolen om patiënten en hun verzorgers te informeren om op te letten voor deze symptomen (zie rubriek 4.5).
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het gelijktijdig gebruik van opioïden met kalmerende middelen zoals benzodiazepines of gerelateerde middelen (bijv. alcohol, pijnstillers, anesthetica, antitussiva met centrale werking, barbituraten, en andere opioïde analgetica, anxiolytica, hypnotica, bepaalde antihistaminica, fenothiazines en MAO-remmers) verhogen het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden door het bijkomend remmend effect op het centraal zenuwstelsel. De dosis en de duur van gelijktijdig gebruik moeten beperkt zijn (zie rubriek 4.4).
Quinidine
Wijziging van de absorptie of van de metabolisatie van codeïne.
Tricyclic antidepressiva (i.e. amitriptyline)Verhoogde sedatieve werking en een verhoogd risico op hypotensie.
Monoamimeoxidase-inhibitoren (MAOI)
Codeïne mag niet tesamen met MAOI gebruikt worden, noch gedurende 14 dagen volgend op de stopzetting van de behandeling met MAOI.
CYP2D6-inhibitoren (waaronder quinidine, antipsychotica, bètablokkers, tricyclische antidepressiva (e.g. amitriptyline), opioïden, SSRIs (fluoxetine, paroxetine en sertraline), cimetidine en amiodarone, bupropion, dextropropoxyphene, diphenhydramine, duloxetine, propafenone, ritonavir, terbinafine, valdecoxib).
Risico op het verminderen van de analgetische werking van codeïne.
Metoclopramide
Antagonisme van effect op de gastro-intestinaal activiteit.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbaarheid
Geen gegevens beschikbaar.
Zwangerschap
Toux-San Codeïne met Honing 1 mg/ml dient niet te worden gebruikt tijdens het laatste trimester van de zwangerschap, behalve indien de klinische toestand van de vrouw behandeling met Toux-San Codeïne met Honing 1 mg/ml vereist. Gebruik vlak voor of tijdens de bevalling kan
ademhalingsdepressie bij de neonaat veroorzaken. Langdurig gebruik van opioïden tijdens de zwangerschap veroorzaakt ontwenningsverschijnselen bij de neonaat.
Borstvoeding
Codeïne is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Bij normale therapeutische doses kunnen codeïne en zijn actieve metaboliet in zeer kleine doses aanwezig zijn in de moedermelk. Het is onwaarschijnlijk dat dit een nadelig effect heeft op de met moedermelk gevoede zuigeling. Indien de patiënt een ultrasnelle metaboliseerder is van CYP2D6, kunnen echter hogere gehaltes van de actieve metaboliet, morfine aanwezig zijn in de moedermelk en in zeer zeldzame gevallen leiden tot opoïdentoxiciteit bij de zuigeling, wat fataal kan zijn. Moeders die een snel metabolisme van codeïne vertonen en borstvoeding geven, kunnen ook de symptomen van een overdosis ervaren, zoals extreme slaperigheid, verwardheid of oppervlakkige ademhaling.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Codeïne heeft significante invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). Gebruik van dit geneesmiddel kan aanleiding geven tot slaperigheid, vooral in combinatie met alcohol. Waakzaamheid is geboden als de rijvaardigheidsfuncties worden aangesproken. De combinatie met alcohol kan leiden tot verminderde psychomotorische functies.
4.8. Bijwerkingen
Regelmatig en langdurig gebruik kan leiden tot verslaving en tolerantie. Bij stopzetten van de behandeling kunnen ontwenningsverschijnselen optreden (rusteloosheid en prikkelbaarheid).
De bijwerkingen van Toux-San Codeïne met Honing 1 mg/ml staan vermeld per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm volgens MedDRA. Binnen elk systeem/elke orgaanklasse wordt de volgende conventie gebruikt voor de indeling van de frequentie van de bijwerking, gebaseerd op de richtlijnen van CIOMS: Zeer vaak (≥1/10); Vaak (≥1/100, <1/10); Soms (≥1/1.000, <1/100); Zelden (≥1/10.000,
<1/1.000), Zeer zelden (<1/10.000) of Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden: anafylactische reacties, allergie.
Niet bekend: kruisovergevoeligheidsreactie.
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: vertigo, slaperigheid.
Niet bekend: verhoogde druk van de cerebrospinale vloeistof, myoclonus, hoofdpijn.
Hartaandoeningen
Niet bekend: tachycardie, brachycardie, hartkloppingen.
Bloedvataandoeningen
Niet bekend: orthostatische hypotensie.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden: ademhalingsdepressie.
Niet bekend: langzame ademhaling.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: nausea, braken, constipatie, dyspepsie.
Zeer zelden: acute pancreatitis.
Niet bekend: droge mond.
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: urticaria.
Niet bekend: huiduitslag, vasodilatatie/vasodilatatie ter hoogte van de huid, zwelling van het aangezicht, angioneurotisch oedeem.
Nier-en urinewegaandoeningen Zeer zelden: nefrotoxiciteit.
Niet bekend: acuut renaal falen.
Skeletspierstelselaandoeningen Niet bekend: myasthenia gravis.
Psychische stoornissen Zelden: afhankelijkheid.
Niet bekend: verwardheid, delirium, euforie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via:
Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie
EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel
Website: www.fagg.be
e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be
4.9. Overdosering Maximale dosis codeïne:
Volwassenen: 0,43 mg/kg per keer; 1,71 mg/kg per dag.
Kinderen: 1 mg/kg/dag.
Door onvoorzichtigheid of per vergissing kan een te grote hoeveelheid ingenomen worden, vooral door kinderen; ernstige intoxicaties bij kinderen werden vastgesteld bij accidentele innames van 5 mg/kg lichaamsgewicht.
Symptomen
Het syndroom van opioïdentoxiciteit wordt omschreven als een drieledige combinatie van een verlaagde staat van bewustzijn (sedatie), miosis en ademhalingsdepressie.
Opiaten-overdosering heeft gewoonlijk een deprimerende werking op het centraal zenuwstelsel en de ademhaling wat leidt tot sedatie, hypoxie, milde hypotensie, miosis en gastrische hypomotiliteit.
Andere symptomen zijn braken, droge mond, mictiestoornissen, vertigo, ataxie of agitatie.
Ernstige overdosering kan leiden tot apneu, shock, acuut longletsel, dysritmie, rhabdomyolyse, anoxische encephalopathie of coma.
Bij hoge doses kunnen bij kleine kinderen tevens convulsies optreden.
Behandeling
Overdosering wordt in wezen symptomatisch en ondersteunend behandeld.
Antidotum Naloxone:
- Volwassenen: 0,4 – 2 mg I.V., te herhalen om de 2 à 3 minuten, tot een verbetering van de symptomen optreedt.
- Kinderen: 0,01 mg – 0,03 mg per kg lichaamsgewicht, I.V., te herhalen indien nodig.
Bij bewuste patiënten kan een maagspoeling en een toediening van actieve kool toegepast worden.
Bij convulsies kan diazepam worden toegediend:
- Volwassenen : 5 – 10 mg/kg, I.M. of traag I.V., om de 10 à 15 min., met max. 30 mg.
- Kinderen: 0,2 – 0,5 mg/kg, I.M. of traag I.V., om de 2 à 5 min., met max. 5 mg.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitussiva, opiumalkaloïden en derivaten, ATC code: R05D A04.
Codeïnefosfaat (een morfinederivaat) is een relatief krachtige, centraal werkende hoestremmer. Zijn antitussieve effect is het gevolg van een sterke onderdrukking van het hoestcentrum. Het oefent tevens een analgetische werking uit door het blokkeren of moduleren van de opiaatreceptoren. Bij
overdosering kan ademhalingsdepressie optreden.
Codeïnefosfaat wordt bij normale doseringen niet beschouwd als een verdovend middel dat
afhankelijkheid verwekt. Alleen bij gebruik van hoge dosissen (+ 200 mg/dag voor volwassenen) of bij langdurig gebruik (zelfs van therapeutische dosissen) kan fysieke en psychische afhankelijkheid ontstaan. Het is veel minder euforiserend dan en een onvolledig substituut van morfine.
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Langs orale weg wordt codeïnefosfaat voor 50 à 60 % geresorbeerd. De werking wordt reeds merkbaar na 15 tot 30 minuten. De plasmaconcentraties bereiken een piek na 1 uur. De halveringstijd bedraagt 2 tot 2 ½ uur. De gemiddelde werkingsduur is 3 tot 4 uur.
Codeïnefosfaat wordt door O- en N-demethylatie in de lever gemetaboliseerd tot morfine, norcodeïne, normorfine, hydrocodone en andere metabolieten. De omzetting naar morfine gebeurt via het
cytochroom P450 2D6 (iso-enzyme CYP2D6), wat genetisch polymorfisme vertoont (zie ook rubriek 4.4). Sommige personen hebben DNA variaties die dit enzyme actiever maken, wat maakt dat codeïne sneller en vollediger tot morfine wordt omgezet dan bij andere personen. Deze “ultra-snelle
metaboliseerders” hebben meer kans op morfine-bloedwaarden die hoger zijn dan normaal na het nemen van codeïne. Hoge morfinewaarden kunnen leiden tot respiratoire depressie, cyanose en een verminderd bewustzijn, dat fataal kan zijn. Eén tot zeven personen op honderd zijn “ultra-snelle metaboliseerders”, maar deze komen meer voor bij bepaalde ethnische groepen. Tot 7% van de kaukasiërs zijn CYP2D6 ultra-snelle metaboliseerders maar de prevalentie verschilt naargelang ras of ethnische groep. Negenentwintig procent van de Noord-Afrikaanse en Ethiopische bevolking zijn
“ultra-snelle metaboliseerders”, met 3,4 tot 6,5 procent voor de Afrikaanse Amerikanen. Het geschatte aantal “ultra-snelle metaboliseerders” is algemeen 1 tot 7 per 100 personen, maar kan tot 29 procent bedragen bij sommige ethnische groepen.
Codeïne wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening, ongeveer 50% ondergaat pre-
systemische metabolisatie in het spijsverteringsstelsel en in de lever. De piekplasmaconcentratie wordt bereikt na ongeveer 1 uur en de plasmahalfwaardetijd bedraagt 3-3,5 uur. Absorptie is sneller na i.m.
injectie, de tijd tot wanneer de piekplasmaconcentratie bereikt wordt, bedraagt ongeveer 0,5 u. Het distributievolume is 3,6 liter/kg en de klaring bedraagt 0,85 liter per minuut.
Codeïnefosfaat passeert door de placentaire barrière en gaat over in de moedermelk.
Ultrasnelle 2D6 metaboliseerders vertonen een risico op ernstige respiratoire depressie, zelfs bij normale dosissen, en deze personen vormen geen duidelijk identificeerbare groep.
- Genetisch polymorfisme van CYP2D6 kan resulteren in een gebrek aan doeltreffendheid bij trage metaboliseerders of in een verhoogd risico op morfinetoxiciteit bij ultrasnelle
metaboliseerders;
- Een studie heeft aangetoond dat de morfineconcentraties in het plasma ongeveer 50% hoger zijn bij ultrasnelle 2D6 metaboliseerders dan bij de snelle metaboliseerders; na de inname van één enkelvoudige dosis van 30 mg codeïne heeft 91% van de ultrasnelle metaboliseerders sedatie waargenomen, tegenover 50% van de snelle metaboliseerders;
- Het genotype van de 2D6 metaboliseerders is niet gekend en onvoorspelbaar; t.t.z. dat om het even welke persoon een ultrasnelle metaboliseerder kan zijn zonder het te weten; uitsluitend een genetische test laat toe te bepalen of een patiënt een snelle of ultrasnelle metaboliseerder is;
- Er bestaat geen grenswaarde voor de concentratie van codeïne onder dewelke het gebruik ervan veilig is;
- “Ultrasnelle metaboliseerders” gediagnosticeerd met obstructieve slaapapneu die codeïne nemen na tonsilectomie en/of adenoïdectomie vertonen een verhoogd risico op de
ontwikkeling van acute/levensbedreigende respiratoire problemen en overlijden. Het risico is verhoogd bij kinderen jonger dan 6 jaar;
- Het risico van postoperatief codeïnegebruik bij kinderen beschouwend, dient rekening gehouden te worden met de klinische setting (postoperatief gebruik bij patiënten met een verminderde werking van het ademhalingsstelsel) en de postoperatieve zorg setting (operatie in dagkliniek gevolgd door postoperatieve thuiszorg).
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen gegevens bezorgd.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen
- glycerol
- ethanol 96° (alcohol)
- propylparahydroxybenzoaat (E216) - methylparahydroxybenzoaat (E218) - propyleenglycol
- honing - honingaroma
- caramel-vanille aroma - natriumsaccharine - vloeibare sorbitol (E420) - gezuiverd water
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3. Houdbaarheid 18 maanden.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking Siroop:
Helder tot licht opaal gekleurd, geel-bruine siroop met een honing-karamel geur.
Bruine glazen fles (Type III Ph. Eur.) met 200 ml siroop, afgesloten met een witte kindveilige sluiting (polyethyleen aan de binnenzijde). De verpakking bevat eveneens een doseerdop in polypropyleen gegradueerd van 5 ml tot 30 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TAKEDA BELGIUM
L. Da Vincilaan 7 1930 Zaventem
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE288215
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006 Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van de laatste herziening van de SKP: 05/2020.
Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: 05/2020
